Хромосомный хрупкий сайт - Chromosomal fragile site - Wikipedia

Отключение звука FMR1 ген в Синдром ломкой Х-хромосомы. FMR1 совмещается с редким хрупким участком, видимым здесь как щель на длинных рукавах Х хромосома.

А ломкий участок хромосомы особый наследственный пункт на хромосома который имеет тенденцию образовывать разрыв или сужение и может сломаться ^[1] когда клетка подвергается частичному стрессу репликации.^[2] В зависимости от их частоты хрупкие участки классифицируются как «обычные» или «редкие».^[3] На сегодняшний день в организме человека идентифицировано более 120 хрупких участков. геном.^[3][4]

Общие уязвимые участки считаются частью нормальной структуры хромосом и присутствуют у всех (или почти у всех) людей в популяции. В обычных условиях наиболее частые хрупкие участки не подвержены самопроизвольным разрывам. Обычные хрупкие участки представляют интерес для исследований рака, потому что они часто поражаются раком и могут быть обнаружены у здоровых людей. Сайты FRA3B (на которых FHIT ген) и FRA16D (несущий WWOX ген) являются двумя хорошо известными примерами, и они стали предметом основных исследований.

Редкие хрупкие сайты обнаруживаются менее чем у 5% населения и часто состоят из двух- или трехнуклеотидных повторов. Они часто подвержены спонтанному разрушению во время репликации, часто затрагивая соседние гены. Клинически наиболее важным редким хрупким участком является FRAXA, который связан с синдром ломкой Х-хромосомы, наиболее частая причина наследственной умственной отсталости. Для получения подробной информации о каждом охарактеризованном хрупком сайте посетите HumCFS: базу данных хрупких сайтов в хромосомах человека, опубликованную в BMC Genomics.

Редкие уязвимые места

Классификация

Редкие хрупкие участки (RFS) классифицируются на две подгруппы в зависимости от соединений, которые вызывают разрушение: фолиевая кислота -чувствительные группы (примеры см. ^[5]) и нефолат-чувствительных групп, индуцированных бромдезоксиуридин (BrdU) или дистамицин А,^[6] антибиотик, который предпочтительно связывается с АТ-парами ДНК.^[7] Группа, чувствительная к фолату, характеризуется увеличением количества повторов CGG,^[8] в то время как группа, не чувствительная к фолатам, содержит много AT-богатых мини-спутник повторяется.^[9]

Механизмы нестабильности

CGG и AT-богатые повторы, характерные для RFS, могут образовывать заколки для волос^[10] и другие структуры ДНК, не относящиеся к B, которые блокируют вилки репликации и может привести к поломке.^[11][12][13] ДНК-полимераза было показано, что они приостанавливаются на последовательностях повторения триплетов CTG и CGG, что может приводить к постоянному расширению за счет проскальзывания.^[14]

Распространенные уязвимые места

Классификация

В отличие от RFS, распространенные уязвимые сайты (CFS) не являются результатом мутации расширения нуклеотидных повторов. Они являются частью нормального генома человека и обычно стабильны, когда не подвергаются репликативному стрессу.^[15] Большинство поломок при CFS вызвано низкими дозами антибиотика афидоцилина (APH).^[16] Совместная обработка с низкими концентрациями топоизомераза I ингибитор, камптотецин (CPT), уменьшает поломку, вызванную APH.^[17] Области CFS очень консервативны у мышей^[18][19] и другие виды, включая приматов, кошек, собак, свиней, лошадей, коров, индийских землекопов и дрожжи (для обзора см. ^[4]). Хотя CFS могут быть результатом структуры хромосом более высокого порядка, сохранение у всех видов может также указывать на то, что они могут иметь некоторую консервативную биологическую цель.^[20]

Механизмы нестабильности

Предполагается, что нестабильность CFS связана с поздней репликацией: CFS, скорее всего, инициируют правильную репликацию, но медленно завершают ее, вызывая разрывы из нереплицированных областей ДНК.^[4] Поздняя репликация может быть результатом образования структур ДНК, отличных от B, таких как шпильки и тороиды, которые останавливают репликационную вилку в областях, богатых AT, аналогично предполагаемому механизму нестабильности редких хрупких сайтов.^[21] Киназа контрольной точки, связанная с атаксией-телеангиэктазией и Rad3 (ATR), необходима для поддержания стабильности CFS как в стрессовых, так и в нормальных условиях репликации.^[22] Разрыв уменьшается после лечения CPT (камптотецин) (без APH), что означает, что CPT также играет необходимую роль в стабилизации CFS.^[17]

Клиническая значимость

Хрупкие участки связаны с многочисленными расстройствами и заболеваниями, как наследственный и нет. Сайт FRAXA, пожалуй, наиболее известен своей ролью в Синдром ломкой Х-хромосомы, но хрупкие участки клинически вовлечены во многие другие важные заболевания, такие как рак. FRA3B и FRA16D лежат внутри крупных генов-супрессоров опухолей, FHIT^[23] и WWOX,^[24] соответственно. Высокая частота делеций в точках останова в этих хрупких участках была связана со многими видами рака, включая рак груди, легких и желудка (для обзора см. ^[4] ) МикроРНК гены, которые преимущественно участвуют в хромосомных изменениях, часто располагаются в уязвимых местах.^[25] Хромосомные изменения могут привести к нарушению регуляции микроРНК, что может иметь диагностическое и прогностическое значение для рака.^[26] Кроме того, Вирус гепатита В (HBV)^[27] и вирус ВПЧ-16, штамм вирус папилломы человека с наибольшей вероятностью вызывают рак, по-видимому, интегрируются преимущественно в хрупкие участки или вокруг них, и было высказано предположение, что это имеет решающее значение для развития опухоли.^[28][29] Хрупкие сайты также вовлечены в различные синдромы (см. Обзор). ^[30]). Например, разрыв в локусе FRA11b или рядом с ним был вовлечен в Синдром Якобсена, который характеризуется потерей части длинного плеча хромосома 11 сопровождается легкой задержкой умственного развития.^[31] Сайт FRAXE связан с развитием формы умственной отсталости без каких-либо отличительных фенотипических особенностей.^[30] Синдром Зекеля генетическое заболевание, характеризующееся низким уровнем ATR, приводит к повышенной нестабильности хромосом в уязвимых участках.^[32]

Хрупкие сайты и затронутые гены

FRA1A

FRA1B

• DAB1 ген

FRA1C

FRA1D

FRA1M

FRA1E

• DPYD ген

FRA1J

FRA1F

FRA1G

FRA1K

FRA1L

FRA1H

FRA1I

FRA2C

FRA2D

FRA2E

FRA2L

FRA2A

FRA2B

FRA2F

• LRP1B ген

FRA2K

FRA2G

FRA2H

FRA2I

FRA2J

FRA3A

FRA3B

• FHIT ген

FRA3D

FRA3C

FRA4A

FRA4D

FRA4B

FRA4F

• GRID2 ген

FRA4E

FRA4C

FRA5E

FRA5A

FRA5H

• PDE4D ген

FRA5D

FRA5B

FRA5F

FRA5C

FRA5G

FRA6B

FRA6A

FRA6C

FRA6H

FRA6D

FRA6G

FRA6F

FRA6E

• ПАРК2 ген

FRA7B

FRA7C

FRA7D

FRA7A

FRA7J

FRA7E

FRA7F

FRA7K

• IMMP2L ген

FRA7G

FRA7H

FRA7I

• CNTNAP2 ген

FRA8F

FRA8B

FRA8A

FRA8C

FRA8E

FRA8D

FRA9G

FRA9A

FRA9C

FRA9F

FRA9D

FRA9E

FRA9B

FRA10G

FRA10C

FRA10D

• CTNNA3 ген

FRA10A

FRA10E

FRA10B

FRA10F

FRA11C

FRA11I

FRA11D

FRA11E

FRA11H

FRA11A

FRA11F

• DLG2 ген

FRA11G

FRA11B

FRA12A

FRA12B

FRA12E

FRA12D

FRA12C

FRA13A

• NBEA ген

FRA13B

FRA13C

FRA13E

FRA13D

FRA14B

Ген GPHN^[33]

FRA14C

FRA15A

• RORA ген

FRA16A

FRA16E

FRA16C

FRA16B

FRA16D

• WWOX ген

FRA17A

FRA17B

FRA18A

FRA18B

FRA18C

FRA19A

FRA19B

FRA20B

FRA20A

FRA22B

FRA22A

FRAXB

FRAXC

• IL1RAPL1 / DMD ген

FRAXD

FRAXA

FRAXE

FRAXF

Рекомендации

1. Сазерленд, Г. Р. и Хехт, Ф .: Хрупкие участки на хромосомах человека. Нью-Йорк и Оксфорд: Oxford University Press, 280 страниц (1985).
2. Schwartz, M .; Злоторынский, Э .; Керем, Б. (2005), «Молекулярная основа общих и редких хрупких сайтов», Письма о раке, 232 (1): 13–26, Дои:10.1016 / j.canlet.2005.07.039, PMID  16236432
3. Лукуса, Т .; Фринс, J.P. (2008), "Хрупкость хромосом человека", Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - механизмы регуляции генов, 1779 (1): 3–16, Дои:10.1016 / j.bbagrm.2007.10.005, PMID  18078840
4. Дуркин, С.Г .; Гловер, Т. (2007), «Хрупкие участки хромосом», Ежегодный обзор генетики, 41: 169–192, Дои:10.1146 / annurev.genet.41.042007.165900, PMID  17608616
5. Сазерленд, ГР; Джеки, ПБ; Бейкер, Э; Мануэль, А. (май 1983 г.). «Унаследованные хрупкие сайты на хромосомах человека. X. Новые чувствительные к фолату хрупкие сайты: 6p23, 9p21, 9q32 и 11q23». Американский журнал генетики человека. 35 (3): 432–7. ЧВК  1685660. PMID  6859039.
6. Сазерленд, ГР; Бейкер, Э; Сешадри, RS (июль 1980 г.). «Унаследованные хрупкие сайты на хромосомах человека. V. Новый класс хрупких сайтов, требующих BrdU для экспрессии». Американский журнал генетики человека. 32 (4): 542–8. ЧВК  1686118. PMID  7395866.
7. Удача, G; Циммер, К; Reinert, KE; Arcamone, F (август 1977 г.). «Специфические взаимодействия дистамицина А и его аналогов с (A-T) богатыми и (G-C) богатыми дуплексными областями ДНК и дезоксиполинуклеотидами». Исследования нуклеиновых кислот. 4 (8): 2655–70. Дои:10.1093 / nar / 4.8.2655. ЧВК  342599. PMID  561949.
8. Балакумаран, BS; Freudenreich, CH; Закян, В.А. (1 января 2000 г.). «Повторы CGG / CCG проявляют ориентационно-зависимую нестабильность и ориентационно-независимую хрупкость у Saccharomyces cerevisiae». Молекулярная генетика человека. 9 (1): 93–100. Дои:10,1093 / hmg / 9.1.93. PMID  10587583.
9. Ю, С; Mangelsdorf, M; Hewett, D; Hobson, L; Бейкер, Э; Эйр, HJ; Лапсис, N; Le Paslier, D; Доггетт, штат Северная Каролина; Сазерленд, ГР; Ричардс, Род-Айленд (7 февраля 1997 г.). «Хрупкий участок хромосомы человека FRA16B представляет собой амплифицированный минисателлитный повтор с высоким содержанием AT». Клетка. 88 (3): 367–74. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81875-9. PMID  9039263.
10. Гейси, AM; Goellner, G; Юранич, Н. Macura, S; МакМюррей, Коннектикут (19 мая 1995 г.). «Тринуклеотидные повторы, которые расширяются при заболеваниях человека, in vitro образуют шпильки». Клетка. 81 (4): 533–40. Дои:10.1016/0092-8674(95)90074-8. PMID  7758107.
11. Уэллс, Р. Д. (9 февраля 1996 г.). «Молекулярные основы генетической нестабильности триплетных повторов». Журнал биологической химии. 271 (6): 2875–8. Дои:10.1074 / jbc.271.6.2875. PMID  8621672.
12. Чжан, Хайхуа; Фройденрайх, Кэтрин Х. (2007). «Последовательность с высоким содержанием AT в человеческом общем хрупком сайте FRA16D вызывает остановку вилки и разрыв хромосом у S. cerevisiae». Молекулярная клетка. 27 (3): 367–379. Дои:10.1016 / j.molcel.2007.06.012. ЧВК  2144737. PMID  17679088.
13. Агилера, А; Гомес-Гонсалес, Б. (март 2008 г.). «Нестабильность генома: механистический взгляд на ее причины и последствия». Природа Обзоры Генетика. 9 (3): 204–17. Дои:10.1038 / nrg2268. PMID  18227811.
14. Осима, К. (10 ноября 1995 г.). «Приостановка синтеза ДНК in vitro в определенных локусах в CTG и триплетных повторах CGG из генов наследственных заболеваний человека». Журнал биологической химии. 270 (45): 27014–27021. Дои:10.1074 / jbc.270.45.27014. PMID  7592950.
15. Смит, Д.И.; Хуанг, Н; Ван, Л. (январь 1998 г.). «Общие хрупкие участки и рак (обзор)». Международный журнал онкологии. 12 (1): 187–96. Дои:10.3892 / ijo.12.1.187. PMID  9454904.
16. Гловер, TW; Бергер, К; Койл, Дж; Эхо, Б. (1984). «Ингибирование ДНК-полимеразы альфа афидиколином вызывает разрывы и разрывы в общих хрупких участках хромосом человека». Генетика человека. 67 (2): 136–42. Дои:10.1007 / bf00272988. PMID  6430783.
17. Arlt, MF; Гловер, TW (4 июня 2010 г.). «Ингибирование топоизомеразы I предотвращает разрушение хромосом на общих хрупких участках». Ремонт ДНК. 9 (6): 678–89. Дои:10.1016 / j.dnarep.2010.03.005. ЧВК  2896008. PMID  20413351.
18. Сираиси, Т; Драк, Т; Мимори, К; Flomenberg, J; Берк, L; Ольха, H; Миллер, Вт; Huebner, K; Кроче, CM (8 мая 2001 г.). «Консервация последовательности в ортологичных общих ломких областях человека и мыши, FRA3B / FHIT и Fra14A2 / Fhit». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 98 (10): 5722–7. Bibcode:2001PNAS ... 98.5722S. Дои:10.1073 / pnas.091095898. ЧВК  33280. PMID  11320209.
19. Krummel, KA; Денисон, SR; Calhoun, E; Филлипс, Луизиана; Смит, Д.И. (июнь 2002 г.). «Общий ломкий сайт FRA16D и связанный с ним ген WWOX являются высококонсервативными у мышей по Fra8E1». Гены, хромосомы и рак. 34 (2): 154–67. Дои:10.1002 / gcc.10047. PMID  11979549.
20. Шмид, М; Отт, G; Хааф, Т; Шерес, Дж. М. (1985). «Эволюционное сохранение хрупких сайтов, индуцированных 5-азацитидином и 5-азадеоксицитидином у человека, гориллы и шимпанзе». Генетика человека. 71 (4): 342–50. Дои:10.1007 / bf00388461. PMID  4077049.
21. Злоторынский, Э; Рахат, А; Скауг, Дж; Бен-Порат, Н. Озери, Э; Hershberg, R; Леви, А; Scherer, SW; Маргалит, Н; Керем, Б. (октябрь 2003 г.). «Молекулярная основа для экспрессии обычных и редких хрупких сайтов». Молекулярная и клеточная биология. 23 (20): 7143–51. Дои:10.1128 / mcb.23.20.7143-7151.2003. ЧВК  230307. PMID  14517285.
22. Каспер, Энн М .; Нгием, Пол; Arlt, Martin F .; Гловер, Томас У. (1 декабря 2002 г.). «ATR регулирует стабильность хрупкого сайта». Клетка. 111 (6): 779–789. Дои:10.1016 / S0092-8674 (02) 01113-3. PMID  12526805.
23. Занеси, Н. Фиданза, V; Фонг, LY; Mancini, R; Драк, Т; Валтьери, М; Рюдигер, Т; МакКью, Пенсильвания; Croce, CM; Хюбнер, К. (28 августа 2001 г.). «Спектр опухолей у мышей с дефицитом FHIT». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 98 (18): 10250–5. Bibcode:2001PNAS ... 9810250Z. Дои:10.1073 / пнас.191345898. ЧВК  56947. PMID  11517343.
24. Aqeilan, RI; Trapasso, F; Хуссейн, S; Костинян, С; Маршалл, Д; Пекарский, У; Hagan, JP; Занеси, Н. Кау, М; Stein, GS; Lian, JB; Croce, CM (6 марта 2007 г.). «Целенаправленное удаление Wwox обнаруживает функцию подавления опухолей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 104 (10): 3949–54. Bibcode:2007ПНАС..104.3949А. Дои:10.1073 / pnas.0609783104. ЧВК  1820689. PMID  17360458.
25. Калин, Джорджия; Севиньяни, К; Dumitru, CD; Hyslop, T; Ночь, Е; Йендамури, S; Симидзу, М. Ротанг, S; Bullrich, F; Негрини, М; Croce, CM (2 марта 2004 г.). «Гены микроРНК человека часто расположены в уязвимых участках и участках генома, вовлеченных в рак». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 101 (9): 2999–3004. Bibcode:2004PNAS..101.2999C. Дои:10.1073 / pnas.0307323101. ЧВК  365734. PMID  14973191.
26. Калин, Джорджия; Кроче, CM (август 2007 г.). «Хромосомные перестройки и микроРНК: новое звено рака с клиническими последствиями». Журнал клинических исследований. 117 (8): 2059–66. Дои:10.1172 / JCI32577. ЧВК  1934569. PMID  17671640.
27. Цзян, S; Ян, Z; Ли, Вт; Ли, Х; Ван, Y; Чжан, Дж; Сюй, С; Chen, PJ; Хоу, Дж; Маккрэй, Массачусетс; Чен, Х; Zhuang, H; Лу, Ф (2012). «Переоценка канцерогенного значения интеграции вируса гепатита В в гепатоканцерогенез». PLOS ONE. 7 (9): e40363. Bibcode:2012PLoSO ... 740363J. Дои:10.1371 / journal.pone.0040363. ЧВК  3433482. PMID  22962577.
28. Торланд, ЕС; Майерс, С.Л .; Гостоут, БС; Смит, Д.И. (27 февраля 2003 г.). «Обычные хрупкие сайты являются предпочтительными мишенями для интеграции HPV16 в опухоли шейки матки». Онкоген. 22 (8): 1225–37. Дои:10.1038 / sj.onc.1206170. PMID  12606949.
29. Wilke, CM; Холл, БК; Hoge, A; Паради, Вт; Смит, Д.И.; Гловер, TW (февраль 1996 г.). «FRA3B распространяется на обширную область и содержит сайт спонтанной интеграции HPV16: прямое доказательство совпадения сайтов интеграции вируса и хрупких сайтов». Молекулярная генетика человека. 5 (2): 187–95. Дои:10.1093 / hmg / 5.2.187. PMID  8824874.
30. Debacker, K; Кой, РФ (15 октября 2007 г.). «Хрупкие участки и болезни человека». Молекулярная генетика человека. 16 Спец. № 2: R150-8. Дои:10,1093 / hmg / ddm136. PMID  17567780.
31. Джонс, К; Пенни, L; Маттина, Т; Ю, С; Бейкер, Э; Voullaire, L; Лэнгдон, Вайоминг; Сазерленд, ГР; Ричардс, Род-Айленд; Туннаклифф, А. (13 июля 1995 г.). «Ассоциация синдрома делеции хромосомы с хрупким сайтом в протоонкогене CBL2». Природа. 376 (6536): 145–9. Bibcode:1995 Натур.376..145J. Дои:10.1038 / 376145a0. PMID  7603564.
32. Каспер, AM; Дуркин С.Г .; Arlt, MF; Гловер, TW (октябрь 2004 г.). «Хромосомная нестабильность в общих хрупких участках при синдроме Секкеля». Американский журнал генетики человека. 75 (4): 654–60. Дои:10.1086/422701. ЧВК  1182052. PMID  15309689.
33. Жегло, Диана; Брюкнер, Лена М .; Сепман, Ольга; Wecht, Elisa M .; Кулигина, Екатерина; Суспицин, Евгений; Имянитов Евгений; Савельева, Лариса (май 2019 г.). "The FRA14B общий хрупкий сайт отображает область, подверженную соматическим перестройкам и перестройкам зародышевой линии внутри большого GPHN ген". Гены, хромосомы и рак. 58 (5): 284–294. Дои:10.1002 / gcc.22706. PMID  30411419.