Карбогидрат сульфотрансфераза - Carbohydrate sulfotransferase

Семейство карбогидрат сульфотрансфераз 2
1T8U.jpg
Пример карбогидратсульфотрансферазы с совместным PAPS и углеводным субстратом: кристаллическая структура человеческой 3-O-сульфотрансферазы-3 со связанным PAPS и тетрасахаридным субстратом. Ферментная цепь A (синяя), ферментная цепь B (зеленый), PAPS (красный), тетрасахаридный субстрат (белый), ион натрия (фиолетовая сфера).[1]
Идентификаторы
СимволСульфотрансфер_2
PfamPF03567
ИнтерПроIPR005331
Мембранома495
Семейство углеводсульфотрансфераз 1
Идентификаторы
СимволSulfotransfer_1
ИнтерПроIPR016469
Мембранома493

Углеводные сульфотрансферазы находятся сульфотрансфераза ферменты эта передача сульфат к углевод группы в гликопротеины и гликолипиды. Углеводы используются клетками для широкого спектра функций, от структурных целей до внеклеточной коммуникации. Углеводы подходят для такого широкого круга функций из-за разнообразия структуры, полученной из моносахарид состав, положения гликозидных связей, разветвление цепи и ковалентный модификация.[2] Возможные ковалентные модификации включают: ацетилирование, метилирование, фосфорилирование, и сульфатирование.[3] Сульфатирование, осуществляемое сульфотрансферазами углеводов, приводит к образованию сложных эфиров сульфатов углеводов. Эти сложные эфиры сульфатов расположены только вне клетки, либо через экскрецию в внеклеточный матрикс (ЕСМ) или представлением на поверхности клетки.[4] Как внеклеточные соединения, сульфатированные углеводы являются медиаторами межклеточной коммуникации, клеточной адгезии и поддержания ВКМ.

Ферментный механизм

Сульфотрансферазы катализируют перенос сульфонил группу из активированного донора сульфата на гидроксил группа (или амино- группы, хотя это встречается реже) молекулы акцептора.[4] В эукариотический клетки активированным донором сульфата является 3'-фосфоаденозин-5'-фосфосульфат (PAPS) (Рисунок 1).[5]

Рисунок 1: Общая углеводная сульфотрансферазная реакция. PAPS показан как активированный донор сульфата; PAPS является донором сульфата в эукариотических клетках.

PAPS синтезируется в цитозоль из АТФ и сульфат через последовательное действие АТФ-сульфурилаза и Киназа APS.[6] АТФ-сульфурилаза сначала генерирует аденозин-5'-фосфосульфат (APS), а затем киназа APS переносит фосфат от ATP к APS для создания PAPS. Важность PAPS и сульфатирования была выявлена ​​в предыдущих исследованиях с использованием хлорат, аналог сульфата, как конкурентный ингибитор АТФ-сульфурилазы.[7] PAPS является косубстратом и источником активированного сульфата как для цитозольных сульфотрансфераз, так и для углеводных сульфотрансфераз, которые расположены в Гольджи. PAPS перемещается между цитозолем и Гольджи просвет через PAPS / PAP (3’-фосфоаденозин-5’-фосфат ) транслоказа, трансмембранная антипортер.[8]

Точный механизм, используемый сульфотрансферазами, все еще выясняется, но исследования показали, что сульфотрансферазы используют поточный механизм переноса сульфонила, который аналогичен фосфорил механизм передачи, используемый многими киназы, что логично, учитывая большой уровень структурного и функционального сходства между киназами и сульфотрансферазами (рис. 2).[9] В углеводных сульфотрансферазах консервативный лизин был идентифицирован в активном сайте связывания PAPS, который аналогичен консервативному лизину в активном сайте связывания АТФ киназ.[10][11] Исследования выравнивания белковых последовательностей показывают, что этот лизин также консервативен в цитозольных сульфотрансферазах.[4]

Помимо консервативного лизина сульфотрансферазы обладают высококонсервативным гистидин на активном сайте.[12] На основе сохранения этих остатков, теоретических моделей и экспериментальных измерений было предложено теоретическое переходное состояние для катализированного сульфатирования (рис. 3).[12]

Фигура 2: Механизм, с помощью которого углеводсульфотрансфераза катализирует перенос сульфонильной группы на углеводную группу в гликопротеине или гликолипиде, аналогичен механизму, по которому киназа катализирует фосфорильную группу. Оба фермента используют остаток лизина в своих активных центрах для координации с их косубстратами; Косубстрат АТФ в механизме киназы аналогичен PAPS в механизме углеводсульфотрансферазы (зеленый). Красный цвет показывает группу, которую передают; обратите внимание, что перенос координируется вокруг лизина. Черный - это субстрат. Сиа означает сиаловую кислоту.[6][9]
Фигура 3: Переходное состояние для катализированного сульфатирования, предложенное Chapman et al. 2004 г.[12] Обратите внимание на использование консервативных остатков лизина и гистидина.

Биологическая функция

Углеводные сульфотрансферазы являются трансмембранными ферментами в Гольджи которые изменяют углеводы на гликолипидах или глиопротеинах по мере их движения по секреторному пути.[4] Они имеют короткий цитоплазматический N-конец, один трансмембранный домен и большой C-концевой люминальный домен Гольджи.[6] Они отличаются от цитозольные сульфотрансферазы как по структуре, так и по функциям. В то время как цитозольные сульфотрансферазы играют метаболическую роль, модифицируя субстраты малых молекул, такие как стероиды, флавоноиды, нейротрансмиттеры, и фенолы, углеводные сульфотрансферазы играют фундаментальную роль во внеклеточной передаче сигналов и адгезии, генерируя уникальные лиганды за счет модификации углеводных каркасов.[4][13] Поскольку субстраты углеводных сульфотрансфераз больше, они имеют более крупные активные центры, чем цитозольные сульфотрансферазы.

Есть два основных семейства углеводных сульфотрансфераз: гепаран сульфотрансферазы и галактоза / N-ацетилгалактозамин / N-ацетилглюкозамин 6-О-сульфотрансферазы (ГСТ).[14][15]

Гепаран сульфотрансферазы

Гепарансульфат - это гликозаминогликан (GAG), связанный с ксилоза к серин остатки белков, таких как перлекан, синдекан, или же глипикан.[16] Сульфатирование гепарансульфатных ГАГ помогает разнообразить белки клеточной поверхности и обеспечивает им уникальный паттерн сульфатирования, который позволяет им специфически взаимодействовать с другими белками.[12] Например, в тучные клетки Пентасахараид, связывающийся с AT-III, синтезируется с помощью основных стадий сульфатирования гепарансульфата. Связывание гепарансульфата в этом пентасахариде с AT-III инактивирует факторы свертывания крови. тромбин и Фактор Ха.[17] Известно также, что гепарансульфаты взаимодействуют с факторы роста, цитокины, хемокины, липидные и мембранно-связывающие белки и молекулы адгезии.[12]

GST

GST катализируют сульфатирование по 6-гидроксильной группе галактоза, N-ацетилгалактозамин, или же N-ацетилглюкозамин.[15] Как и гепарансульфотрансферазы, GST ответственны за посттрансляционное сульфатирование белка, которое помогает клеточной передаче сигналов. GST также ответственны за сульфатирование внеклеточный матрикс (ECM) белки, которые помогают поддерживать структуру между клетками[4][18] Например, GST катализируют сульфатирование гликопротеинов, демонстрируя L-селектин-связывающий эпитоп 6-сульфосиалил-Льюис x, который рекрутирует лейкоциты в области хронического воспаления.[18] GST также ответственны за правильную функцию ECM в роговице; неправильная сульфатация GST может привести к непрозрачности роговицы.[18]

Актуальность болезни

Углеводные сульфотрансферазы представляют большой интерес в качестве мишеней для лекарств из-за их важной роли в передаче сигналов между клетками, адгезии и поддержании ECM. Их роль в свертывании крови, хроническом воспалении и поддержании роговицы, упомянутая в разделе «Биологические функции» выше, представляет интерес для потенциальных терапевтических целей. Помимо этих ролей, углеводные сульфотрансферазы представляют фармакологический интерес из-за их роли в вирусной инфекции, включая вирус простого герпеса 1 (ВПГ-1) и вирус иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1).[12] Было показано, что сайты гепарансульфата важны для связывания HSV-1, что приводит к проникновению вируса в клетку.[19] В отличие от этого, гепарансульфатные комплексы, как было показано, связываются с ВИЧ-1 и предотвращают его попадание в клетку через намеченную мишень, т.е. CD4 рецептор.[12]

Мутация в углеводных сульфотрансферазах 6 (CHST6 ) связано с макулярной дистрофией роговицы (MCD) Наследование: аутосомно-рецессивное. Генетический локус: 16q22 Интернет Менделирующее наследование в человеке (OMIM) Запись OMIM # 217800

Человеческие белки из этого семейства

  • Углеводные сульфотрансферазы 6 (CHST6 ) Сульфотрансфераза, которая использует 3'-фосфо-5'-аденилилсульфат (PAPS) в качестве донора сульфоната для катализирования переноса сульфата в положение 6 невосстанавливающих остатков N-ацетилглюкозамина (GlcNAc) кератана. Опосредует сульфатирование кератана в роговице. Кератансульфат играет центральную роль в поддержании прозрачности роговицы.
  • Углеводные сульфотрансферазы 8 (CHST8 ) и 9 (CHST9 ), которые переносят сульфат в положение 4 невосстанавливающих остатков N-ацетилгалактозамина (GalNAc) как в N-гликанах, так и в O-гликанах.[20] Они участвуют в биосинтезе гликопротеиновых гормонов лутропина и тиреотропина, опосредуя сульфатирование своих углеводных структур.
  • Углеводная сульфотрансфераза 10 (CHST10 ), который переносит сульфат в положение 3 концевой глюкуроновой кислоты как в олигосахаридах, связанных с белками, так и с липидами.[21] Он управляет биосинтезом углеводной структуры HNK-1, сульфатированного глюкуронил-лактозаминильного остатка, переносимого многими молекулами распознавания нейронов, который участвует во взаимодействиях клеток во время онтогенетического развития и в синаптической пластичности у взрослых.
  • Углеводные сульфотрансферазы 11-13 (CHST11, CHST12, CHST13 ), которые катализируют перенос сульфата в положение 4 остатка GalNAc хондроитина.[22] Хондроитинсульфат представляет собой преобладающий протеогликан, присутствующий в хряще, и распределяется на поверхности многих клеток и внеклеточных матриц. Некоторые, но не все из этих ферментов также переносят сульфат на дерматан.
  • Углеводная сульфотрансфераза D4ST1 (D4ST1 ), который переносит сульфат в положение 4 остатка GalNAc дерматансульфата.[23]

Рекомендации

  1. ^ Луна, AF .; Edavettal, SC .; Krahn, JM .; Munoz, EM .; Негиши, М .; Linhardt, RJ .; Liu, J .; Педерсен, LC. (Октябрь 2004 г.). «Структурный анализ сульфотрансферазы (изоформа 3-о-сульфотрансферазы 3), участвующей в биосинтезе рецептора входа для вируса простого герпеса 1». J Biol Chem. 279 (43): 45185–93. Дои:10.1074 / jbc.M405013200. ЧВК  4114238. PMID  15304505.
  2. ^ Нельсон, Р. М.; Венот, А; Bevilacqua, M P; Линхардт, Р. Дж .; Стаменкович, я (1995). «Углеводно-белковые взаимодействия в биологии сосудов». Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития. 11 (1): 601–631. Дои:10.1146 / annurev.cb.11.110195.003125. ISSN  1081-0706. PMID  8689570.
  3. ^ Hooper, L.V .; Баензигер, J.U. (1993). «Анализы сульфотрансферазы и гликозилтрансферазы с использованием 96-луночного фильтрационного планшета». Аналитическая биохимия. 212 (1): 128–133. Дои:10.1006 / abio.1993.1301. ISSN  0003-2697. PMID  8368484.
  4. ^ а б c d е ж Боуман, К; Бертоцци, К. (1999). «Углеводные сульфотрансферазы: медиаторы внеклеточной коммуникации». Химия и биология. 6 (1): R9 – R22. Дои:10.1016 / S1074-5521 (99) 80014-3. ISSN  1074-5521. PMID  9889154.
  5. ^ Klaassen, CD .; Болес, JW. (Май 1997 г.). «Сульфатирование и сульфотрансферазы 5: важность 3'-фосфоаденозин-5'-фосфосульфата (PAPS) в регуляции сульфатирования». FASEB J. 11 (6): 404–18. Дои:10.1096 / fasebj.11.6.9194521. PMID  9194521.
  6. ^ а б c Хеммерих, Стефан (2001). «Углеводные сульфотрансферазы: новые терапевтические мишени для лечения воспалений, вирусных инфекций и рака». Открытие наркотиков сегодня. 6 (1): 27–35. Дои:10.1016 / S1359-6446 (00) 01581-6. ISSN  1359-6446. PMID  11165170.
  7. ^ Baeuerle, PA .; Huttner, WB. (Декабрь 1986). «Хлорат - мощный ингибитор сульфатирования белков в интактных клетках». Biochem Biophys Res Commun. 141 (2): 870–7. Дои:10.1016 / с0006-291x (86) 80253-4. PMID  3026396.
  8. ^ Ozeran, JD .; Westley, J .; Шварц, NB. (Март 1996 г.). «Идентификация и частичная очистка транслоказы PAPS». Биохимия. 35 (12): 3695–703. Дои:10.1021 / bi951303m. PMID  8619989.
  9. ^ а б Какута, Ю .; Петроченко, ЭВ .; Pedersen, LC .; Негиши, М. (октябрь 1998 г.). «Механизм переноса сульфурила. Кристаллическая структура ванадатного комплекса эстроген сульфотрансферазы и мутационный анализ». J Biol Chem. 273 (42): 27325–30. Дои:10.1074 / jbc.273.42.27325. PMID  9765259.
  10. ^ Камио, К .; Honke, K .; Макита, А. (декабрь 1995 г.). «Пиридоксаль-5'-фосфат связывается с остатком лизина в аденозин-3'-фосфат-5'-фосфосульфатном участке узнавания гликолипидсульфотрансферазы из клеток рака почек человека». Glycoconj J. 12 (6): 762–6. Дои:10.1007 / bf00731236. PMID  8748152. S2CID  23756686.
  11. ^ Суэёси, Тацуя; Какута, Ёсимицу; Pedersen, Lars C .; Уолл, Фрэнсис Э .; Педерсен, Ли Дж .; Негиси, Масахико (1998). «Роль Lys614 в активности сульфотрансферазы человеческого гепарансульфат N-деацетилазы / N-сульфотрансферазы». Письма FEBS. 433 (3): 211–214. Дои:10.1016 / S0014-5793 (98) 00913-2. ISSN  0014-5793. PMID  9744796. S2CID  9055616.
  12. ^ а б c d е ж грамм Чепмен, Эли; Бест, Майкл Д .; Хэнсон, Сара Р .; Вонг, Чи-Хьюи (2004). «Сульфотрансферазы: структура, механизм, биологическая активность, ингибирование и синтетическая полезность». Angewandte Chemie International Edition. 43 (27): 3526–3548. Дои:10.1002 / anie.200300631. ISSN  1433-7851. PMID  15293241.
  13. ^ Фалани, CN. (Март 1997 г.). «Энзимология цитозольных сульфотрансфераз человека». FASEB J. 11 (4): 206–16. Дои:10.1096 / fasebj.11.4.9068609. PMID  9068609.
  14. ^ Shworak, NW .; Liu, J .; Петрос, LM .; Zhang, L .; Кобаяши, М .; Copeland, NG .; Jenkins, NA .; Розенберг, РД. (Февраль 1999 г.). «Множественные изоформы гепарансульфат D-глюкозаминил 3-O-сульфотрансферазы. Выделение, характеристика и экспрессия человеческих cdnas и идентификация отдельных геномных локусов». J Biol Chem. 274 (8): 5170–84. Дои:10.1074 / jbc.274.8.5170. PMID  9988767.
  15. ^ а б Hemmerich, S .; Розен, SD. (Сентябрь 2000 г.). «Углеводные сульфотрансферазы в хоминге лимфоцитов». Гликобиология. 10 (9): 849–56. Дои:10,1093 / гликоб / 10.9.849. PMID  10988246.
  16. ^ Rosenberg, RD .; Shworak, NW .; Liu, J .; Schwartz, JJ .; Чжан, Л. (май 1997 г.). «Гепарансульфат-протеогликаны сердечно-сосудистой системы. Возникают специфические структуры, но как регулируется их синтез?». J Clin Invest. 99 (9): 2062–70. Дои:10.1172 / JCI119377. ЧВК  508034. PMID  9151776.
  17. ^ Liu, J .; Shworak, NW .; Fritze, LM .; Edelberg, JM .; Розенберг, РД. (Октябрь 1996 г.). «Очистка гепарансульфат D-глюкозаминил 3-O-сульфотрансферазы». J Biol Chem. 271 (43): 27072–82. Дои:10.1074 / jbc.271.43.27072. PMID  8900198.
  18. ^ а б c Grunwell, Jocelyn R .; Rath, Virginia L .; Расмуссен, Джитте; Кабрило, Зелька; Бертоцци, Кэролайн Р. (2002). «Характеристика и мутагенез Gal / GlcNAc-6-O-сульфотрансфераз †». Биохимия. 41 (52): 15590–15600. Дои:10.1021 / bi0269557. ISSN  0006-2960. PMID  12501187.
  19. ^ Шукла, Д .; Liu, J .; Blaiklock, P .; Shworak, NW .; Бай, X .; Esko, JD .; Cohen, GH .; Eisenberg, RJ .; и другие. (Октябрь 1999 г.). «Новая роль 3-O-сульфатированного гепарансульфата в вирусе простого герпеса 1». Клетка. 99 (1): 13–22. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80058-6. PMID  10520990. S2CID  14139940.
  20. ^ Фукуда М., Хираока Н., Хиндсгаул О., Мисра А., Белот Ф (2001). «R в N- и O-гликанах». Гликобиология. 11 (6): 495–504. Дои:10,1093 / гликоб / 11.6.495. PMID  11445554.
  21. ^ Онг Э., Фукуда М, Йе Дж. К., Дин Й., Хиндсгаул О. (1998). «Экспрессионное клонирование человеческой сульфотрансферазы, которая направляет синтез гликана HNK-1 на молекулу адгезии нервных клеток и гликолипиды». J. Biol. Chem. 273 (9): 5190–5. Дои:10.1074 / jbc.273.9.5190. PMID  9478973.
  22. ^ Онг Э., Фукуда М., Фукуда М.Н., Накагава Х., Хираока Н., Акама Т.О. (2000). «Молекулярное клонирование и экспрессия двух различных человеческих хондроитин 4-O-сульфотрансфераз, которые принадлежат к семейству генов сульфотрансферазы HNK-1». J. Biol. Chem. 275 (26): 20188–96. Дои:10.1074 / jbc.M002443200. PMID  10781601.
  23. ^ Баензигер Ю, Ся Джи, Эверс М.Р., Кан Х.Г., Шахнер М. (2001). «Молекулярное клонирование и характеристика дерматан-специфической N-ацетилгалактозамин 4-O-сульфотрансферазы». J. Biol. Chem. 276 (39): 36344–53. Дои:10.1074 / jbc.M105848200. PMID  11470797.

внешняя ссылка

Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и ИнтерПро: IPR005331