Биосинтез карнитина - Carnitine biosynthesis

Биосинтез карнитина это метод эндогенного производства L-карнитин, молекула, которая необходима для энергетический обмен.[1][2][3][4] В люди и многие другие животные, L-карнитин получается из обоих рацион питания и по биосинтез.[5][6] Путь биосинтеза карнитина очень высок. консервированный среди многих эукариоты и немного прокариоты.[7][8][9]

L-карнитин биосинтезируется из Nε-триметиллизин.[10] По крайней мере, четыре фермента участвуют в общем пути биосинтеза. Они есть Nε-триметиллизингидроксилаза, 3-гидрокси-Nε-триметиллизин альдолаза, 4-N-триметиламинобутиральдегиддегидрогеназа и γ-бутиробетаин гидроксилаза.

Nε-Триметиллизингидроксилаза

Основная статья: Триметиллизиндиоксигеназа

Первый фермент L-карнитина биосинтетический путь является Nε-триметиллизингидроксилаза, утюг и 2-оксоглутарат (2OG) -зависимая оксигеназа это также требует аскорбат. [11] Nε-триметиллизингидроксилаза катализирует гидроксилирование реакция Nε-триметиллизин до 3-гидрокси-Nε-триметиллизин.

Текущая консенсусная теория о происхождении Nε-триметиллизин у млекопитающих - это то, что млекопитающие используют лизосомный или протеасомный деградация белков, содержащих Nε-триметиллизиновые остатки как отправная точка для биосинтеза карнитина.[12][13][14] Альтернативная теория с участием эндогенного непептидила биосинтез также было предложено на основании доказательств, собранных изучать включая кормление нормальным и недоедающим человеческие субъекты с аминокислота лизин.[15] Несмотря на то что Nε-триметиллизин биосинтетический путь с участием Nε-триметиллизин метилтрансфераза был полностью охарактеризован в грибы включая Neurospora crassa, такой биосинтетический путь никогда не был должным образом охарактеризован у млекопитающих или людей.[16] Третья теория о происхождении Nε-триметиллизин у млекопитающих вообще не участвует в биосинтезе, а включает прямое поступление с пищей из растительной пищи.[нужна цитата ] Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) анализ подтвердил, что овощи содержат значительное количество Nε-триметиллизин.[17]

3-гидрокси-Nε-триметиллизин альдолаза

На втором этапе биосинтеза L-карнитина требуется 3-гидрокси-Nεфермент -триметиллизинальдолаза. 3-гидрокси-Nε-триметиллизинальдолаза представляет собой пиридоксальфосфат зависимый альдолаза, и он катализирует расщепление 3-гидрокси-Nε-триметиллизин в 4-N-триметиламинобутиральдегид и глицин.

Истинная идентичность 3-гидрокси-Nε-триметиллизинальдолаза неуловима, и ген млекопитающих, кодирующий 3-гидрокси-Nε-триметиллизин альдолаза не идентифицирована. 3-гидрокси-Nε-триметиллизин альдолаза активность была продемонстрирована в обоих L-треонинальдолаза и серин гидроксиметилтрансфераза,[18][19] хотя еще предстоит установить, является ли это основной каталитической активностью этих ферментов.

4-N-Триметиламинобутиральдегиддегидрогеназа

Основная статья: 4-триметиламмониобутиральдегиддегидрогеназа

Третий фермент биосинтеза L-карнитина - это 4-N-триметиламинобутиральдегиддегидрогеназа.[20] 4-N-триметиламинобутиральдегиддегидрогеназа является НАД+ зависимый фермент. 4-N-триметиламинобутиральдегиддегидрогеназа катализирует дегидрирование из 4-N-триметиламинобутиральдегид в гамма-бутиробетаин.

В отличие от 3-гидрокси-Nε-триметиллизин альдолаза, 4-N-триметиламинобутиральдегиддегидрогеназа был идентифицирован и очищен из многих источников, включая крыса[21] и Псевдомонады.[22] Однако человек 4-N-триметиламинобутиральдегиддегидрогеназа до сих пор не идентифицирован. Значительный сходство последовательностей между крысой 4-N-триметиламинобутиральдегиддегидрогеназа и человек альдегиддегидрогеназа 9,[23] но истинная личность 4-N-триметиламинобутиральдегиддегидрогеназа еще предстоит установить.

γ-Бутиробетаин гидроксилаза

Основная статья: гамма-бутиробетаиндиоксигеназа

Заключительный этап биосинтеза L-карнитина - это γ-бутиробетаин гидроксилаза, а цинк связывающий фермент.[24][25][26][27][28][29] Нравиться Nε-триметиллизингидроксилаза, γ-бутиробетаин гидроксилаза это 2-оксоглутарат и железо (II) -зависимая оксигеназа. γ-Бутиробетаин гидроксилаза катализирует стереоспецифический гидроксилирование γ-бутиробетаина в L-карнитин.

γ-Бутиробетаин гидроксилаза самый изученный фермент среди четырех ферментов пути биосинтеза. Он был очищен из многих источников, таких как Псевдомонады,[30] крыса,[31][32][33] корова,[34] морская свинка[35] и человек.[36] Рекомбинантный человек γ-бутиробетаин гидроксилаза также был произведен кишечная палочка[27] и бакуловирусы[26] системы.

Схема, описывающая биосинтетический путь L-карнитин в людях.

Рекомендации

  1. ^ Активация и транспортировка жирных кислот для метаболизма посредством карнитинового челночного пути (с анимацией)
  2. ^ Fraenkel, G .; Фридман, С. Карнитин. Витам. Horm. 1957, 15, 73–118.
  3. ^ Бремер, Дж. Карнитин - метаболизм и функции. Physiol. Ред. 1983, 63, 1420–1480.
  4. ^ Steiber, A .; Kerner, J .; Хоппель, К. Л. Карнитин: питательная, биосинтетическая и функциональная перспектива. Мол. Аспекты Мед. 2004, 25, 455–473.
  5. ^ Rebouche, C. J. Функция карнитина и потребности в течение жизненного цикла. FASEB J. 1992, 6, 3379–3386.
  6. ^ Леннон, Д. Л .; Shrago, E. R .; Мэдден, М .; Nagle, F.J .; Hanson, P. Потребление карнитина с пищей связано с концентрацией карнитина в скелетных мышцах и плазме у взрослых мужчин и женщин. Являюсь. J. Clin. Nutr. 1986, 43, 234–238.
  7. ^ Lindstedt, G .; Lindstedt, S .; Midtvedt, T .; Тоффт, М. Образование и деградация карнитина в Pseudomonas. Биохимия 1967, 6, 1262–1270.
  8. ^ ВАЗ, Ф. М .; Вандерс, Р. Дж. А. Биосинтез карнитина у млекопитающих. Biochem. Дж. 2002, 361, 417–429.
  9. ^ Стрижбис, К .; ВАЗ, Ф, М .; Дистель, Б. Энзимология пути биосинтеза карнитина. IUBMB Life 2010, 62, 357–362.
  10. ^ Hulse, J.D .; Ellis, S. R .; Хендерсон, Л. М. Биосинтез карнитина. β-Гидроксилирование триметиллизина α-кетоглутарат-зависимой митохондриальной диоксигеназой. J. Biol. Chem. 1978, 253, 1654–1659.
  11. ^ ВАЗ, Ф. М .; Ofman, R .; Westinga, K .; Back, J. W .; Wanders, R.J. A. Молекулярная и биохимическая характеристика ε-N-триметиллизингидроксилаза, первый фермент биосинтеза карнитина. J. Biol. Chem. 2001, 276, 33512–33517.
  12. ^ Бремер, Дж. Биосинтез карнитина in vivo. Биохим. Биофиз. Acta 1961, 48, 622–624.
  13. ^ Wolf, G .; Бергер, К. Р. А. Исследования биосинтеза и обмена карнитина. Arch. Biochem. Биофиз. 1961, 92, 360–365.
  14. ^ Paik, W. K .; Nochumson, S .; Ким, С. Биосинтез карнитина посредством метилирования белка. Trends Biochem. Sci. 1977, 2, 159–161.
  15. ^ Хан-Сиддики, Л .; Бамджи, М.С. Превращение лизина в карнитин у нормального и истощенного взрослого мужчины - предположение о непептидильном пути. Являюсь. J. Clin. Nutr. 1983, 37, 93–98.
  16. ^ Rebouche, C.J .; Broquist, H.P. Биосинтез карнитина в Neurospora crassa: ферментативное превращение лизина в ε-N-триметиллизин. J. Bacteriol. 1976, 126, 1207–1214.
  17. ^ Servillo, L .; Giovane, A .; Cautela, D .; Castaldo, D .; Балестриери, М. Л. Где находится Nε-Триметиллизин для биосинтеза карнитина у млекопитающих? PLoS ONE 2014, 9, e84589.
  18. ^ McNeil, J. B .; Flynn, J .; Tsao, N .; Monschau, N .; Stahmann, K. P .; Haynes, R.H .; McIntosh, E.M .; Перлман, Р. Э. Метаболизм глицина в Candida albicans: характеристика генов серин гидроксиметилтрансферазы (SHM1, SHM2) и треонинальдолазы (GLY1). Дрожжи 2000, 16, 167–175.
  19. ^ Schirch, L .; Петерсон, Д. Очистка и свойства митохондриальных сериновых гидроксиметилтрансфер. J. Biol. Chem. 1980, 255, 7801–7806.
  20. ^ Hulse, J.D .; Хендерсон, Л. М. Биосинтез карнитина. Очистка 4-N’-Триметиламинобутиральдегиддегидрогеназа из говяжьей печени. J. Biol. Chem. 1980, 255, 1146–1151.
  21. ^ ВАЗ, Ф. М .; Fouchier, S.W .; Ofman, R.; Sommer, M .; Вандерс, Р. Дж. А. Молекулярная и биохимическая характеристика γ-триметиламинобутиральдегиддегидрогеназы крысы и доказательства участия альдегиддегидрогеназы 9 человека в биосинтезе карнитина. J. Biol. Chem. 2000, 275, 7390–7394.
  22. ^ Hassan, M .; Окада, М .; Ичиянаги, Т .; Мори, Н. 4-N-Триметиламинобутиральдегиддегидрогеназа: очистка и характеристика фермента от Псевдомонады sp. 13 см. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2008, 72, 155–162.
  23. ^ Lin, S.W .; Chen, J.C .; Hsu, L.C .; Hsieh, C.L .; Йошида, А. Человеческая γ-аминобутиральдегиддегидрогеназа (ALDH9): последовательность кДНК, геномная организация, полиморфизм, хромосомная локализация и тканевая экспрессия. Геномика 1996, 34, 376–380
  24. ^ ВАЗ, Ф. М .; van Gool, S .; Ofman, R .; Ijlst, L .; Вандерс, Р. Дж. Биосинтез карнитина: идентификация кДНК, кодирующей γ-бутиробетаингидроксилазу человека. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 1998, 250, 506–510.
  25. ^ Rigault, C .; Le Borgne, F .; Демаркуа Дж. Геномная структура, альтернативное созревание и тканевая экспрессия человека BBOX1 ген. Биохим. Биофиз. Acta 2006, 1761, 1469–1481.
  26. ^ а б Leung, I. K. H .; Krojer, T. J .; Кочан, Г. Т .; Генри, L .; фон Делфт, Ф .; Claridge, T. D. W .; Oppermann, U .; McDonough, M.A .; Шофилд, К. Дж. Структурные и механистические исследования γ-бутиробетаингидроксилазы. Chem. Биол. 2010, 17, 1316–1324.
  27. ^ а б Тарс, К .; Rumnieks, J .; Зелтинс, А .; Казакс, А .; Kotelovica, S .; Леонцикс, А .; Saripo, J .; Виксна, А .; Kuka, J .; Лиепиньш, Э .; Дамброва М. Кристаллическая структура гамма-бутиробетаингидроксилазы человека. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 2010, 298, 634–639.
  28. ^ Lindstedt, G .; Lindstedt, S .; Olander, B .; Тоффт, М. α-кетоглутарат и гидроксилирование γ-бутиробетаина. Биохим. Биофиз. Acta 1968, 158, 503–505.
  29. ^ Lindstedt, G .; Линдстедт, С. Потребность в кофакторе γ-бутиробетаингидроксилазы из печени крысы. J. Biol. Chem. 1970, 245, 4178–4186.
  30. ^ Lindstedt, G .; Lindstedt, S .; Tofft, S. γ-Бутиробетаин гидроксилаза из Псевдомонады зр АК 1. Биохимия 1970, 9, 4336–4342
  31. ^ Линдстедт, Г. Гидроксилирование γ-бутиробетаина до карнитина в печени крысы. Биохимия 1967, 6, 1271–1282.
  32. ^ Paul, H. S .; Секас, G .; Адиби, С. А. Биосинтез карнитина в пероксисомах печени. Демонстрация активности γ-бутиробетаингидроксилазы. Евро. J. Chem. 1992, 203, 599–605.
  33. ^ Galland, S .; Leborgne, F .; Guyonnet, D .; Clouet, P .; Demarquoy, J. Очистка и характеристика γ-бутиробетаингидроксилазы печени крысы. Мол. Клетка. Biochem. 1998, 178, 163–168.
  34. ^ Кондо, А .; Blanchard, J. S .; Englard, S. Очистка и свойства γ-бутиробетаингидроксилазы печени теленка. Arch. Biochem. Биофиз. 1981, 212, 338–346.
  35. ^ Данн. W. A .; Rettura, G .; Seifter, E .; Englard, S. Биосинтез карнитина из γ-бутиробетаина и из связанных с экзогенными белками 6-N-триметил-L-лизин перфузированной печенью морской свинки. J. Biol. Chem. 1984, 259, 10764–10770.
  36. ^ Lindstedt, G .; Lindstedt, S .; Нордин, I. γ-Бутиробетаингидроксилаза в почках человека. Сканд. J. Clin. Лаборатория. Вкладывать деньги. 1982, 42, 477–485.