БОК (ген) - BOK (gene)

BOK
Идентификаторы
ПсевдонимыBOK, BCL2L9, BOKL, BCL2-родственный киллер яичников, регулятор апоптоза семейства BCL2, регулятор апоптоза семейства BCL2 BOK
Внешние идентификаторыOMIM: 605404 MGI: 1858494 ГомолоГен: 9632 Генные карты: BOK
Расположение гена (человек)
Хромосома 2 (человек)
Chr.Хромосома 2 (человек)[1]
Хромосома 2 (человек)
Геномное расположение BOK
Геномное расположение BOK
Группа2q37.3Начинать241,551,424 бп[1]
Конец241,574,131 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE BOK gnf1h00796 в формате fs.png

PBB GE BOK gnf1h08469 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

666

51800

Ансамбль

ENSG00000176720

ENSMUSG00000026278

UniProt

Q9UMX3

O35425

RefSeq (мРНК)

NM_032515

NM_016778

RefSeq (белок)

NP_115904

NP_058058

Расположение (UCSC)Chr 2: 241,55 - 241,57 МбChr 1: 93.69 - 93.7 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Бок (убийца яичников, связанный с Bcl-2) ген, кодирующий белок Семейство bcl-2 это встречается у многих беспозвоночных и позвоночных. Это побуждает апоптоз, особый тип гибели клеток. В настоящее время точная функция Бока в этом процессе неизвестна.

Открытие и гомология

В 1997 г. связанный с белком Bcl-2 убийца яичников (Bok) был идентифицирован в дрожжевом грибке. двухгибридный эксперимент с библиотекой кДНК яичников крысы в ​​скрининге белков, взаимодействующих с Mcl-1, обильным антиапоптотическим белком.[5] Сверхэкспрессия Бока вызывает апоптоз. Из-за высокого сходства последовательности с Бак и Bax,[6] Bok классифицируется как член семейства белков Bcl-2.[7]Мышиный гомолог Бока называется Матадор (Mtd). Это название происходит от латинского термина mactator, что означает мясник или убийца.[8] Кроме того, гомологичные белки были обнаружены в Drosophila melanogaster (плодовая муха) и Gallus gallus (курица).[9]

Промотор и структура гена

Человеческий БОК промоутер активируется сверхэкспрессией членов E2F семейство факторов транскрипции рук. Обычно эти факторы транскрипции участвуют в стимулировании S-фазы, поэтому может существовать связь между экспрессией Bok и клеточный цикл прогрессия.[10] Из-за этой регуляции экспрессии Bok клеточным циклом было предположено, что Bok сенсибилизирует растущие клетки к стресс-индуцированному апоптозу.[10]

МРНК Bok состоит из пяти экзонов, которые кодируют белок из 213 аминокислот,[7] называется Бок-Л. Этот белок состоит из четырех доменов гомологии Bcl-2 (сокращенно BH1, BH2, BH3, BH4 соответственно) и С-концевой трансмембранной области. [7] (Рисунок 1). Его домен BH3 содержит участок с множеством остатков лейцина. Это уникально среди членов семейства Bcl-2. Богатые лейцином растяжки действуют как сигнал ядерного экспорта.[11] Он распознается ядерным экспортом Crm1. Мутации в богатом лейцином участке нарушают связывание Crm1 с Bok.[11] Следовательно, бок накапливается в ядре и запускает апоптоз.[11]

Варианты сращивания

Из-за альтернативное сращивание, Bok мРНК дает начало различным Bok-белкам: на рис. 1 схематически показаны различные варианты сплайсинга. Бок в полный рост называется Бок-Л.

Рисунок 1: Варианты сращивания Bok мРНК и полученные белки. Bok мРНК включает пять экзонов и два альтернативных стартовых кодона для трансляции (AUG). Экзоны визуализируются в виде стрелок и прямоугольников разного цвета; овалы обозначают последовательности, которые кодируют домены гомологии Bcl-2 (BH1, BH2, BH3, BH4) или трансмембранный домен (TM). В варианте Bok-S домен BH3 усечен и слит с укороченным доменом BH1. Другой известный вариант, Bok-P, не имеет домена BH4 и содержит усеченный домен BH3.

Более короткая версия, Bok-S, лишена экзона 3. Это приводит к слиянию домена BH3 с доменом BH1.[6][12] Домен BH3 участвует во взаимодействии Bok с Mcl-1 и другими молекулами. Он незаменим для индукции апоптоза.[12] Экспрессия Bok-S может быть немедленной реакцией на сигналы стресса. Было показано, что он вызывает апоптоз независимо от присутствия антиапоптотических молекул.[6]

Другой вариант сварки, названный Bok-P, был обнаружен в плацентарный ткани пациентов, страдающих преэклампсией. В то время как у Bok-S отсутствует экзон 3, у Bok-P отсутствует экзон 2. Эта делеция включает домен BH4 и части домена BH3. Bok-P может быть причиной гибели клеток трофобласта у преэклампсия,[7] опасное осложнение беременности. При преэклампсии типичные изменения в материнской почке приводят к гипертонии и появлению белков в моче. На сегодняшний день причина этого заболевания, а также соответствующее лечение не обнаружены.

Образец выражения

В Bok ген активируется и продуцирует белок в разных тканях. У мышей повышенные уровни Bok были обнаружены в яичник, то яички, а матка.[5] Тем не менее, он также существует в мозг и на низких уровнях в большинстве других тканей.[13] Однако характер экспрессии гена Bok варьируется у разных видов.

У человека Бок обнаруживается в самых разных тканях. Ген выражается в двоеточие, то желудок, то яички, то плацента, то поджелудочная железа, то яичники, а матка.[14] Кроме того, в тканях плода экспрессируется больше Bok, чем в тканях взрослого человека. Таким образом, Бок может влиять на разработка.

Субклеточная локализация

Субклеточная локализация Bok-белка противоречива. В пролиферирующие клетки, Бок находится в ядро.[15] При индукции апоптоза было обнаружено, что он тесно связан с митохондриальные мембраны.[14][15] С другой стороны, другая группа нашла Бока, курсирующего между цитоплазма и ядро. В их экспериментах повышенная ядерная (не митохондриальная) локализация коррелировала с более сильной апоптотической активностью.[11]

Регулирование

Было обнаружено, что клеточное соотношение проапоптотических и антиапоптотических членов семейства Bcl-2 влияет на поздний апоптотические события например, выпуск цитохром с из митохондрий и активация каспаз. Более высокие уровни проапоптотических белков по сравнению с антиапоптотическими белками, по-видимому, вызывают апоптоз. В текущей модели формирование гетеродимеры между проапоптотическими и антиапоптотическими белками предотвращает индукцию апоптоза.[12]

Взаимодействия

Связывание Bok с его взаимодействующими партнерами, по-видимому, опосредуется его доменом BH3.[7] Вариант сплайсинга Bok-S лишен этого домена и не способен образовывать гетеродимеры с другими белками семейства Bcl-2.

В двухгибридных экспериментах с дрожжами было обнаружено, что Bok взаимодействует с антиапоптотическими белками Mcl-1, BHRF-1 и Bfl-1. Однако взаимодействия с другими антиапоптотическими белками, такими как Bcl-2, Bcl-xL и Bcl-w, не были обнаружены (1). Более поздние исследования были направлены на подтверждение взаимодействия между Bok и проапоптозом. Бак или же Bax но не увенчались успехом.[8]

Соответственно, коэкспрессия антиапоптотических белков, таких как Mcl-1, подавляет апоптоз, индуцированный сверхэкспрессией Bok.[5] В соответствии с результатами, упомянутыми выше, совместная экспрессия антиапоптотического Bcl-2 не предотвращает Bok-индуцированный апоптоз.[5]

Нокаутирующая мышь

С момента его открытия в 1997 году было предпринято несколько попыток охарактеризовать Бок. Из-за повышенного уровня экспрессии в тканях плода ученые ожидали развивающий роль для Бока. Недавно Бок выбивающая мышь был создан. Однако у этой мыши отсутствуют дефекты развития и нормальная фертильность.[13] Это открытие указывает на то, что функция Bok, по-видимому, перекрывается функцией родственных проапоптотических белков. Бак и Bax.

Для Бока было предложено несколько других ролей, особенно в развивающихся клетках.[12][16][17][18] Поскольку действие Bok в запуске апоптоза кажется избыточным, трудно назначить конкретную роль Bok в присутствии Bak и Bax. Изучение клеток с дефицитом Bak и Bok или дефицитом Bax и Bok, соответственно, могло бы помочь лучше охарактеризовать роль Bok в апоптозе. Если Бок выполняет критическую функцию, вполне вероятно, что эта функция ограничена определенными обстоятельствами, например специфические типы клеток, стрессовые условия. Таким образом, эти аспекты следует оценить более подробно, чтобы проанализировать физиологическую и патологическую роль Бока.

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000176720 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026278 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б c d Сюй С.Ю., Кайпиа А., Макги Э., Ломели М., Сюэ А.Дж. (ноябрь 1997 г.). «Bok представляет собой проапоптотический белок Bcl-2 с ограниченной экспрессией в репродуктивных тканях и гетеродимеризуется с членами семейства селективных антиапоптотических Bcl-2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 94 (23): 12401–6. Bibcode:1997PNAS ... 9412401H. Дои:10.1073 / пнас.94.23.12401. ЧВК  24966. PMID  9356461.
  6. ^ а б c Hsu SY, Hsueh AJ (ноябрь 1998 г.). «Вариант сплайсинга Bok-члена Bcl-2 с усеченным доменом BH3 вызывает апоптоз, но не димеризуется с антиапоптотическими белками Bcl-2 in vitro». Журнал биологической химии. 273 (46): 30139–46. Дои:10.1074 / jbc.273.46.30139. PMID  9804769.
  7. ^ а б c d е Soleymanlou N, Wu Y, Wang JX, Todros T, Ietta F, Jurisicova A, Post M, Caniggia I (май 2005 г.). «Новая изоформа сплайсинга Mtd ответственна за гибель клеток трофобласта при преэклампсии». Гибель клеток и дифференциация. 12 (5): 441–52. Дои:10.1038 / sj.cdd.4401593. PMID  15775999.
  8. ^ а б Инохара Н., Эхтераэ Д., Гарсия И., Каррио Р., Мерино Дж., Мерри А., Чен С., Нуньес Дж. (Апрель 1998 г.). «Mtd, новый член семейства Bcl-2, активирует апоптоз в отсутствие гетеродимеризации с Bcl-2 и Bcl-XL». Журнал биологической химии. 273 (15): 8705–10. Дои:10.1074 / jbc.273.15.8705. PMID  9535847.
  9. ^ Чжан Х., Хольцгрев В., Де Гейтер С. (сентябрь 2000 г.). «Эволюционно консервативные белки Bok в семействе Bcl-2». Письма FEBS. 480 (2–3): 311–3. Дои:10.1016 / s0014-5793 (00) 01921-9. PMID  11034351. S2CID  19422343.
  10. ^ а б Родригес Дж. М., Глозак М. А., Ма И, Кресс В. Д. (август 2006 г.). «Bok, Bcl-2-связанный убийца яичников, регулируется клеточным циклом и повышает чувствительность к стресс-индуцированному апоптозу». Журнал биологической химии. 281 (32): 22729–35. Дои:10.1074 / jbc.M604705200. ЧВК  2134790. PMID  16772296.
  11. ^ а б c d Bartholomeusz G, Wu Y, Ali Seyed M, Xia W, Kwong KY, Hortobagyi G, Hung MC (февраль 2006 г.). «Ядерная транслокация проапоптотического члена семейства Bcl-2 Bok вызывает апоптоз». Молекулярный канцерогенез. 45 (2): 73–83. Дои:10.1002 / mc.20156. PMID  16302269. S2CID  24230787.
  12. ^ а б c d Hsu SY, Hsueh AJ (апрель 2000 г.). «Тканевые партнеры белка Bcl-2 в апоптозе: парадигма яичников». Физиологические обзоры. 80 (2): 593–614. Дои:10.1152 / Physrev.2000.80.2.593. PMID  10747202.
  13. ^ а б Ке Ф, Восс А., Керр Дж. Б., О'Рейли Л.А., Тай Л., Эчеверри Н., Булье П., Штрассер А., Кауфманн Т. (июнь 2012 г.). «Член семейства BCL-2 BOK широко выражен, но его потеря оказывает минимальное влияние на мышей». Гибель клеток и дифференциация. 19 (6): 915–25. Дои:10.1038 / cdd.2011.210. ЧВК  3354060. PMID  22281706.
  14. ^ а б Гао С., Фу В., Дюрренбергер М., Де Гейтер С., Чжан Х. (май 2005 г.). «Мембранная транслокация и олигомеризация hBok запускаются в ответ на апоптотические стимулы и Bnip3» (PDF). Клеточные и молекулярные науки о жизни. 62 (9): 1015–24. Дои:10.1007 / s00018-005-4543-3. PMID  15868100. S2CID  2947.
  15. ^ а б Рэй Дж. Э., Гарсия Дж., Юрисикова А., Каниджия I (май 2010 г.). «Mtd / Bok набирает обороты: проапоптотический Mtd / Bok регулирует пролиферацию клеток трофобласта во время развития плаценты человека и при преэклампсии». Гибель клеток и дифференциация. 17 (5): 846–59. Дои:10.1038 / cdd.2009.167. PMID  19942931.
  16. ^ Суоминен Дж. С., Ян В., Топпари Дж., Кайпиа А. (декабрь 2001 г.). «Экспрессия и регуляция мРНК Bcl-2-родственного киллера яичников (Bok) в яичках развивающихся и взрослых крыс». Европейский журнал эндокринологии. 145 (6): 771–8. Дои:10.1530 / eje.0.1450771. PMID  11720903.
  17. ^ Соан Л., Сигель З. Т., Шух Р. А., Фискум Г. (май 2008 г.). «Постнатальная регуляция развития белков семейства Bcl-2 в митохондриях головного мозга». Журнал неврологических исследований. 86 (6): 1267–76. Дои:10.1002 / jnr.21584. ЧВК  2566804. PMID  18058945.
  18. ^ Яэскелайнен М., Ниеминен А., Пёккюля Р.М., Кауппинен М., Лиакка А., Хейкинхеймо М., Васкивуо Т.Э., Клефстрём Дж., Тапанайнен Дж. С. (декабрь 2010 г.). «Регулирование гибели клеток в яичниках плода и взрослого человека - роль Bok и Bcl-X (L)» (PDF). Молекулярная и клеточная эндокринология. 330 (1–2): 17–24. Дои:10.1016 / j.mce.2010.07.020. PMID  20673843. S2CID  1972679.

внешняя ссылка