Дедифференциация - Dedifferentiation

Дедифференциация (произносится dē-ˌdi-fə-ˌren-chē-ˈā-shən) - это временный процесс, в результате которого клетки становятся менее специализированными и возвращаются к более раннему состоянию клетки в пределах того же родословная.[1] Это говорит об увеличении клеточная активность Это означает, что после дедифференцировки клетки могут обладать способностью к повторной дифференцировке на большее количество типов клеток, чем это было раньше.[2] Это в отличие от дифференциация, где различия в экспрессия гена, морфология, или физиология возникает в клетке, делая ее функцию все более специализированной.[3]

Утрата специализации, наблюдаемая при дедифференцировке, может быть отмечена по изменениям экспрессии генов, физиологии, функции, пролиферативной активности или морфологии. Хотя это может быть вызвано в лабораторных условиях с помощью таких процессов, как прямое перепрограммирование и производство индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, процессы эндогенной дедифференцировки также существуют как компонент лечение раны механизмы.

История

Ссылки на дедифференцировку можно найти еще в 1915 году, когда Чарльз Мэннинг Чайлд описал дедифференцировку как «возврат или приближение к эмбриональному или недифференцированному состоянию».[4] Хотя исследования Мэннинга касались растений, они помогли заложить основу для нашего современного понимания дедифференцировки и пластичности клеток. Так же, как клетки растений реагируют на травмы, подвергаясь мозоль образование через дедифференцировку, некоторые животные модели дедифференцируют свои клетки с образованием бластема, аналогичных мозолям растений, после ампутации конечностей.

В 1940-е годы К. Х. Уоддингтон создал «Эпигенетический пейзаж»,[5] схематическое изображение судьбы клеток от менее дифференцированных до более дифференцированных типов клеток. Здесь концепция шарика, движущегося вниз по разным путям, используется для представления принятия решений клетками и клеточная активность, таким образом визуализируя, как клетки могут идти разными путями дифференцировки, чтобы достичь конечного состояния. Дедифференциация будет представлена ​​шариком, движущимся вверх по тропинкам, которые он уже прошел, пока не осядет где-то над самым спусковым местом.

В нашем современном понимании дедифференцировки остаются некоторые противоречия при определении границ ее определения. Некоторые утверждают, что дедифференцировка строго ограничена той же клеточной линией, от которой она произошла. Однако другие говорят, что его можно использовать для описания общего увеличения активности клеток.[2]

Механизмы

Механизм, с помощью которого происходит дедифференцировка, полностью не выяснен.[6] Обсуждаемые ниже пути тесно связаны с дедифференцировкой и регенерацией у некоторых видов. Поскольку не выяснено, что ни один из путей является необходимым для всей дедифференцировки и регенерации, возможно, что этот механизм действует по-разному у разных видов.

Наблюдаемые маркеры дедифференцировки

Для дедифференцировки важную роль играют гены, находящиеся во внеклеточном матриксе.[6] Например, ММП,[7] матриксная металлопротеиназа продемонстрировала повышенную активность на ранних стадиях регенерации конечностей.[6][7] Матричные металлопротеиназы ответственны за деградацию как нематриксных, так и матричных белков.[7] ММП разрушает белки внеклеточного матрикса [1] клетки, что приводит к дестабилизации дифференцированной клеточной идентичности.[6][7]

Однако маркеры, выбранные для представления дедифференцировки, могут различаться в зависимости от исследуемых тканей и типов клеток. Например, у мышей миотрубки, дедифференцировка характеризуется пониженной экспрессией Миогенин, белок, присутствующий в дифференцированных мышечных трубках.[8]

Вовлеченные пути

Некоторые из путей, которые продемонстрировали взаимодействие при дедифференцировке: MSX1, Вырез 1, BMP, и Wnt / β-Катенин.

MSx1 [2], ген, который является членом гомеобокса [3] семья, кодирует транскрипционный репрессор которые могут предотвратить дифференцировку эпителиальных и мезенхимальных [4] типы клеток-предшественников. Этот репрессор сможет удерживать клетки недифференцированными во время развития. Снижение уровней экспрессии Msx1 приводит к неспособности регенерировать хвосты головастиков.[9]

Костные морфогенные белки (BMP [5] ) представляют собой группу сигнальных молекул, участвующих в росте и развитии многих систем, включая кости, эмбриогенез [6], и гомеостаз [7]. Было показано, что путь BMP необходим для дедифференцировки и регенерации у головастиков. Подавление пути BMP приводит к подавлению MSx1, что приводит к отсутствию регенерации у головастика. После восстановления экспрессии BMP[10] Экспрессия Msx1 также была восстановлена, и регенерация продолжилась.19 Подобные исследования показали аналогичные результаты в регенерации кончиков пальцев мыши.[9]

Нотч1 [8] путь продемонстрировал важность в регенерации хвостов головастиков лягушки. Notch1 - это ген из семейства белков Notch. Белки Notch являются частью межклеточного сигнального пути, ответственного за регулирование взаимодействий между клетками, которые физически находятся рядом друг с другом, путем связывания с другими белками Notch. Снижение экспрессии Notch1 не приводило к регенерации хвоста головастика, а индуцированная экспрессия Notch1 была способна частично восстанавливать регенерацию хвоста в виде хорды и спинного мозга (но очень мало мускулатуры).[10]

Более того, Wnt /Бета-катенин активация показала многообещающие результаты в связи с дедифференцировкой. Как в трансплантации эпителиальных клеток человека мышам, так и в модели эпителиальных клеток in vitro активированные канонические Wnt сигнальный путь необходим для дедифференцировки.[11] Когда в сочетании с Наног канонический Wnt также индуцировал частичную дедифференцировку в эндотелиальных клетках рыбок данио, о чем свидетельствует увеличение клеточный цикл возвращение и потеря клеточная адгезия.[12]

Пластичность

Пластичность клеток [9] идея, что клетки могут переключать фенотипы в ответ на сигналы окружающей среды.[13] В контексте регенерации этот экологический сигнал - повреждение или повреждение конечности.[9] Пластичность клеток тесно связана с дедифференцировкой, поскольку это означает, что клетка с «пластичностью» может дедифференцироваться, чтобы изменять фенотипы.[9] Пластичность клеток предполагает, что клетки могут незначительно изменять фенотип; не полностью де-дифференцируя, чтобы служить лучше.[13] Ярким примером этого является регенерация хрусталика. [10] в тритоне.[9]

Позвоночные

На различных моделях позвоночных, которые использовались для изучения поведения клеток во время лечение раны дедифференцировка постоянно отражается в изменениях экспрессии генов, морфологии и пролиферативной активности, которые отличают его от ранее терминально дифференцированного состояния.

Данио (Данио Рерио )

Было обнаружено, что после травмы кардиомиоциты рыбок данио обладают способностью дифференцироваться и впоследствии быстро пролиферировать как лечение раны отклик.[14] В частности, резекция до 20% рыбок данио желудочек регенерирует за счет размножения уже дифференцированных кардиомиоцит. Дедифференцировка кардиомиоцитов наблюдается через отделение от других клеток, а также изменение морфологии.[14]

мышей

В мышке миотрубки дедифференцировка индуцировалась при подавлении двух гены-супрессоры опухолей, кодируя белок ретинобластомы и альтернативный белок рамки считывания. Эти мышиные первичные клетки мышечной трубки затем показали снижение экспрессии гена дифференцированных кардиомиоцитов, увеличение распространение, и изменение морфологии.[8] Более того, мышь Клетки Шванна была показана способность различать, когда Путь Ras / Raf / ERK активирован.[15] В этом исследовании добавление Рас блокирует дифференцировку шванновских клеток и вызывает дедифференцировку. Уменьшение Шванновская ячейка экспрессия гена отмечает этот переход. После дедифференцировки новые клетки могут быть созданы путем повторного входа в клеточный цикл и разрастающийся, затем дифференцируя на миелиновый нейроны мышей.

Уроделес

Саламандры, в том числе тритоны и аксолотли, являются видами с наиболее известными регенеративными способностями.

Взрослые тритоны могут регенерировать конечности, хвост, верхнюю и нижнюю челюсти, спинной мозг, сетчатку, линзы, зрительные нервы, кишечник и часть своего сердечного желудочка. [9] Аксолотли обладают одинаковыми способностями, за исключением сетчатки и хрусталика. Эти животные важны для изучения дедифференцировки, потому что они используют дедифференцировку для создания новых клетки-предшественники. Это отличается от регенерации млекопитающих, потому что млекопитающие используют уже существующие стволовые клетки для замены утраченных тканей.[9]Дедифференцировка у тритона происходит через 4–5 дней после ампутации конечности и характеризуется: клеточный цикл повторный вход и понижающая регуляция маркеров дифференцировки.[9] дифференциация клеток определяется тем, какие гены экспрессирует клетка, и подавление этой экспрессии будет иметь значение для менее или «недифференцированной» клетки. Повторный вход в клеточный цикл позволяет клетке пройти через митоз делясь, чтобы образовалось больше клеток, способных дать новую ткань. Было замечено, что актиномицин D предотвращает дедифференцировку у тритонов [16]

Беспозвоночные

Реже можно найти примеры дедифференцировки (из-за отсутствия регенеративной способности) у большинства беспозвоночных. Этот краткий пример описывает дедифференцировку у видов беспозвоночных и, что интересно, включает путь Msx, как подробно описано выше в разделе механизмов.

Ланцетник

После ампутации ланцетник хвосты зажили и образовали бластема [11] структура, предполагающая дедифференцировку клеток для подготовки к регенерации [17] Ланцетники могут регенерировать передние и задние структуры, в том числе нервная трубка, нотохорд, плавник и мышцы [17] Образующаяся бластема выражает PAX3 и PAX7, что связано с активацией мышечных стволовых клеток.[17] Эта конкретная модель беспозвоночных, по-видимому, ограничена в своих способностях к дедифференцировке с размером и возрастом. Чем старше и крупнее животное, тем менее оно способно [12] для дедифференцировки.

Другие термины, относящиеся к дифференциации

Анаплазия

Анаплазия определяется как клетки, находящиеся в недифференцированном состоянии, и это часто связано с рак. Часто эта потеря маркеров зрелых клеток или морфологии может быть связана с дедифференцировкой,[11] но иногда его используют для обозначения клеток с неполной дифференцировкой, имеющих большое разнообразие размеров и форм.[18] Хотя его определение можно объединить с дедифференцировкой, это чаще воспринимается как потеря дифференцировки, ведущая к аномальной клеточной активности, включая, помимо прочего, туморогенез. Однако дедифференцировка часто воспринимается как возврат к другому типу клеток с целью регенерации. В анапластических клетках часто наблюдается увеличение пролиферации и аномальная клеточная организация,[18] характеристики, которые также присутствуют в дедифференцированных клетках.

Недифференциация

Недифференцированные клетки не завершили дифференцировку или специализацию, таким образом сохраняя свою клеточную активность и часто являясь высокопролиферативным.[19] Часто это конечное состояние клетки после завершения и поддержания процесса дедифференцировки, поскольку клетки становятся менее специализированными.

Метаплазия

Метаплазия [13] это не другое определение дедифференцировки, но эти два слова имеют очень похожие значения для клеток. Метаплазия относится к переходу от полностью дифференцированного типа клеток к другому. Это означает, что клетка способна адаптироваться к стимулам окружающей среды, и что можно изменить эмбриологические обязательства в форме дифференцировки.[20] Идея метаплазии зависит от способности клетки дедифференцироваться.[20] Это определение важно учитывать при обсуждении дедифференцировки, потому что эти две концепции тесно пересекаются, так что метаплазия может зависеть от дедифференцировки или они могут иметь сходные пути. Однако метаплазия более тесно связана с трансдифференцировка, потому что метаплазия больше относится к идее фенотипического перехода.

Трансдифференцировка

Трансдифференцировка [14] относится к превращению одного клеточного фенотипа в другой.[21] Эта фраза определяет обзор того, какой вклад дедифференцировки в судьбы клеток; во-первых, дедифференцировка возвращает клетку в эпигенетический ландшафт,[22] и тогда клетка может «катиться» по новой долине, таким образом повторно дифференцируясь в новый фенотип. Весь этот процесс изменения клеточной судьбы от ее первоначальной к новой является трансдифференцировкой. Однако существует также второе определение трансдифференцировки, согласно которому клетки могут быть непосредственно индуцированы в новый тип клеток без необходимости дедифференцировки в качестве промежуточного этапа.[22]

Текущие исследования и будущие последствия

В настоящее время проводятся исследования и эксперименты для проверки способности клеток млекопитающих к дедифференцировке в надежде, что эта информация поможет лучше понять возможные регенеративные способности млекопитающих.[21] Дедифференцировка может стимулировать инновации в регенеративной медицине, поскольку она предполагает, что собственные клетки могут изменять судьбы клеток, что устраняет риски иммунологического ответа на лечение препаратами. аллогенный клетки или клетки, которые генетически не соответствуют пациенту. На примере млекопитающих была исследована концепция [[индуцибельной дедифференцировки, которая заставит клетки, которые не дедифференцироваться естественным образом, смогут вернуться к плюрипотентный или состояние, подобное предшественнику. Это достигается выражением соответствующего факторы транскрипции в камере и подавление других. Более подробную информацию об этом, а также о возможных рисках можно найти здесь. [15] .

Рекомендации

  1. ^ Джоплинг, Крис; Буэ, Стефани; Бельмонте, Хуан Карлос Изписуа (21.01.2011). «Дедифференцировка, трансдифференцировка и репрограммирование: три пути к регенерации». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология. 12 (2): 79–89. Дои:10.1038 / nrm3043. ISSN  1471-0072. PMID  21252997. S2CID  205494805.
  2. ^ а б Фехер, Аттила (26 апреля 2019 г.). «Каллус, дедифференцировка, тотипотентность, соматический эмбриогенез: что означают эти термины в эпоху молекулярной биологии растений?». Границы растениеводства. 10: 536. Дои:10.3389 / fpls.2019.00536. ISSN  1664-462X. ЧВК  6524723. PMID  31134106.
  3. ^ Блох, Роберт (1941). «Заживление ран у высших растений». Ботанический обзор. 7 (2): 110–146. Дои:10.1007 / BF02872446. ISSN  0006-8101. JSTOR  4353245. S2CID  6785030.
  4. ^ Чайлд, Чарльз Мэннинг (1915). Старение и омоложение. Чикаго, Иллинойс: Издательство Чикагского университета. Дои:10.5962 / bhl.title.57772.
  5. ^ Waddington, C.H. (2014-04-29). Стратегия генов. Дои:10.4324/9781315765471. ISBN  9781315765471. S2CID  582472.
  6. ^ а б c d Chaar, Ziad Y .; Цилфидис, Екатерина (07.07.2006). «Возможности Newt для понимания процесса дифференциации». TSW Разработка и эмбриология. 1: 55–64. Дои:10.1100 / tswde.2006.135. ISSN  1749-4958. ЧВК  5917164. PMID  17205187.
  7. ^ а б c d Нагасе, Н; Visse, R; Мерфи, Г. (15 февраля 2006 г.). «Структура и функция матричных металлопротеиназ и ТИМП». Сердечно-сосудистые исследования. 69 (3): 562–573. Дои:10.1016 / j.cardiores.2005.12.002. PMID  16405877.
  8. ^ а б Пайчини, Костандин В .; Corbel, Stephane Y .; Шалфей, Жюльен; Померанц, Джейсон Х .; Блау, Хелен М. (2010). «Временная инактивация Rb и ARF дает регенеративные клетки из постмитотических мышц млекопитающих». Стволовая клетка клетки. 7 (2): 198–213. Дои:10.1016 / j.stem.2010.05.022. ISSN  1934-5909. ЧВК  2919350. PMID  20682446.
  9. ^ а б c d е ж грамм час Одельберг, Шеннон Дж. (2005). «Клеточная пластичность в регенерации позвоночных». Анатомический рекорд, часть B: новый анатом. 287B (1): 25–35. Дои:10.1002 / ar.b.20080. ISSN  1552-4906. PMID  16308861.
  10. ^ а б Бек, Кэролайн В; Кристен, Би; Slack, Джонатан М.В. (2003). «Молекулярные пути, необходимые для регенерации спинного мозга и мышц у позвоночных». Клетка развития. 5 (3): 429–439. Дои:10.1016 / с1534-5807 (03) 00233-8. ISSN  1534-5807. PMID  12967562.
  11. ^ а б Чжан, Цуйпин; Чен, Пэн; Фэй, Ян; Лю, Бо; Ма, Куи; Фу, Сяобин; Чжао, Чжили; Сунь, Тунчжу; Шэн, Чжиюн (2011-10-31). «Передача сигналов Wnt / β-катенина имеет решающее значение для дедифференцировки старых эпидермальных клеток in vivo и in vitro». Ячейка старения. 11 (1): 14–23. Дои:10.1111 / j.1474-9726.2011.00753.x. ISSN  1474-9718. PMID  21967252. S2CID  44435167.
  12. ^ Kohler, Erin E .; Баруах, Джугаджьоти; Урао, Норифуми; Ушио-Фукаи, Масуко; Фукаи, Тору; Чаттерджи, Ишита; Осторожно, Кишор К. (23.05.2014). «Низкая доза 6-броминдирубин-3'-оксима вызывает частичную дедифференцировку эндотелиальных клеток, способствуя усилению неоваскуляризации». Стволовые клетки. 32 (6): 1538–1552. Дои:10.1002 / шток.1658. ISSN  1066-5099. ЧВК  4037358. PMID  24496925.
  13. ^ а б Боумахди, Суфиан; де Соваж, Фредерик Дж. (10.10.2019). «Большой выход: пластичность опухолевых клеток при устойчивости к таргетной терапии». Обзоры природы Drug Discovery. 19 (1): 39–56. Дои:10.1038 / s41573-019-0044-1. ISSN  1474-1776. PMID  31601994. S2CID  203986802.
  14. ^ а б Джоплинг, Крис; Спи, Эдуард; Рая, Марина; Марти, Мерсе; Рая, Ангел; Бельмонте, Хуан Карлос Изписуа (25 марта 2010 г.). «Регенерация сердца у рыбок данио происходит за счет дедифференцировки и пролиферации кардиомиоцитов». Природа. 464 (7288): 606–609. Bibcode:2010Натура.464..606J. Дои:10.1038 / природа08899. ISSN  0028-0836. ЧВК  2846535. PMID  20336145.
  15. ^ Harrisingh, Marie C; Перес-Надалес, Елена; Паркинсон, Дэвид Б; Малькольм, Дениз С; Мадж, Энн В.; Ллойд, Элисон С. (2004-08-04). «Путь передачи сигналов Ras / Raf / ERK управляет дедифференцировкой шванновских клеток». Журнал EMBO. 23 (15): 3061–3071. Дои:10.1038 / sj.emboj.7600309. ISSN  0261-4189. ЧВК  514926. PMID  15241478.
  16. ^ Стокум, Дэвид Л. (2017). «Механизмы регенерации уродельной конечности». Регенерация. 4 (4): 159–200. Дои:10.1002 / reg2.92. ISSN  2052-4412. ЧВК  5743758. PMID  29299322. S2CID  5802122.
  17. ^ а б c Somorjai, I. M. L .; Somorjai, R.L .; Garcia-Fernandez, J .; Эскрива, Х. (27 декабря 2011 г.). «Позвоночно-подобная регенерация у хордовых амфиоксусов беспозвоночных». Труды Национальной академии наук. 109 (2): 517–522. Дои:10.1073 / pnas.1100045109. ISSN  0027-8424. ЧВК  3258630. PMID  22203957. S2CID  28354006.
  18. ^ а б МАСТОРИДЫ, S; МАРОНПОТ, Р. (2002), «Канцерогенез», Справочник по токсикологической патологии, Elsevier, стр. 83–122, Дои:10.1016 / b978-012330215-1 / 50006-5, ISBN  978-0-12-330215-1, получено 2020-10-24
  19. ^ «Недифференцированный», Определения, Qeios, 2020-02-02, Дои:10,32388 / m1faph, получено 2020-10-24
  20. ^ а б Уокер, М. М. (2003). «Является ли кишечная метаплазия желудка обратимой?». Кишечник. 52 (1): 1–4. Дои:10.1136 / гут.52.1.1. ISSN  0017-5749. ЧВК  1773527. PMID  12477745.
  21. ^ а б Цай, Са; Фу, Сяобин; Шэн, Чжиюн (01.09.2007). «Дедифференцировка: новый подход в исследовании стволовых клеток». Бионаука. 57 (8): 655–662. Дои:10.1641 / B570805. ISSN  1525-3244. S2CID  85997921.
  22. ^ а б "Эпигенетический ландшафт | Энциклопедия проекта" Эмбрион ". embryo.asu.edu. Получено 2020-10-24.