WRAP53 - WRAP53

WRAP53
Идентификаторы
ПсевдонимыWRAP53, DKCB3, TCAB1, WDR79, повтор WD, содержащий антисмысловой к TP53
Внешние идентификаторыOMIM: 612661 MGI: 2384933 ГомолоГен: 9995 Генные карты: WRAP53
Расположение гена (человек)
Хромосома 17 (человек)
Chr.Хромосома 17 (человек)[1]
Хромосома 17 (человек)
Геномное расположение WRAP53
Геномное расположение WRAP53
Группа17p13.1Начинать7,686,071 бп[1]
Конец7,703,502 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

55135

216853

Ансамбль

ENSG00000141499

ENSMUSG00000041346

UniProt

Q9BUR4

Q8VC51

RefSeq (мРНК)

NM_001143990
NM_001143991
NM_001143992
NM_018081

NM_144824
NM_001364769

RefSeq (белок)

NP_001137462
NP_001137463
NP_001137464
NP_060551

NP_659073
NP_001351698

Расположение (UCSC)Chr 17: 7.69 - 7.7 МбChr 11: 69,56 - 69,58 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

WRAP53 (также известный как WD40-кодирующая антисмысловая РНК к p53) это ген причастен к рак разработка. Название было придумано в 2009 году для описания двойной роли этого гена, кодирующего как антисмысловая РНК который регулирует p53 подавитель опухолей и белок участвует в ДНК ремонт, теломер удлинение и поддержание ядерных органеллы Тела Кахала (Рисунок 1).[5][6][7][8]

Ген

В WRAP53 Ген локализован на хромосоме 17p13.1 и содержит 13 экзонов, включая три альтернативных стартовых экзона (1α, 1β и 1γ), генерирующих по крайней мере три генных продукта. В WRAP53 ген частично перекрывает p53 ген-супрессор опухолей в прямой ориентации.

Функция

Рисунок 1. Гены WRAP53 и p53 и их генные продукты. Стрелки указывают направление транскрипции, а пунктирные линии - перекрытие экзонов между этими генами.
Рисунок 2. Функции WRAP53β

Стенограммы WRAP53 которые перекрывают первый экзон p53 (называемые транскриптами WRAP53α) регулируют уровни мРНК и белка р53 (рис. 1).[5][9] Транскрипты WRAP53γ перекрывают первый интрон p53 и являются антисмысловыми по отношению к ранее идентифицированному транскрипту Hp53int1, локализованному внутри этого интрона. Однако функция WRAP53γ остается неуловимым.

В WRAP53 ген также кодирует белок, называемый WRAP53β (псевдоним WRAP53 или же WDR79 или же TCAB1), который принадлежит к семейству белков WD40 (рисунок 1). WRAP53β облегчает взаимодействия белок-белок и белок-РНК и направляет факторы на ядерные органеллы тельца Кахаля, теломеры и двухцепочечные разрывы ДНК.[7][8][10][11] Факторы, локализованные в тельцах Кахаля с помощью WRAP53β, включают белок SMN,[10] небольшие РНК, специфичные для тельца Кахаля (мешочки)[8] и фермент теломераза.[7] WRAP53β также нацеливает убиквитинлигазу RNF8 на двухцепочечные разрывы ДНК.[11](Фигура 2).

Помимо локализующих факторов для коррекции клеточных сайтов, WRAP53β поддерживает структурную целостность тельцов Кахаля, и без WRAP53β эти органеллы разрушаются и не могут повторно формироваться. [10] (Фигура 2).

Домены

Рисунок 3. Структура WRAP53β. Цифры указывают на аминокислотные остатки.

Белок WRAP53β является высоко эволюционно консервативным, с гомологами (ограниченными его повторами WD40) у позвоночных, беспозвоночных, растений и дрожжей.[5][12][13] WRAP53β состоит из богатого пролином N-конца, центрального домена WD40 и богатого глицином С-конца (рис. 3). Домен WD40 WRAP53β служит каркасом для множественных взаимодействий между широким спектром молекул.

Клиническое значение

Врожденный дискератоз

Мутации зародышевой линии в WRAP53β приводят к заболеванию, известному как врожденный дискератоз, характеризующийся недостаточностью костного мозга, преждевременным старением, предрасположенностью к раку и триадой кожно-слизистых признаков, включая лейкоплакию полости рта, аномальную пигментацию кожи и дистрофию ногтей.[13] Мутации в WRAP53β наследуются по аутосомно-рецессивному типу, располагаются в высококонсервативных областях его домена WD40 и приводят к более тяжелой форме этого заболевания.[14][15]

Эти мутации снижают ядерный уровень WRAP53β, нарушают доставку теломеразы к теломерам и впоследствии приводят к прогрессивному укорочению теломер у этих пациентов. [13] Шаперонин CCT / TRiC имеет решающее значение для правильного сворачивания WRAP53β, и это сворачивание нарушается при врожденном дискератозе.[16]

Спинальная мышечная атрофия

Дефектный WRAP53β-опосредованный трафик SMN наблюдается у пациентов, страдающих наиболее тяжелой формой спинальная мышечная атрофия (тип I или Болезнь Верднига-Гофмана ),[17][18] нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей дегенерацией α-мотонейронов передних рогов спинного мозга и ведущей генетической причиной детской смертности с частотой приблизительно 1: 6000 живорожденных.[19] Мутации в гене SMN1 являются основной причиной спинальной мышечной атрофии (SMA).

Рак

WRAP53β сверхэкспрессируется в различных линиях раковых клеток различного происхождения, и такая сверхэкспрессия способствует канцерогенной трансформации, что указывает на то, что этот белок обладает онкогенными свойствами.[20] WRAP53β сверхэкспрессируется при первичной карциноме носоглотки,[21] плоскоклеточный рак пищевода[22] и рак прямой кишки.[23] Более того, нокдаун WRAP53β в раковых клетках уменьшал размер опухолей, образующихся при их трансплантации мышам. [21] и запускает митохондриально-зависимый апоптоз в раковых клетках.[20]

Напротив, инактивирующие мутации в обоих аллелях WRAP53β вызывают врожденный дискератоз, указывая на то, что этот белок действует как супрессор опухоли, а не онкоген. Потеря ядерного WRAP53β также коррелирует с сокращением выживаемости и устойчивости к лучевой терапии у пациентов с раком головы и шеи.[24] Обладая сложной ролью в ряде клеточных процессов, WRAP53β может действовать как опухолевый супрессор в одних условиях и как онкоген в других.

Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в гене WRAP53 связаны с повышенным риском рака груди и яичников.[25][26][27] Один из этих SNP также связан с дефектной репарацией ДНК и гематотоксичностью у рабочих, подвергшихся воздействию бензола.[28]

Открытие

Ген WRAP53 был впервые идентифицирован Марианн Фарнебо (девичья фамилия Хаммарсунд) в Каролинском институте в 2006 году. В 2009 году белок WRAP53β (псевдоним TCAB1, WDR79 и WRAP53) был описан Стивеном Артанди (Стэнфордский университет), Джоан Стейтц (Йельский университет) и Марианна Фарнебо (Каролинский институт) самостоятельно.

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000141499 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000041346 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б c Махмуди С., Хенрикссон С., Коркоран М., Мендес-Видаль С., Виман К.Г., Фарнебо М. (февраль 2009 г.). «Wrap53, природный антисмысловой транскрипт p53, необходимый для индукции p53 при повреждении ДНК». Молекулярная клетка. 33 (4): 462–71. Дои:10.1016 / j.molcel.2009.01.028. PMID  19250907.
  6. ^ Фарнебо М (август 2009 г.). «Wrap53, новый регулятор p53». Клеточный цикл. Джорджтаун, Техас. 8 (15): 2343–6. Дои:10.4161 / cc.8.15.9223. PMID  19571673. S2CID  34067208.
  7. ^ а б c Venteicher AS, Abreu EB, Meng Z, McCann KE, Terns RM, Veenstra TD, et al. (Январь 2009 г.). «Холоферментный белок теломеразы человека, необходимый для локализации тельца Кахаля и синтеза теломер». Наука. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк. 323 (5914): 644–8. Bibcode:2009Sci ... 323..644V. Дои:10.1126 / science.1165357. ЧВК  2728071. PMID  19179534.
  8. ^ а б c Tycowski KT, Shu MD, Kukoyi A, Steitz JA (апрель 2009 г.). «Консервативный белок WD40 связывает сигнал локализации тельца Кахаля частиц scaRNP». Молекулярная клетка. 34 (1): 47–57. Дои:10.1016 / j.molcel.2009.02.020. ЧВК  2700737. PMID  19285445.
  9. ^ Салдана-Мейер Р., Гонсалес-Буэндиа Е., Герреро Г., Нарендра В., Бонасио Р., Ресиллас-Тарга Ф., Рейнберг Д. (апрель 2014 г.). «CTCF регулирует ген p53 человека посредством прямого взаимодействия с его природным антисмысловым транскриптом, Wrap53». Гены и развитие. 28 (7): 723–34. Дои:10.1101 / gad.236869.113. ЧВК  4015496. PMID  24696455.
  10. ^ а б c Махмуди С., Хенрикссон С., Вейбрехт И., Смит С., Сёдерберг О., Стрёмблад С. и др. (Ноябрь 2010 г.). «WRAP53 необходим для формирования тельца Кахаля и для выживания комплекса двигательных нейронов в тельцах Кахаля». PLOS Биология. 8 (11): e1000521. Дои:10.1371 / journal.pbio.1000521. ЧВК  2970535. PMID  21072240.
  11. ^ а б Henriksson S, Rassoolzadeh H, Hedström E, Coucoravas C, Julner A, Goldstein M, et al. (Декабрь 2014 г.). «Каркасный белок WRAP53β регулирует ответ убиквитина, критически важный для репарации двухцепочечных разрывов ДНК». Гены и развитие. 28 (24): 2726–38. Дои:10.1101 / gad.246546.114. ЧВК  4265676. PMID  25512560.
  12. ^ Tycowski KT, Shu MD, Kukoyi A, Steitz JA (апрель 2009 г.). «Консервативный белок WD40 связывает сигнал локализации тельца Кахаля частиц scaRNP». Молекулярная клетка. 34 (1): 47–57. Дои:10.1016 / j.molcel.2009.02.020. ЧВК  2700737. PMID  19285445.
  13. ^ а б c Чжун Ф., Сэвидж С.А., Шкрели М., Гири Н., Джессоп Л., Майерс Т. и др. (Январь 2011 г.). «Нарушение движения теломеразы мутацией TCAB1 вызывает врожденный дискератоз». Гены и развитие. 25 (1): 11–6. Дои:10.1101 / gad.2006411. ЧВК  3012932. PMID  21205863.
  14. ^ Докал I (2011). «Врожденный дискератоз». Гематология. Американское общество гематологии. Образовательная программа. 2011: 480–6. Дои:10.1182 / asheducation-2011.1.480. PMID  22160078.
  15. ^ Баллев Б.Дж., Savage SA (июнь 2013 г.). «Обновленная информация о биологии и лечении врожденного дискератоза и связанных с ним нарушений биологии теломер». Экспертный обзор гематологии. 6 (3): 327–37. Дои:10.1586 / ehm.13.23. PMID  23782086. S2CID  26212504.
  16. ^ Фройнд А., Чжун Флорида, Вентейчер А.С., Мэн З., Венстра Т.Д., Фридман Дж., Artandi SE (декабрь 2014 г.). «Протеостатический контроль функции теломеразы посредством TRiC-опосредованного сворачивания TCAB1». Клетка. 159 (6): 1389–403. Дои:10.1016 / j.cell.2014.10.059. ЧВК  4329143. PMID  25467444.
  17. ^ Lefebvre S, Burlet P, Liu Q, Bertrandy S, Clermont O, Munnich A, et al. (Июль 1997 г.). «Корреляция между тяжестью и уровнем белка SMN при спинальной мышечной атрофии». Природа Генетика. 16 (3): 265–9. Дои:10.1038 / ng0797-265. PMID  9207792. S2CID  12101961.
  18. ^ Tapia O, Bengoechea R, Palanca A, Arteaga R, Val-Bernal JF, Tizzano EF и др. (Май 2012 г.). «Реорганизация тельцов Кахаля и ядрышковое нацеливание коилина в двигательных нейронах спинальной мышечной атрофии I типа». Гистохимия и клеточная биология. 137 (5): 657–67. Дои:10.1007 / s00418-012-0921-8. PMID  22302308. S2CID  15514134.
  19. ^ Коуди TH, Лорсон CL (2011). «SMN в спинальной мышечной атрофии и биогенезе snRNP». Междисциплинарные обзоры Wiley. РНК. 2 (4): 546–64. Дои:10.1002 / wrna.76. PMID  21957043. S2CID  19534375.
  20. ^ а б Махмуди С., Хенрикссон С., Фарнебо Л., Роберг К., Фарнебо М. (январь 2011 г.). «WRAP53 способствует выживанию раковых клеток и является потенциальной мишенью для лечения рака». Смерть и болезнь клеток. 2: e114. Дои:10.1038 / cddis.2010.90. ЧВК  3077286. PMID  21368886.
  21. ^ а б Sun CK, Luo XB, Gou YP, Hu L, Wang K, Li C и др. (Июль 2014 г.). «TCAB1: потенциальная мишень для диагностики и лечения карцином головы и шеи». Молекулярный рак. 13: 180. Дои:10.1186/1476-4598-13-180. ЧВК  4118648. PMID  25070141.
  22. ^ Рао X, Хуан Д., Суй X, Лю Г, Сон X, Се Дж, Хуан Д. (2014). «Сверхэкспрессия WRAP53 связана с развитием и прогрессированием плоскоклеточного рака пищевода». PLOS ONE. 9 (3): e91670. Bibcode:2014PLoSO ... 991670R. Дои:10.1371 / journal.pone.0091670. ЧВК  3953598. PMID  24626331.
  23. ^ Чжан Х., Ван Д.В., Адель Дж., Сан XF (июль 2012 г.). «WRAP53 - независимый прогностический фактор при раке прямой кишки - исследование шведского клинического исследования предоперационной лучевой терапии у пациентов с раком прямой кишки». BMC Рак. 12: 294. Дои:10.1186/1471-2407-12-294. ЧВК  3504514. PMID  22805008.
  24. ^ Гарвин С., Тифенбёк К., Фарнебо Л., Тунелл Л.К., Фарнебо М., Роберг К. (январь 2015 г.). «Ядерная экспрессия WRAP53β связана с положительным ответом на лучевую терапию и улучшением общей выживаемости у пациентов с плоскоклеточной карциномой головы и шеи». Оральная онкология. 51 (1): 24–30. Дои:10.1016 / j.oraloncology.2014.10.003. PMID  25456005.
  25. ^ Гарсия-Клосас М., Кристенсен В., Лангерёд А., Ци Й., Йегер М., Бурдетт Л. и др. (Декабрь 2007 г.). «Общие генетические вариации TP53 и его фланкирующих генов, WDR79 и ATP1B2, а также предрасположенность к раку груди». Международный журнал рака. 121 (11): 2532–8. Дои:10.1002 / ijc.22985. PMID  17683073. S2CID  25769110.
  26. ^ Mędrek K, Magnowski P, Masojć B, Chudecka-Głaz A, Torbe B, Menkiszak J, et al. (Март 2013 г.). «Связь распространенного варианта WRAP 53 с риском рака яичников у населения Польши». Отчеты по молекулярной биологии. 40 (3): 2145–7. Дои:10.1007 / s11033-012-2273-9. ЧВК  3563948. PMID  23192612.
  27. ^ Schildkraut JM, Goode EL, Clyde MA, Iversen ES, Moorman PG, Berchuck A, et al. (Австралийская группа по изучению рака яичников) (март 2009 г.). «Полиморфизм одиночных нуклеотидов в области TP53 и предрасположенность к инвазивному эпителиальному раку яичников». Исследования рака. 69 (6): 2349–57. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-08-2902. ЧВК  2666150. PMID  19276375.
  28. ^ Lan Q, Zhang L, Shen M, Jo WJ, Vermeulen R, Li G и др. (Январь 2009 г.). «Крупномасштабная оценка генов-кандидатов выявляет связи между репарацией ДНК и поддержанием генома и развитием гематотоксичности бензола». Канцерогенез. 30 (1): 50–8. Дои:10.1093 / carcin / bgn249. ЧВК  2639030. PMID  18978339.