Хромосомный хрупкий сайт - Chromosomal fragile site - Wikipedia

Подавление гена FMR1 при синдроме ломкой Х-хромосомы
Отключение звука FMR1 ген в Синдром ломкой Х-хромосомы. FMR1 совмещается с редким хрупким участком, видимым здесь как щель на длинных рукавах Х хромосома.

А ломкий участок хромосомы особый наследственный пункт на хромосома который имеет тенденцию образовывать разрыв или сужение и может сломаться [1] когда клетка подвергается частичному стрессу репликации.[2] В зависимости от их частоты хрупкие участки классифицируются как «обычные» или «редкие».[3] На сегодняшний день в организме человека идентифицировано более 120 хрупких участков. геном.[3][4]

Общие уязвимые участки считаются частью нормальной структуры хромосом и присутствуют у всех (или почти у всех) людей в популяции. В обычных условиях наиболее частые хрупкие участки не подвержены самопроизвольным разрывам. Обычные хрупкие участки представляют интерес для исследований рака, потому что они часто поражаются раком и могут быть обнаружены у здоровых людей. Сайты FRA3B (на которых FHIT ген) и FRA16D (несущий WWOX ген) являются двумя хорошо известными примерами, и они стали предметом основных исследований.

Редкие хрупкие сайты обнаруживаются менее чем у 5% населения и часто состоят из двух- или трехнуклеотидных повторов. Они часто подвержены спонтанному разрушению во время репликации, часто затрагивая соседние гены. Клинически наиболее важным редким хрупким участком является FRAXA, который связан с синдром ломкой Х-хромосомы, наиболее частая причина наследственной умственной отсталости. Для получения подробной информации о каждом охарактеризованном хрупком сайте посетите HumCFS: базу данных хрупких сайтов в хромосомах человека, опубликованную в BMC Genomics.

Редкие уязвимые места

Классификация

Редкие хрупкие участки (RFS) классифицируются на две подгруппы в зависимости от соединений, которые вызывают разрушение: фолиевая кислота -чувствительные группы (примеры см. [5]) и нефолат-чувствительных групп, индуцированных бромдезоксиуридин (BrdU) или дистамицин А,[6] антибиотик, который предпочтительно связывается с АТ-парами ДНК.[7] Группа, чувствительная к фолату, характеризуется увеличением количества повторов CGG,[8] в то время как группа, не чувствительная к фолатам, содержит много AT-богатых мини-спутник повторяется.[9]

Механизмы нестабильности

CGG и AT-богатые повторы, характерные для RFS, могут образовывать заколки для волос[10] и другие структуры ДНК, не относящиеся к B, которые блокируют вилки репликации и может привести к поломке.[11][12][13] ДНК-полимераза было показано, что они приостанавливаются на последовательностях повторения триплетов CTG и CGG, что может приводить к постоянному расширению за счет проскальзывания.[14]

Распространенные уязвимые места

Классификация

В отличие от RFS, распространенные уязвимые сайты (CFS) не являются результатом мутации расширения нуклеотидных повторов. Они являются частью нормального генома человека и обычно стабильны, когда не подвергаются репликативному стрессу.[15] Большинство поломок при CFS вызвано низкими дозами антибиотика афидоцилина (APH).[16] Совместная обработка с низкими концентрациями топоизомераза I ингибитор, камптотецин (CPT), уменьшает поломку, вызванную APH.[17] Области CFS очень консервативны у мышей[18][19] и другие виды, включая приматов, кошек, собак, свиней, лошадей, коров, индийских землекопов и дрожжи (для обзора см. [4]). Хотя CFS могут быть результатом структуры хромосом более высокого порядка, сохранение у всех видов может также указывать на то, что они могут иметь некоторую консервативную биологическую цель.[20]

Механизмы нестабильности

Предполагается, что нестабильность CFS связана с поздней репликацией: CFS, скорее всего, инициируют правильную репликацию, но медленно завершают ее, вызывая разрывы из нереплицированных областей ДНК.[4] Поздняя репликация может быть результатом образования структур ДНК, отличных от B, таких как шпильки и тороиды, которые останавливают репликационную вилку в областях, богатых AT, аналогично предполагаемому механизму нестабильности редких хрупких сайтов.[21] Киназа контрольной точки, связанная с атаксией-телеангиэктазией и Rad3 (ATR), необходима для поддержания стабильности CFS как в стрессовых, так и в нормальных условиях репликации.[22] Разрыв уменьшается после лечения CPT (камптотецин) (без APH), что означает, что CPT также играет необходимую роль в стабилизации CFS.[17]

Клиническая значимость

Хрупкие участки связаны с многочисленными расстройствами и заболеваниями, как наследственный и нет. Сайт FRAXA, пожалуй, наиболее известен своей ролью в Синдром ломкой Х-хромосомы, но хрупкие участки клинически вовлечены во многие другие важные заболевания, такие как рак. FRA3B и FRA16D лежат внутри крупных генов-супрессоров опухолей, FHIT[23] и WWOX,[24] соответственно. Высокая частота делеций в точках останова в этих хрупких участках была связана со многими видами рака, включая рак груди, легких и желудка (для обзора см. [4] ) МикроРНК гены, которые преимущественно участвуют в хромосомных изменениях, часто располагаются в уязвимых местах.[25] Хромосомные изменения могут привести к нарушению регуляции микроРНК, что может иметь диагностическое и прогностическое значение для рака.[26] Кроме того, Вирус гепатита В (HBV)[27] и вирус ВПЧ-16, штамм вирус папилломы человека с наибольшей вероятностью вызывают рак, по-видимому, интегрируются преимущественно в хрупкие участки или вокруг них, и было высказано предположение, что это имеет решающее значение для развития опухоли.[28][29] Хрупкие сайты также вовлечены в различные синдромы (см. Обзор). [30]). Например, разрыв в локусе FRA11b или рядом с ним был вовлечен в Синдром Якобсена, который характеризуется потерей части длинного плеча хромосома 11 сопровождается легкой задержкой умственного развития.[31] Сайт FRAXE связан с развитием формы умственной отсталости без каких-либо отличительных фенотипических особенностей.[30] Синдром Зекеля генетическое заболевание, характеризующееся низким уровнем ATR, приводит к повышенной нестабильности хромосом в уязвимых участках.[32]

Хрупкие сайты и затронутые гены

FRA1A

FRA1B

FRA1C

FRA1D

FRA1M

FRA1E

FRA1J

FRA1F

FRA1G

FRA1K

FRA1L

FRA1H

FRA1I

FRA2C

FRA2D

FRA2E

FRA2L

FRA2A

FRA2B

FRA2F

FRA2K

FRA2G

FRA2H

FRA2I

FRA2J

FRA3A

FRA3B

FRA3D

FRA3C

FRA4A

FRA4D

FRA4B

FRA4F

FRA4E

FRA4C

FRA5E

FRA5A

FRA5H

FRA5D

FRA5B

FRA5F

FRA5C

FRA5G

FRA6B

FRA6A

FRA6C

FRA6H

FRA6D

FRA6G

FRA6F

FRA6E

FRA7B

FRA7C

FRA7D

FRA7A

FRA7J

FRA7E

FRA7F

FRA7K

FRA7G

FRA7H

FRA7I

FRA8F

FRA8B

FRA8A

FRA8C

FRA8E

FRA8D

FRA9G

FRA9A

FRA9C

FRA9F

FRA9D

FRA9E

FRA9B

FRA10G

FRA10C

FRA10D

FRA10A

FRA10E

FRA10B

FRA10F

FRA11C

FRA11I

FRA11D

FRA11E

FRA11H

FRA11A

FRA11F

FRA11G

FRA11B

FRA12A

FRA12B

FRA12E

FRA12D

FRA12C

FRA13A

FRA13B

FRA13C

FRA13E

FRA13D

FRA14B

Ген GPHN[33]

FRA14C

FRA15A

FRA16A

FRA16E

FRA16C

FRA16B

FRA16D

FRA17A

FRA17B

FRA18A

FRA18B

FRA18C

FRA19A

FRA19B

FRA20B

FRA20A

FRA22B

FRA22A

FRAXB

FRAXC

FRAXD

FRAXA

FRAXE

FRAXF

Рекомендации

  1. ^ Сазерленд, Г. Р. и Хехт, Ф .: Хрупкие участки на хромосомах человека. Нью-Йорк и Оксфорд: Oxford University Press, 280 страниц (1985).
  2. ^ Schwartz, M .; Злоторынский, Э .; Керем, Б. (2005), «Молекулярная основа общих и редких хрупких сайтов», Письма о раке, 232 (1): 13–26, Дои:10.1016 / j.canlet.2005.07.039, PMID  16236432
  3. ^ а б Лукуса, Т .; Фринс, J.P. (2008), "Хрупкость хромосом человека", Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - механизмы регуляции генов, 1779 (1): 3–16, Дои:10.1016 / j.bbagrm.2007.10.005, PMID  18078840
  4. ^ а б c d Дуркин, С.Г .; Гловер, Т. (2007), «Хрупкие участки хромосом», Ежегодный обзор генетики, 41: 169–192, Дои:10.1146 / annurev.genet.41.042007.165900, PMID  17608616
  5. ^ Сазерленд, ГР; Джеки, ПБ; Бейкер, Э; Мануэль, А. (май 1983 г.). «Унаследованные хрупкие сайты на хромосомах человека. X. Новые чувствительные к фолату хрупкие сайты: 6p23, 9p21, 9q32 и 11q23». Американский журнал генетики человека. 35 (3): 432–7. ЧВК  1685660. PMID  6859039.
  6. ^ Сазерленд, ГР; Бейкер, Э; Сешадри, RS (июль 1980 г.). «Унаследованные хрупкие сайты на хромосомах человека. V. Новый класс хрупких сайтов, требующих BrdU для экспрессии». Американский журнал генетики человека. 32 (4): 542–8. ЧВК  1686118. PMID  7395866.
  7. ^ Удача, G; Циммер, К; Reinert, KE; Arcamone, F (август 1977 г.). «Специфические взаимодействия дистамицина А и его аналогов с (A-T) богатыми и (G-C) богатыми дуплексными областями ДНК и дезоксиполинуклеотидами». Исследования нуклеиновых кислот. 4 (8): 2655–70. Дои:10.1093 / nar / 4.8.2655. ЧВК  342599. PMID  561949.
  8. ^ Балакумаран, BS; Freudenreich, CH; Закян, В.А. (1 января 2000 г.). «Повторы CGG / CCG проявляют ориентационно-зависимую нестабильность и ориентационно-независимую хрупкость у Saccharomyces cerevisiae». Молекулярная генетика человека. 9 (1): 93–100. Дои:10,1093 / hmg / 9.1.93. PMID  10587583.
  9. ^ Ю, С; Mangelsdorf, M; Hewett, D; Hobson, L; Бейкер, Э; Эйр, HJ; Лапсис, N; Le Paslier, D; Доггетт, штат Северная Каролина; Сазерленд, ГР; Ричардс, Род-Айленд (7 февраля 1997 г.). «Хрупкий участок хромосомы человека FRA16B представляет собой амплифицированный минисателлитный повтор с высоким содержанием AT». Клетка. 88 (3): 367–74. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81875-9. PMID  9039263.
  10. ^ Гейси, AM; Goellner, G; Юранич, Н. Macura, S; МакМюррей, Коннектикут (19 мая 1995 г.). «Тринуклеотидные повторы, которые расширяются при заболеваниях человека, in vitro образуют шпильки». Клетка. 81 (4): 533–40. Дои:10.1016/0092-8674(95)90074-8. PMID  7758107.
  11. ^ Уэллс, Р. Д. (9 февраля 1996 г.). «Молекулярные основы генетической нестабильности триплетных повторов». Журнал биологической химии. 271 (6): 2875–8. Дои:10.1074 / jbc.271.6.2875. PMID  8621672.
  12. ^ Чжан, Хайхуа; Фройденрайх, Кэтрин Х. (2007). «Последовательность с высоким содержанием AT в человеческом общем хрупком сайте FRA16D вызывает остановку вилки и разрыв хромосом у S. cerevisiae». Молекулярная клетка. 27 (3): 367–379. Дои:10.1016 / j.molcel.2007.06.012. ЧВК  2144737. PMID  17679088.
  13. ^ Агилера, А; Гомес-Гонсалес, Б. (март 2008 г.). «Нестабильность генома: механистический взгляд на ее причины и последствия». Природа Обзоры Генетика. 9 (3): 204–17. Дои:10.1038 / nrg2268. PMID  18227811.
  14. ^ Осима, К. (10 ноября 1995 г.). «Приостановка синтеза ДНК in vitro в определенных локусах в CTG и триплетных повторах CGG из генов наследственных заболеваний человека». Журнал биологической химии. 270 (45): 27014–27021. Дои:10.1074 / jbc.270.45.27014. PMID  7592950.
  15. ^ Смит, Д.И.; Хуанг, Н; Ван, Л. (январь 1998 г.). «Общие хрупкие участки и рак (обзор)». Международный журнал онкологии. 12 (1): 187–96. Дои:10.3892 / ijo.12.1.187. PMID  9454904.
  16. ^ Гловер, TW; Бергер, К; Койл, Дж; Эхо, Б. (1984). «Ингибирование ДНК-полимеразы альфа афидиколином вызывает разрывы и разрывы в общих хрупких участках хромосом человека». Генетика человека. 67 (2): 136–42. Дои:10.1007 / bf00272988. PMID  6430783.
  17. ^ а б Arlt, MF; Гловер, TW (4 июня 2010 г.). «Ингибирование топоизомеразы I предотвращает разрушение хромосом на общих хрупких участках». Ремонт ДНК. 9 (6): 678–89. Дои:10.1016 / j.dnarep.2010.03.005. ЧВК  2896008. PMID  20413351.
  18. ^ Сираиси, Т; Драк, Т; Мимори, К; Flomenberg, J; Берк, L; Ольха, H; Миллер, Вт; Huebner, K; Кроче, CM (8 мая 2001 г.). «Консервация последовательности в ортологичных общих ломких областях человека и мыши, FRA3B / FHIT и Fra14A2 / Fhit». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 98 (10): 5722–7. Bibcode:2001PNAS ... 98.5722S. Дои:10.1073 / pnas.091095898. ЧВК  33280. PMID  11320209.
  19. ^ Krummel, KA; Денисон, SR; Calhoun, E; Филлипс, Луизиана; Смит, Д.И. (июнь 2002 г.). «Общий ломкий сайт FRA16D и связанный с ним ген WWOX являются высококонсервативными у мышей по Fra8E1». Гены, хромосомы и рак. 34 (2): 154–67. Дои:10.1002 / gcc.10047. PMID  11979549.
  20. ^ Шмид, М; Отт, G; Хааф, Т; Шерес, Дж. М. (1985). «Эволюционное сохранение хрупких сайтов, индуцированных 5-азацитидином и 5-азадеоксицитидином у человека, гориллы и шимпанзе». Генетика человека. 71 (4): 342–50. Дои:10.1007 / bf00388461. PMID  4077049.
  21. ^ Злоторынский, Э; Рахат, А; Скауг, Дж; Бен-Порат, Н. Озери, Э; Hershberg, R; Леви, А; Scherer, SW; Маргалит, Н; Керем, Б. (октябрь 2003 г.). «Молекулярная основа для экспрессии обычных и редких хрупких сайтов». Молекулярная и клеточная биология. 23 (20): 7143–51. Дои:10.1128 / mcb.23.20.7143-7151.2003. ЧВК  230307. PMID  14517285.
  22. ^ Каспер, Энн М .; Нгием, Пол; Arlt, Martin F .; Гловер, Томас У. (1 декабря 2002 г.). «ATR регулирует стабильность хрупкого сайта». Клетка. 111 (6): 779–789. Дои:10.1016 / S0092-8674 (02) 01113-3. PMID  12526805.
  23. ^ Занеси, Н. Фиданза, V; Фонг, LY; Mancini, R; Драк, Т; Валтьери, М; Рюдигер, Т; МакКью, Пенсильвания; Croce, CM; Хюбнер, К. (28 августа 2001 г.). «Спектр опухолей у мышей с дефицитом FHIT». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 98 (18): 10250–5. Bibcode:2001PNAS ... 9810250Z. Дои:10.1073 / пнас.191345898. ЧВК  56947. PMID  11517343.
  24. ^ Aqeilan, RI; Trapasso, F; Хуссейн, S; Костинян, С; Маршалл, Д; Пекарский, У; Hagan, JP; Занеси, Н. Кау, М; Stein, GS; Lian, JB; Croce, CM (6 марта 2007 г.). «Целенаправленное удаление Wwox обнаруживает функцию подавления опухолей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 104 (10): 3949–54. Bibcode:2007ПНАС..104.3949А. Дои:10.1073 / pnas.0609783104. ЧВК  1820689. PMID  17360458.
  25. ^ Калин, Джорджия; Севиньяни, К; Dumitru, CD; Hyslop, T; Ночь, Е; Йендамури, S; Симидзу, М. Ротанг, S; Bullrich, F; Негрини, М; Croce, CM (2 марта 2004 г.). «Гены микроРНК человека часто расположены в уязвимых участках и участках генома, вовлеченных в рак». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 101 (9): 2999–3004. Bibcode:2004PNAS..101.2999C. Дои:10.1073 / pnas.0307323101. ЧВК  365734. PMID  14973191.
  26. ^ Калин, Джорджия; Кроче, CM (август 2007 г.). «Хромосомные перестройки и микроРНК: новое звено рака с клиническими последствиями». Журнал клинических исследований. 117 (8): 2059–66. Дои:10.1172 / JCI32577. ЧВК  1934569. PMID  17671640.
  27. ^ Цзян, S; Ян, Z; Ли, Вт; Ли, Х; Ван, Y; Чжан, Дж; Сюй, С; Chen, PJ; Хоу, Дж; Маккрэй, Массачусетс; Чен, Х; Zhuang, H; Лу, Ф (2012). «Переоценка канцерогенного значения интеграции вируса гепатита В в гепатоканцерогенез». PLOS ONE. 7 (9): e40363. Bibcode:2012PLoSO ... 740363J. Дои:10.1371 / journal.pone.0040363. ЧВК  3433482. PMID  22962577.
  28. ^ Торланд, ЕС; Майерс, С.Л .; Гостоут, БС; Смит, Д.И. (27 февраля 2003 г.). «Обычные хрупкие сайты являются предпочтительными мишенями для интеграции HPV16 в опухоли шейки матки». Онкоген. 22 (8): 1225–37. Дои:10.1038 / sj.onc.1206170. PMID  12606949.
  29. ^ Wilke, CM; Холл, БК; Hoge, A; Паради, Вт; Смит, Д.И.; Гловер, TW (февраль 1996 г.). «FRA3B распространяется на обширную область и содержит сайт спонтанной интеграции HPV16: прямое доказательство совпадения сайтов интеграции вируса и хрупких сайтов». Молекулярная генетика человека. 5 (2): 187–95. Дои:10.1093 / hmg / 5.2.187. PMID  8824874.
  30. ^ а б Debacker, K; Кой, РФ (15 октября 2007 г.). «Хрупкие участки и болезни человека». Молекулярная генетика человека. 16 Спец. № 2: R150-8. Дои:10,1093 / hmg / ddm136. PMID  17567780.
  31. ^ Джонс, К; Пенни, L; Маттина, Т; Ю, С; Бейкер, Э; Voullaire, L; Лэнгдон, Вайоминг; Сазерленд, ГР; Ричардс, Род-Айленд; Туннаклифф, А. (13 июля 1995 г.). «Ассоциация синдрома делеции хромосомы с хрупким сайтом в протоонкогене CBL2». Природа. 376 (6536): 145–9. Bibcode:1995 Натур.376..145J. Дои:10.1038 / 376145a0. PMID  7603564.
  32. ^ Каспер, AM; Дуркин С.Г .; Arlt, MF; Гловер, TW (октябрь 2004 г.). «Хромосомная нестабильность в общих хрупких участках при синдроме Секкеля». Американский журнал генетики человека. 75 (4): 654–60. Дои:10.1086/422701. ЧВК  1182052. PMID  15309689.
  33. ^ Жегло, Диана; Брюкнер, Лена М .; Сепман, Ольга; Wecht, Elisa M .; Кулигина, Екатерина; Суспицин, Евгений; Имянитов Евгений; Савельева, Лариса (май 2019 г.). "The FRA14B общий хрупкий сайт отображает область, подверженную соматическим перестройкам и перестройкам зародышевой линии внутри большого GPHN ген". Гены, хромосомы и рак. 58 (5): 284–294. Дои:10.1002 / gcc.22706. PMID  30411419.