DSCR1 - DSCR1

RCAN1
Доступные конструкции PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB Список идентификационных кодов PDB 1WEY
Идентификаторы
Псевдонимы	RCAN1, ADAPT78, CSP1, DSC1, DSCR1, MCIP1, RCN1, регулятор кальциневрина 1
Внешние идентификаторы	OMIM: 602917 MGI: 1890564 ГомолоГен: 3251 Генные карты: RCAN1
Расположение гена (человек) Chr. Хромосома 21 (человека)[1] Группа 21q22.12 Начните 34,513,142 бп[1] Конец 34,615,113 бп[1]
Расположение гена (Мышь) Chr. Хромосома 16 (мышь)[2] Группа 16 C4 | 16 53,6 см Начните 92,391,953 бп[2] Конец 92,470,867 бп[2]
Экспрессия РНК шаблон Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология Молекулярная функция • GO: 0001131, GO: 0001151, GO: 0001130, GO: 0001204 Активность ДНК-связывающего фактора транскрипции • Связывание ДНК • GO: 0001948 связывание с белками • кальций-зависимая активность регулятора серин / треонинфосфатазы • идентичное связывание с белками • связывание нуклеиновой кислоты Сотовый компонент • цитоплазма • ядро клетки Биологический процесс • регуляция сигнального каскада кальциневрин-NFAT • развитие центральной нервной системы • сигнальный каскад кальциневрин-NFAT • Циркуляция крови • преобразование сигнала • кальций-опосредованная передача сигналов • регуляция транскрипции, ДНК-шаблон • регуляция активности фосфопротеинфосфатазы • отрицательная регуляция сигнального каскада кальциневрин-NFAT Источники:Amigo / QuickGO
Ортологи
Виды	Человек	Мышь
Entrez	1827	54720
Ансамбль	ENSG00000159200	ENSMUSG00000022951
UniProt	P53805	Q9JHG6
RefSeq (мРНК)	NM_001285389 NM_001285391 NM_001285392 NM_001285393 NM_004414 NM_203417 NM_203418 NM_001331016	NM_001081549 NM_019466
RefSeq (белок)	NP_001272318 NP_001272320 NP_001272321 NP_001272322 NP_001317945 NP_004405 NP_981962 NP_981963	NP_001075018 NP_062339
Расположение (UCSC)	Chr 21: 34.51 - 34.62 Мб	Chr 16: 92.39 - 92.47 Мб
PubMed поиск	[3]	[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Ген 1 критической области синдрома Дауна, также известен как DSCR1, это белок что у людей кодируется DSCR1 ген.^[5]

RCAN1 представляет собой ген, который у человека кодирует белок DSCR1.

Расположение и организация гена

DSCR1 у человека расположен на центромерной границе DSCR и кодирует ингибитор кальциневрина / NFAT (Т-клетки, активированные ядерным фактором) сигнализация.^[6]

Геномная последовательность DSCR1 общей 45 т.п.н. содержит 7 экзоны и 6 интроны , другой кДНК Анализ показал, что первые четыре экзона являются альтернативными и кодируют две изоформы из 197 аминокислот, а одна изоформа кодирует 171 аминокислоту, которые различаются по своему N-концу. В то время как остальные 168 остатков общие. Также существует альтернативная промоторная область с примерно 900 п.н. между экзоном 3 и 4, что позволяет предположить, что четвертая изоформа может проникать через другой промотор.^[7]

Функция

В белок кодируемый этим геном взаимодействует с кальциневрин А и ингибирует кальциневрин-зависимый сигнальные пути генетической транскрипции, возможно, влияющей на Центральная нервная система развитие. Три стенограмма варианты кодирования трех разных изоформы были обнаружены для этого гена.^[5] В эндотелиальный клетки VEGF стимулирует экспрессию RCAN1.4, который регулирует экспрессию генов, миграцию клеток и морфогенез канальцев.^[8]

Структура

DSCR1 состоит из предполагаемых функциональных мотивов и связывающего кальциневрин домена. DSCR1 содержит два богатых пролином связывающих домена SH3, обычно называемых богатыми пролином доменом (PRD), которые определяют семейство белков. Домены SH3 или PRD очень важны для связывания белка с белками, связанными с эндоцитозом, такими как ITSN1 и амфифизин 1 и 2.^[9]

Клиническое значение

Этот ген расположен в минимальной кандидатской области для Синдром Дауна фенотип, и сверхэкспрессируется в головном мозге плодов с синдромом Дауна. Хронический чрезмерное выражение этого гена может привести к нейрофибриллярные сплетения такие как те, которые связаны с Болезнь Альцгеймера.^[5][10]

Сопутствующие заболевания

Центральная нервная система

У всех пациентов с синдромом Дауна (СД) развиваются нейропатологические изменения, идентичные патогенезу Болезнь Альцгеймера (AD) в среднем возрасте, например, нейритные бляшки и потеря нейронов. Таким образом, пациенты с СД являются идеальными моделями для изучения патогенеза БА.^[11] Хроническая сверхэкспрессия DSCR1 связана с СД и БА,^[12] а о его нехватке сообщается в Болезнь Хантингтона.^[13] DSCR1 чрезмерно экспрессируется в центральной нервной системе эмбрионов, а белок позже сверхэкспрессируется в мозге пациентов с DS. Однако нейротрофический пептид PACAP (или пептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза), который отвечает за развитие, дифференциацию и выживание, а также за различные части памяти и обучения, нацелен на RCAN1, ген, связанный с синдромом Дауна, индуцирует экспрессию регулятора кальциневрина 1 посредством активации путь PKA-CREB, и это важно для понимания механизмов нейральной дифференцировки и стремления к правильной экспрессии RCAN1.^[14]

Рак

Предполагается, что причина пациентов с Синдром Дауна менее предрасположены к определенным видам рака из-за воздействия этого гена на снижение кровоснабжения опухолевых клеток.^[15]Эпидемиологические исследования также предполагают, что пациенты с СД подвергаются большему риску Лейкемия , с другой стороны, они подвержены более низкому риску рака и других заболеваний, связанных с ангиогенезом, таких как Диабетическая ретинопатия и Атеросклероз , что указывает на то, что один или несколько трисомных генов на хромосоме 21 ответственны за защиту пациентов с DS от рака, и эта защита от рака может быть результатом подавления ангиогенеза.^[16]

Взаимодействия

DSCR1 показал взаимодействовать с участием Кальциневрин.^[17]

Перекись водорода (H2O2) увеличивает сверхэкспрессию белка RCAN1. Однако антиоксиданты и ингибиторы митоген-активированные протеинкиназы (MAPK) блокирует повышенную экспрессию RCAN1 с помощью H2O2. Демонстрация того, что повышенная экспрессия является результатом генерации активных форм кислорода и активации MAPK. Более того, фосфорилирование важно для регулятора экспрессии белка RCAN1. Поскольку фосфорилирование экспрессии RCAN1 с помощью H2O2 увеличивает период полужизни белка.^[18]

Смотрите также

• RCAN2
• RCAN3

использованная литература

1. ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000159200 - Ансамбль, Май 2017
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000022951 - Ансамбль, Май 2017
3. "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
5. «Ген Энтреза: ген 1 критической области синдрома Дауна DSCR1».
6. Аррон Дж. Р., Уинслоу М. М., Поллери А., Чанг С. П., Ву Х, Гао Х и др. (Июнь 2006 г.). «Нарушение регуляции NFAT путем увеличения дозировки DSCR1 и DYRK1A на 21 хромосоме». Природа. 441 (7093): 595–600. Bibcode:2006Натура.441..595А. Дои:10.1038 / природа04678. PMID  16554754. S2CID  4428187.
7. Pfister SC, Machado-Santelli GM, Han SW, Henrique-Silva F (сентябрь 2002 г.). «Мутационный анализ сигналов, участвующих в субклеточном расположении DSCR1». BMC Cell Biology. 3: 24. Дои:10.1186/1471-2121-3-24. ЧВК  128833. PMID  12225619.
8. Холмс К., Чепмен Э., См. В., Кросс М.Дж. (июль 2010 г.). «VEGF стимулирует экспрессию RCAN1.4 в эндотелиальных клетках посредством пути, требующего Ca2 + / кальциневрин и протеинкиназу C-дельта». PLOS ONE. 5 (7): e11435. Bibcode:2010PLoSO ... 511435H. Дои:10.1371 / journal.pone.0011435. ЧВК  2897886. PMID  20625401.
9. Китинг DJ, Чен С., Причард Массачусетс (ноябрь 2006 г.). «Болезнь Альцгеймера и эндоцитарная дисфункция: ключи от белков, связанных с синдромом Дауна, DSCR1 и ITSN1». Обзоры исследований старения. 5 (4): 388–401. Дои:10.1016 / j.arr.2005.11.001. PMID  16442855. S2CID  12867672.
10. Мартин К.Р., Корлетт А., Дубач Д., Мустафа Т., Коулман Н.А., Паркингтон Х.С. и др. (Июль 2012 г.). «Избыточная экспрессия RCAN1 вызывает синдром Дауна гиппокампа, который изменяет обучение и память». Молекулярная генетика человека. 21 (13): 3025–41. Дои:10.1093 / hmg / dds134. PMID  22511596.
11. Сунь X, Ву Y, Геркулано Б., Сонг В. (2014-04-21). «Сверхэкспрессия RCAN1 усугубляет апоптоз нейронов, вызванный перегрузкой кальцием». PLOS ONE. 9 (4): e95471. Bibcode:2014PLoSO ... 995471S. Дои:10.1371 / journal.pone.0095471. ЧВК  3994074. PMID  24751678.
12. Ермак Г., Морган Т.Э., Дэвис К.Дж. (октябрь 2001 г.). «Хроническая сверхэкспрессия гена, ингибирующего кальциневрин, DSCR1 (Adapt78) связана с болезнью Альцгеймера». Журнал биологической химии. 276 (42): 38787–94. Дои:10.1074 / jbc.M102829200. PMID  11483593. S2CID  38420676.
13. Ермак Г., Хенч К.Дж., Чанг К.Т., Сачдев С., Дэвис К.Дж. (май 2009 г.). «Регулятор кальциневрина (RCAN1-1L) недостаточен при болезни Хантингтона и защищает от токсичности мутантного хантингтина in vitro». Журнал биологической химии. 284 (18): 11845–53. Дои:10.1074 / jbc.M900639200. ЧВК  2673253. PMID  19270310.
14. Ли Э., Ким С.С., Ли С., Пэк К.Х., Со С.Р. (август 2015 г.). «Полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза (PACAP), нацелен на область-кандидат синдрома Дауна 1 (DSCR1 / RCAN1) для контроля нейрональной дифференцировки». Журнал биологической химии. 290 (34): 21019–31. Дои:10.1074 / jbc.M115.639476. ЧВК  4543660. PMID  26157140.
15. Бэк К.Х., Заславский А., Линч Р.С., Бритт К., Окада Ю., Сиарей Р.Дж. и др. (Июнь 2009 г.). «Подавление роста опухоли при синдроме Дауна и роль ингибитора кальциневрина DSCR1». Природа. 459 (7250): 1126–30. Bibcode:2009 Натур.459.1126Б. Дои:10.1038 / природа08062. ЧВК  2724004. PMID  19458618.
16. Бэк К.Х., Заславский А., Линч Р.С., Бритт С., Окада Ю., Сиарей Р.Дж. и др. (Июнь 2009 г.). «Подавление роста опухоли при синдроме Дауна и роль ингибитора кальциневрина DSCR1». Природа. 459 (7250): 1126–30. Bibcode:2009Натура.459.1126Б. Дои:10.1038 / природа08062. ЧВК  2724004. PMID  19458618.
17. Fuentes JJ, Genescà L, Kingsbury TJ, Cunningham KW, Pérez-Riba M, Estivill X, de la Luna S (июль 2000 г.). «DSCR1, сверхэкспрессируемый при синдроме Дауна, является ингибитором сигнальных путей, опосредованных кальциневрином». Молекулярная генетика человека. 9 (11): 1681–90. Дои:10.1093 / hmg / 9.11.1681. PMID  10861295.
18. Ким СС, Сео SR (29 января 2013 г.). «Активация MAPK, индуцированная перекисью водорода, вызывает повышение экспрессии белка RCAN1 (DSCR1)». Гены и геномика. 35 (1): 111–116. Дои:10.1007 / s13258-013-0080-х. ISSN  1976-9571. S2CID  15858776.

дальнейшее чтение

• Харрис С.Д., Ермак Г., Дэвис К.Дж. (ноябрь 2005 г.). «Множественные роли гена DSCR1 (Adapt78 или RCAN1) и его белкового продукта кальципрессина 1 (или RCAN1) в заболевании». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 62 (21): 2477–86. Дои:10.1007 / s00018-005-5085-4. PMID  16231093. S2CID  7184948.
• Китинг DJ, Чен С., Причард Массачусетс (ноябрь 2006 г.). «Болезнь Альцгеймера и эндоцитарная дисфункция: ключи от белков, связанных с синдромом Дауна, DSCR1 и ITSN1». Обзоры исследований старения. 5 (4): 388–401. Дои:10.1016 / j.arr.2005.11.001. PMID  16442855. S2CID  12867672.
• Fuentes JJ, Pritchard MA, Planas AM, Bosch A, Ferrer I, Estivill X (октябрь 1995 г.). «Новый человеческий ген из критической области синдрома Дауна кодирует богатый пролином белок, высоко экспрессируемый в мозге и сердце плода». Молекулярная генетика человека. 4 (10): 1935–44. Дои:10.1093 / hmg / 4.10.1935. PMID  8595418.
• Андерссон Б., Вентланд М.А., Рикафренте Ю.Ю., Лю В., Гиббс Р.А. (апрель 1996 г.). «Метод« двойного адаптера »для улучшения конструкции библиотеки дробовиков». Аналитическая биохимия. 236 (1): 107–13. Дои:10.1006 / abio.1996.0138. PMID  8619474.
• Ю. В., Андерссон Б., Уорли К. К., Музны Д. М., Дин И., Лю В. и др. (Апрель 1997 г.). «Крупномасштабное конкатенационное секвенирование кДНК». Геномные исследования. 7 (4): 353–8. Дои:10.1101 / гр. 7.4.353. ЧВК  139146. PMID  9110174.
• Fuentes JJ, Pritchard MA, Estivill X (сентябрь 1997 г.). «Геномная организация, альтернативный сплайсинг и паттерны экспрессии гена DSCR1 (кандидатная область 1 синдрома Дауна)». Геномика. 44 (3): 358–61. Дои:10.1006 / geno.1997.4866. PMID  9325060.
• Rothermel B, Vega RB, Yang J, Wu H, Bassel-Duby R, Williams RS (март 2000 г.). «Белок, кодируемый в критической области синдрома Дауна, обогащен поперечно-полосатыми мышцами и подавляет передачу сигналов кальциневрина». Журнал биологической химии. 275 (12): 8719–25. Дои:10.1074 / jbc.275.12.8719. PMID  10722714.
• Fuentes JJ, Genescà L, Kingsbury TJ, Cunningham KW, Pérez-Riba M, Estivill X, de la Luna S (июль 2000 г.). «DSCR1, сверхэкспрессируемый при синдроме Дауна, является ингибитором сигнальных путей, опосредованных кальциневрином». Молекулярная генетика человека. 9 (11): 1681–90. Дои:10.1093 / hmg / 9.11.1681. PMID  10861295.
• Ермак Г., Морган Т.Э., Дэвис К.Дж. (октябрь 2001 г.). «Хроническая сверхэкспрессия гена, ингибирующего кальциневрин, DSCR1 (Adapt78) связана с болезнью Альцгеймера». Журнал биологической химии. 276 (42): 38787–94. Дои:10.1074 / jbc.M102829200. PMID  11483593.
• Вега РБ, Ян Дж., Ротермель Б.А., Бассель-Дуби Р., Уильямс Р.С. (август 2002 г.). «Множественные домены MCIP1 способствуют ингибированию активности кальциневрина». Журнал биологической химии. 277 (33): 30401–7. Дои:10.1074 / jbc.M200123200. PMID  12063245.
• Genescà L, Aubareda A, Fuentes JJ, Estivill X, De La Luna S, Pérez-Riba M (сентябрь 2003 г.). «Фосфорилирование кальципрессина 1 увеличивает его способность ингибировать кальциневрин и снижает период полувыведения кальципрессина». Биохимический журнал. 374 (Pt 2): 567–75. Дои:10.1042 / BJ20030267. ЧВК  1223619. PMID  12809556.
• Hesser BA, Liang XH, Camenisch G, Yang S, Lewin DA, Scheller R и др. (Июль 2004 г.). «Белок 1 критической области синдрома Дауна (DSCR1), новый ген-мишень VEGF, который регулирует экспрессию воспалительных маркеров на активированных эндотелиальных клетках». Кровь. 104 (1): 149–58. Дои:10.1182 / кровь-2004-01-0273. PMID  15016650.
• Michtalik HJ, Narayan AV, Bhatt N, Lin HY, Mulligan MT, Zhang SL, Crawford DR (август 2004 г.). «Множественные члены семейства Adapt78 - реакция на окислительный стресс». Свободная радикальная биология и медицина. 37 (4): 454–62. Дои:10.1016 / j.freeradbiomed.2004.05.014. PMID  15256217.
• Иидзука М., Абэ М., Шииба К., Сасаки И., Сато И. (2004). «Область-кандидат 1 для синдрома Дауна, нижестоящая мишень VEGF, участвует в миграции эндотелиальных клеток и ангиогенезе». Журнал сосудистых исследований. 41 (4): 334–44. Дои:10.1159/000079832. PMID  15263820. S2CID  36918295.
• Яо Ю.Г., Дух EJ (август 2004 г.). «VEGF избирательно индуцирует экспрессию гена критической области 1 синдрома Дауна в эндотелиальных клетках: механизм обратной регуляции ангиогенеза?». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 321 (3): 648–56. Дои:10.1016 / j.bbrc.2004.06.176. PMID  15358155.
• Минами Т., Хориучи К., Миура М., Абид М.Р., Такабе В., Ногучи Н. и др. (Ноябрь 2004 г.). "Фактор роста эндотелия сосудов и фактор терминации, индуцированный тромбином, критическая область-1 синдрома Дауна, ослабляет пролиферацию эндотелиальных клеток и ангиогенез". Журнал биологической химии. 279 (48): 50537–54. Дои:10.1074 / jbc.M406454200. PMID  15448146.
• Бэк К.Х., Заславский А., Линч Р.С., Бритт С., Окада Ю., Сиарей Р.Дж. и др. (Июнь 2009 г.). «Подавление роста опухоли при синдроме Дауна и роль ингибитора кальциневрина DSCR1». Природа. 459 (7250): 1126–30. Bibcode:2009 Натур.459.1126Б. Дои:10.1038 / природа08062. ЧВК  2724004. PMID  19458618.