Семейство альдегиддегидрогеназ 18, член A1 - Aldehyde dehydrogenase 18 family, member A1

ALDH18A1
Доступные конструкции PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB Список идентификационных кодов PDB 2H5G
Идентификаторы
Псевдонимы	ALDH18A1, ARCL3A, GSAS, P5CS, PYCS, семейство альдегиддегидрогеназы 18, член A1, ADCL3, SPG9A, SPG9B, член семейства альдегиддегидрогеназы 18 A1, SPG9
Внешние идентификаторы	OMIM: 138250 MGI: 1888908 ГомолоГен: 2142 Генные карты: ALDH18A1
Расположение гена (человек) Chr. Хромосома 10 (человек)[1] Группа 10q24.1 Начинать 95,605,941 бп[1] Конец 95,656,711 бп[1]
Расположение гена (Мышь) Chr. Хромосома 19 (мышь)[2] Группа 19 | 19 C3 Начинать 40,550,257 бп[2] Конец 40,588,463 бп[2]
Экспрессия РНК шаблон Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология Молекулярная функция • трансферазная активность • связывание нуклеотидов • киназная активность • каталитическая активность • GO: 0001948 связывание с белками • оксидоредуктазная активность • Связывание АТФ • идентичное связывание с белками • активность глутамат-5-киназы • активность дельта1-пирролин-5-карбоксилатсинтетазы • активность глутамат-5-полуальдегиддегидрогеназы • Связывание РНК • оксидоредуктазная активность, действующая на альдегидную или оксогруппу доноров, НАД или НАДФ в качестве акцептора Сотовый компонент • мембрана • митохондриальная внутренняя мембрана • цитоплазма • митохондрия • цитозоль Биологический процесс • фосфорилирование • процесс биосинтеза пролина • клеточный процесс биосинтеза аминокислот • Процесс биосинтеза L-пролина • метаболический процесс глутамата • метаболизм • процесс биосинтеза орнитина • окислительно-восстановительный процесс • процесс биосинтеза цитруллина Источники:Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность	Человек	Мышь
Entrez	5832	56454
Ансамбль	ENSG00000059573	ENSMUSG00000025007
UniProt	P54886	Q9Z110
RefSeq (мРНК)	NM_001017423 NM_002860 NM_001323412 NM_001323413 NM_001323414 NM_001323415 NM_001323416 NM_001323417 NM_001323418 NM_001323419	NM_019698 NM_153554
RefSeq (белок)	NP_001017423 NP_001310341 NP_001310342 NP_001310343 NP_001310344 NP_001310345 NP_001310346 NP_001310347 NP_001310348 NP_002851	NP_062672 NP_705782
Расположение (UCSC)	Chr 10: 95.61 - 95.66 Мб	Chr 19: 40,55 - 40,59 Мб
PubMed поиск	[3]	[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Дельта-1-пирролин-5-карбоксилат синтетаза (P5CS) является фермент что у людей кодируется ALDH18A1 ген.^[5][6]Этот ген является членом альдегиддегидрогеназа семья и кодирует бифункциональный АТФ - и НАДФН -зависимый митохондриальный фермент с гамма-глутамилом киназа и гамма-глутамил фосфат редуктаза виды деятельности. Закодированный белок катализирует сокращение глутамат в дельта-1-пирролин-5-карбоксилат, критический шаг в биосинтез de novo из пролин, орнитин и аргинин. Мутации в этом гене приводят к гипераммониемия, гипоорнитинемия, гипоцитруллинемия, гипоаргининемия и гипопролинемия и могут быть связаны с нейродегенерация, катаракта и заболевания соединительной ткани. Альтернативно сращивание стенограмма варианты, кодирующие разные изоформы, были описаны для этого гена.^[6]

Структура

P5CS состоит из двух доменов: гамма-глутамилкиназы и гамма-глутамилфосфатредуктазы, каждый из которых используется для завершения двух этапов создания орнитина и пролина. В домен гамма-глутамилкиназы используется 367-остаток цепь, которая складывается в N-концевой аминокислотный киназный домен, ответственный за катализ и ингибирование пролина, и C-терминал PUA РНК связывающий домен. Этот фермент также является тетрамер сформированный двумя димеры, а мономеры и димеры собраны таким образом, чтобы позволить активным карманам аминокислотной киназы быть альтернативно ориентированы в тетрамере.^[7] Короткая версия (P5CS.short) и длинная версия (P5CS.long) PC5S представляют собой две изоформы этого фермента, которые отличаются добавлением двух аминокислот в длинной форме и дополнительной вставкой из 6 п.н. после + 711 п.н. . Эта небольшая разница создает резкую разницу в том, как на них влияет торможение орнитина.^[8] В ALDH18A1 ген охватывает 15 kb, отображается на 10q24.3 и имеет экзон количество 18.^[6][9]

Функция

P5CS катализирует фосфорилирование - и снижение -превращение глутамата в дельта-1-пирролин-5-карбоксилат (P5C). Это происходит посредством процесса, в котором глутамат превращается в гамма-глутамилфосфат в домене гамма-глутамилкиназы, а затем гамма-глутамилфосфат превращается в гамма-глутамил полуальдегид в домене гамма-глутамилфосфатредуктазы. Гамма-глутаминовый полуальдегид находится в таутомерный равновесие с P5C, и это обязательно средний во взаимном превращении пролина, орнитина и глутамата.^[9] Две изоформы (PC5S.short и PC5S.long) также участвуют в различных действиях. Короткая версия имеет высокую активность кишечника и является основным участником биосинтез аргинина. Длинная версия PC5S экспрессируется в различных тканях и важна из-за ее способности синтезировать пролин из глутамата. Кроме того, короткая версия ингибируется орнитином, тогда как длинная версия нечувствительна к аминокислоте.^[10]

Клиническое значение

Орнитин и / или аргинин являются ключевыми промежуточными соединениями для синтеза мочевина, креатин, оксид азота, полиамины, и белок; в то время как пролин является основным компонентом белков соединительной ткани, коллаген и эластин. Поскольку все три из этих аминокислот являются частью очень важных процессов, присутствие P5CS становится важным регулятором, который гарантирует, что ни одна из этих трех не станет дефицитной.^[11] Следовательно, отсутствие P5CS из-за мутаций в ALDH18A1 ген, часто приводит к нейродегенерации, слабость суставов, кожа гиперэластичность двусторонняя субкапсулярная катаракта и множество других осложнений, связанных с нарушением синтеза пролина и орнитина.^[10]

Взаимодействия

Было замечено, что P5CS взаимодействует с:^{[требуется разъяснение ]}

• глутамат
• гамма-глутамилфосфат
• орнитин

Рекомендации

1. ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000059573 - Ансамбль, Май 2017
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000025007 - Ансамбль, Май 2017
3. "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
5. Лю Дж., Маунори К., Камун П., Арал Б. (октябрь 1996 г.). «Отнесение гена человека, кодирующего дельта-1-пирролин-5-карбоксилатсинтетазу (P5CS), к 10q24.3 путем гибридизации in situ». Геномика. 37 (1): 145–6. Дои:10.1006 / geno.1996.0535. PMID  8921385.
6. «Ген Entrez: семейство альдегиддегидрогеназы 18 ALDH18A1, член A1».
7. Перес-Арельяно I, Кармона-Альварес Ф, Гальего Дж., Сервера Дж. (Декабрь 2010 г.). «Молекулярные механизмы, модулирующие активность глутаматкиназы. Идентификация сайта связывания ингибитора обратной связи пролина». Журнал молекулярной биологии. 404 (5): 890–901. Дои:10.1016 / j.jmb.2010.10.019. PMID  20970428.
8. Ху Калифорния, Лин У.В., Оби К., Валле Д. (март 1999 г.). «Молекулярная энзимология дельта-1-пирролин-5-карбоксилатсинтазы млекопитающих. Альтернативное использование донора сплайсинга генерирует изоформы с различной чувствительностью к ингибированию орнитина». Журнал биологической химии. 274 (10): 6754–62. Дои:10.1074 / jbc.274.10.6754. PMID  10037775.
9. Ху CA, Халил С., Жаоригету С., Лю З., Тайлер М., Ван Дж., Валле Д. (ноябрь 2008 г.). «Дельта1-пирролин-5-карбоксилатсинтаза человека: функция и регуляция». Аминокислоты. 35 (4): 665–72. Дои:10.1007 / s00726-008-0075-0. ЧВК  2707934. PMID  18401542.
10. Baumgartner MR, Hu CA, Almashanu S, Steel G, Obie C, Aral B, Rabier D, Kamoun P, Saudubray JM, Valle D (ноябрь 2000 г.). «Гипераммонемия с пониженным содержанием орнитина, цитруллина, аргинина и пролина: новая врожденная ошибка, вызванная мутацией в гене, кодирующем дельта (1) -пирролин-5-карбоксилатсинтазу». Молекулярная генетика человека. 9 (19): 2853–8. Дои:10.1093 / hmg / 9.19.2853. PMID  11092761.
11. Martinelli D, Häberle J, Rubio V, Giunta C, Hausser I, Carrozzo R, Gougeard N, Marco-Marín C, Goffredo BM, Meschini MC, Bevivino E, Boenzi S, Colafati GS, Brancati F, Baumgartner MR, Dionisi-Vici C (сентябрь 2012 г.). «Понимание недостаточности пирролин-5-карбоксилатсинтетазы: клинические, молекулярные, функциональные и экспрессионные исследования, структурный анализ и новая терапия аргинином». Журнал наследственных метаболических заболеваний. 35 (5): 761–76. Дои:10.1007 / s10545-011-9411-8. PMID  22170564. S2CID  6881255.

внешняя ссылка

• Человек ALDH18A1 расположение генома и ALDH18A1 страница сведений о генах в Браузер генома UCSC.

дальнейшее чтение

• Маруяма К., Сугано С. (январь 1994 г.). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Ген. 138 (1–2): 171–4. Дои:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID  8125298.
• Арал Б., Шленциг Дж. С., Лю Дж., Камун П. (март 1996 г.). «База данных клонирования кДНК дельта-1-пирролин-5-карбоксилатсинтетазы человека (P5CS): бифункциональный фермент, катализирующий первые 2 стадии биосинтеза пролина». Comptes Rendus de l'Académie des Sciences, Série III. 319 (3): 171–8. PMID  8761662.
• Судзуки Ю., Ёситомо-Накагава К., Маруяма К., Суяма А., Сугано С. (октябрь 1997 г.). «Конструирование и характеристика полноразмерной библиотеки кДНК с обогащением по 5'-концу». Ген. 200 (1–2): 149–56. Дои:10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3. PMID  9373149.
• Ху Калифорния, Лин У.В., Оби К., Валле Д. (март 1999 г.). «Молекулярная энзимология дельта-1-пирролин-5-карбоксилатсинтазы млекопитающих. Альтернативное использование донора сплайсинга генерирует изоформы с различной чувствительностью к ингибированию орнитина». Журнал биологической химии. 274 (10): 6754–62. Дои:10.1074 / jbc.274.10.6754. PMID  10037775.
• Baumgartner MR, Hu CA, Almashanu S, Steel G, Obie C, Aral B, Rabier D, Kamoun P, Saudubray JM, Valle D (ноябрь 2000 г.). «Гипераммонемия с пониженным содержанием орнитина, цитруллина, аргинина и пролина: новая врожденная ошибка, вызванная мутацией в гене, кодирующем дельта (1) -пирролин-5-карбоксилатсинтазу». Молекулярная генетика человека. 9 (19): 2853–8. Дои:10.1093 / hmg / 9.19.2853. PMID  11092761.
• Baumgartner MR, Rabier D, Nassogne MC, Dufier JL, Padovani JP, Kamoun P, Valle D, Saudubray JM (январь 2005 г.). «Дефицит дельта-1-пирролин-5-карбоксилатсинтазы: нейродегенерация, катаракта и проявления соединительной ткани в сочетании с гипераммонемией и пониженным содержанием орнитина, цитруллина, аргинина и пролина». Европейский журнал педиатрии. 164 (1): 31–6. Дои:10.1007 / s00431-004-1545-3. PMID  15517380. S2CID  10423867.