Дизостеосклероз - Dysosteosclerosis

Дизостеосклероз (ДСС), также известен как аутосомно-рецессивный дизостеосклероз или Х-сцепленный рецессивный дизостеосклероз,[1] редкий остеокласт -бедная форма остеосклероз проявляется в младенчестве и раннем детстве и характеризуется прогрессирующим остеосклерозом и платиспондилий.[2][3] Платиспондилия и другие аномалии скелета являются рентгенологическими признаками заболевания, которые отличают DSS от других остеосклеротических заболеваний. Пациенты обычно страдают от неврологического и психологического ухудшения, поэтому пациенты обычно связаны с отложенными вехами.

Причина DSS неясна. У пациентов наблюдаются различные генетические мутации, поэтому предполагается, что причиной является генетически гетерогенный. Ответственные генетические мутации включают, но не ограничиваются ими, TCIRG1, TNFRSF11A , и SLC29A3. это врожденный и унаследован как аутосомно-рецессивное заболевание однако Х-сцепленное рецессивное наследование выделяется в некоторых семьях.[4] От DSS нет лекарства. Поддерживающая терапия включает ортопедическую помощь. Симптоматическое лечение предполагает снижение потребления кальция с пищей.[5] На сегодняшний день в литературе описано менее 30 случаев DSS.[6]

Симптомы и признаки

Основные признаки и симптомы DSS включают:[1][7]

  1. Скелетные аномалии: плоскостопие, склероз
  2. Физические отклонения: невысокий рост, макроцефалия
  3. Неврологические отклонения: задержка развития, умственная отсталость

Скелетные аномалии

Как правило, у пациентов с DSS развивается остеопения и хрупкость костей. DSS также влияет на определенные области человеческого скелета, такие как позвоночник, череп, таз, и конечности.

Наиболее частым признаком DSS является платиспондилия, которая представляет собой уплощение тела позвонков из осевой скелет, присутствуют у 80-99% людей с DSS. Другие аномалии позвоночника, связанные с DSS, включают расширенный межпозвоночные диски, маленькие плотные тела позвонков, неправильные замыкательные пластинки позвонков, гипопластические тела позвонков и выраженные передние выемки позвонков.[6][7]

Более 80% пациентов также сообщили о патологиях черепа. Общие симптомы включают черепно-лицевые гиперостоз, то есть чрезмерный рост костей черепа и лица. Склероз основания черепа, периорбитальный склероз, гипопластический мыщелок нижней челюсти, и отсутствует околоносовой или лобные пазухи присутствуют в редких случаях.[6][7]

Также сообщается, что люди также могут страдать от аномалий таза. Это включает в себя развитие узких подвздошный крылья, а также расширились бедренные шейки. Однако частота появления обоих симптомов у пациентов с DSS встречается редко и встречается менее чем в 30% случаев.[6][7]

Возникновение ДСС также приводит к деформации конечностей. 80% пациентов сообщили о нарушениях метафиз такие как метафизарный отек, рентгенопрозрачный метафизы, аномальная метафизарная трабекуляция, которая является аномальной трабекула паттерны в метафизарной области и эпиметафизе склероз. Другие лимбические аномалии включают прогрессирующее искривление длинных костей, которое встречается в редких случаях.[6][7]

Физические отклонения

Обычно пациенты невысокого роста. Кроме того, в результате склероза лобной и теменной области свод черепа,[8] макроцефалия и головы квадратной формы наблюдаются более чем у 80% пациентов.[1][4]

Иногда у пациентов наблюдаются патологические состояния кожи с красно-фиолетовыми пятнами на всем теле. Однако неясно, актуальна ли эта клиническая характеристика для диагностики DSS.[7][9]

Неврологические отклонения

Проблемы со зрением часто встречаются у людей с DSS. Опыт пациентов атрофия зрительного нерва из-за прогрессирующей компрессии черепных нервов, что может привести к нистагм или даже слепота в тяжелых случаях.[4][10]

Другие неврологические нарушения включают умственную отсталость, ухудшение речи и психологического состояния. Судороги и эпилептический статус также присутствуют у пациентов, однако механизмы развития этих особенностей неизвестны.[4] Пациенты также испытывают черепно-мозговой нерв повреждение в результате прогрессирующего черепного давления.[4][9]

Патогенез

Цитогенетическая локализация TCIRG1[11]

DSS классифицируется как аутосомно-рецессивное заболевание (OMIM 224300), но также идентифицируется как Х-сцепленное рецессивное наследование в определенных семьях.[4] Общее количество генов, вызывающих заболевание, и корреляция между генотип и фенотип остается неясным. Множественные генные мутации были выявлены у разных пациентов с помощью секвенирование всего генома, поэтому предполагается, что DSS генетически неоднороден.

Мутация TCIRG1

Ген TCIRG1 присутствует в хромосомный локус 11q13, который кодирует субъединицу a3 вакуолярная H + АТФаза (V-АТФаза), уникальная для остеокласты.[12] Субъединица a3 отвечает за прикрепление вакуолярного протонного насоса к взъерошенной мембране остеокластов.[9] V-АТФаза играет важную роль в транспортировке ионов водорода в резорбцию. лакуны, которая представляет собой ямку на поверхности кости, окруженную остеокластом для резорбции кости. Накопление ионов в лакуне способствует разложению гидроксиапатит кристаллы, создавая кислую среду, что приводит к резорбции кости.[12]

Цитогенетическая локализация TNFRSF11A[13]

Мутация гена приводит к богатству остеокластами остеопетроз из-за плохого перевод и измененная структура структуры протонного насоса, которая обычно участвует в большом количестве активности остеокластов, приводящей к абсорбции костной ткани.[12] Мутация гена TCIRG1 может возникнуть в результате удаление или сплайсинг генов дефекты, приводящие к фреймворк из нуклеотиды гена.[12]

Мутации TCIRG1 иллюстрируют гетерогенность DSS с помощью тематического исследования, где DSS возник из-за мутации сдвига рамки считывания в сочетании с мутацией в интрон расположен в гене на одном из аллелей хромосомы 11, что приводит к мутации сайта сплайсинга.[9] Несмотря на мутацию сдвига рамки считывания, изменяющую С-конец протонной помпы, из-за повышенной остаточной экспрессии дикого типа транскрипт, это привело только к промежуточному аутосомно-рецессивному DSS из-за частичного сохранения функции вакуолярной протонной помпы.[9]

Мутация TNFRSF11A

Ген TNFRSF11A присутствует в хромосомном локусе 18q21.33, который кодирует активатор рецептора NF-κB (РАНГ).[13] RANK выражается в незрелых остеокластах, что способствует созреванию остеокластов при связывании RANK лиганд (RANKL). Связывание лиганда RANK опосредует путь передачи сигнала RANK / RANKL / OPG. Путь опосредует дифференцировку и активацию остеокластов, способствуя дифференцировке предшественников в многоядерные остеокласты и активируя остеокласты, тем самым способствуя резорбция кости и реконструкция. Состояние здоровья, связанное с генетическими изменениями TNFRSF11A, включает: остеопетроз, остеолиз, и Костная болезнь Педжета.[14][15]

Существует множество сообщений о мутациях генов, в которых подчеркивается, что мутации экзонов и интронов приводят к аберрантному сплайсингу. Существует пять вариантов гена TNFRSF11A, который продуцирует пять уникальных изоформ белка. Влияние альтернативного сращивания на каждый вариант неясно. Однако предполагается, что такие изменения приводят к различным паттернам экспрессии гена как в пространстве, так и во времени. Некоторые варианты сплайсинга мутантов будут подвергаться нонсенс-опосредованный распад мРНК (NMD), в то время как другие не будут подвергаться NMD, а вместо этого производят усеченную изоформу белка RANK. Мутировавший белок имеет структурные дефекты, следовательно, препятствует нормальному функционированию сигнального пути, способствуя развитию заболевания.[14][15]

Цитогенетическая локализация SLC29A3[16]

Мутация SLC29A3

Ген SLC29A3 присутствует в локусе хромосомы 10q22.1, который кодирует равновесный переносчик нуклеозидов 3 (ENT3), а переносчик нуклеозидов что присутствует в мембранах митохондрии и лизосомы.[9] ENT3 отвечает за транспортировку нуклеозидов, бесплатно пурины и пиримидины в митохондрии и из лизосом.[9][16] Мутации в гене часто сопровождаются гистиоцитоз-лимфаденопатия плюс синдром, который характеризуется накоплением гистиоциты ведущий к лимфаденопатия и другие симптомы.[16]

Вставка в кодирующей области было зарегистрировано у пациента, но не было обнаружено никаких записей в каких-либо генетических банках данных. Миссенс-мутация сообщалось, что он присутствует у нескольких пациентов и считается причиной болезни МутацияTaster.[9] Эта инсерционная мутация находится в петле внутри трансмембранный спирали 1 и 2, тогда как миссенс мутации расположены в петле внутри трансмембранной спирали 6, 9 и 11.[17]

Мутация приводит к нарушению транспортной активности ENT3, накоплению нуклеотидов и нуклеозидов в лизосомах.[9] Поскольку остеокласты экспрессируют ген SLC29A3, мутация приводит к выведению из строя дифференцированной способности остеокластов в деминерализация поверхности кристаллов фосфата кальция, нарушение дифференцировки остеокластов и уменьшение количества остеокластов.[17] Снижение дифференциации и активности остеокластов приводит к снижению деминерализации и реабсорбции костных структур.

Рентгенологические особенности

Хотя некоторые симптомы DSS можно идентифицировать визуально, многие ключевые симптомы DSS нельзя идентифицировать как таковые. Следовательно, для постановки правильного диагноза DSS требуются рентгенографические методы.

Аномальные особенности осевого скелета

Череп

В черепе склероз наблюдается преимущественно в области свода черепа и основания черепа.[10] Другие симптомы, отображаемые в черепе, включают аномалии зубов, такие как аномальные зубной ряд, гиподонтия и нарушение кальцификации зубов;[9] внутричерепные кальцификации, которые представляют собой кальцификацию головного мозга паренхима; узкий зрительный канал и другие черепные отверстие.[18]

Аномальные особенности аппендикулярного скелета

Фронтальная рентгенограмма, показывающая расширение метафиза обеих бедер.[19]

Грудь

Ребра склеротические, усеченные, расширенные, невыразительные. Склероз также присутствует в грудина, ключицы и лопатки. Pectus carinatum деформация грудной клетки также характерна для болезни.[18]

Длинные кости

Склероз эпифизы, диафизы, а метафизы с повышенной рентгенопрозрачностью являются ключевыми характеристиками болезни.[18] Кроме того, у пациентов также наблюдается пятнистый метафизарный склероз и его расширение.[4][9] Также можно выявить развитие нерегулярного пятнистого склероза вдоль кости,[9] а также метафизарный отросток, развиваются в сторону деформации колбы Эрленмейера с неоднородными участками склероза, которые особенно распространены у пожилых пациентов.[10]

Метадиафизы, чемодан метафиза и диафиза,[20] луковичные и расширенные с изгибом и относительной просветностью. Расширенные области также являются склеротическими и имеют характерный вид кости в кости.[4]

Позвоночник

Платиспондилия - это развитие уплощенных тел позвонков, что является одним из наиболее заметных симптомов, так как отличает DSS от других подобных заболеваний, таких как остеосклероз. Наблюдается, что это наиболее значимо в грудном отделе с увеличенными межпозвоночными промежутками.[4] Развитие платиспондии начинается с генерализованного остеосклероза, затем в телах позвонков развиваются последующие перемежающиеся склеротические полосы с нормальной плотностью костей, проявляющие радиопрозрачность.[18]

Диагностика

Медицинский диагноз DSS включает в себя различные обследования и оценки. Обычно это включает медицинский осмотр, оценку истории болезни, оценку признаков и симптомов, лабораторные тесты и исследования изображений. При необходимости также может потребоваться биопсия.[1][17]

Признаки и симптомы DSS сходны с различными расстройствами и заболеваниями, такими как остеосклероз, H-синдром и Болезнь Пайла.[1][17] Таким образом, вполне вероятно, что DSS, следовательно, неправильно идентифицирован как остеопертроз.[4] Таким образом, для постановки окончательного диагноза могут быть выполнены дополнительные тесты.[1][17]

Прогноз и лечение

В целом болезнь имеет неблагоприятный прогноз, лечение в основном направлено на временное облегчение и комфортный уход.[2]

Поскольку механизм и клиническое течение DSS остаются неясными, окончательное лечение для пациентов недоступно. Трансплантация костного мозга может улучшить скелетные аномалии, однако маловероятно, что трансплантация улучшит необъяснимые неврологические нарушения.[4] Кроме того, операция может не подходить для всех пациентов, поскольку основная генетическая причина заболевания у разных пациентов различается. Врачи могут рекомендовать совет по контролю и снижению чрезмерного потребления кальция для обеспечения циркулирующих уровней гормоны паращитовидной железы вызывают и поддерживают резорбцию костей.[5]

использованная литература

  1. ^ а б c d е ж «Дизостеосклероз». Голубь.
  2. ^ а б «Орфанет: Дизостеосклероз». www.orpha.net.
  3. ^ Penna S, Capo V, Palagano E, Sobacchi C, Villa A (19.02.2019). «Одно заболевание, много генов: значение для лечения остеопетроза». Границы эндокринологии. 10: 85. Дои:10.3389 / fendo.2019.00085. ЧВК  6389615. PMID  30837952.
  4. ^ а б c d е ж г час я j k Эльчиоглу Н.Х., Веллоди А., Холл К.М. (август 2002 г.). «Дизостеосклероз: отчет о трех новых случаях и эволюция радиологических результатов». Журнал медицинской генетики. 39 (8): 603–7. Дои:10.1136 / jmg.39.8.603. ЧВК  1735202. PMID  12161605.
  5. ^ а б Уайт М.П., ​​Венкерт Д., Макалистер У.Х., Новак Д.В., Неннингер А.Р., Чжан Х и др. (Ноябрь 2010 г.). «Дизостеосклероз представляет собой форму остеопетроза с« бедным остеокластами »: всестороннее исследование у 3-летней девочки и обзор литературы». Журнал исследований костей и минералов. 25 (11): 2527–39. Дои:10.1002 / jbmr.131. ЧВК  3179286. PMID  20499338.
  6. ^ а б c d е «Дизостеосклероз». Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям. Национальные институты здоровья.
  7. ^ а б c d е ж Przylepa KA. «ДИЗОСТЕОСКЛЕРОЗ». omim.org.
  8. ^ Бейтон П., Кремин Би Джей (6 декабря 2012 г.). Склерозирующая дисплазия костей. Springer London. С. 95–100. ISBN  978-1-4471-1292-1.
  9. ^ а б c d е ж г час я j k л Howaldt A, Nampoothiri S, Quell LM, Ozden A, Fischer-Zirnsak B, Collet C и др. (Март 2019 г.). «Склерозирующая дисплазия костей с признаками дизостеосклероза у четырех пациентов, несущих мутации в SLC29A3 и TCIRG1». Кость. 120: 495–503. Дои:10.1016 / j.bone.2018.12.002. PMID  30537558.
  10. ^ а б c Джон Э., Козловски К., Масел Дж., Муралинат С., Виджаялакшми Г. (август 1996 г.). «Дизостеосклероз». Австралазийская радиология. 40 (3): 345–7. Дои:10.1111 / j.1440-1673.1996.tb00417.x. PMID  8826749.
  11. ^ «Ген TCIRG1». Домашний справочник по генетике. Получено 2020-04-08.
  12. ^ а б c d Frattini A, Orchard PJ, Sobacchi C, Giliani S, Abinun M, Mattsson JP и др. (Июль 2000 г.). «Дефекты в субъединице TCIRG1 вакуолярного протонного насоса ответственны за подмножество аутосомно-рецессивного остеопетроза человека». Природа Генетика. 25 (3): 343–6. Дои:10.1038/77131. PMID  10888887. S2CID  21316081.
  13. ^ а б «Ген TNFRSF11A». Домашний справочник по генетике. Получено 2020-04-04.
  14. ^ а б Го Л., Эльчиоглу Н.Х., Каралар ОК, Топкар М.О., Ван З., Сакамото Ю. и др. (Июнь 2018). «Дизостеосклероз также вызывается мутацией TNFRSF11A». Журнал генетики человека. 63 (6): 769–774. Дои:10.1038 / с10038-018-0447-6. PMID  29568001. S2CID  4133369.
  15. ^ а б Xue JY, Wang Z, Shinagawa S, Ohashi H, Otomo N, Elcioglu NH и др. (Октябрь 2019 г.). «TNFRSF11A-ассоциированный дизостеосклероз: отчет о втором случае и характеристика фенотипического спектра». Журнал исследований костей и минералов. 34 (10): 1873–1879. Дои:10.1002 / jbmr.3805. PMID  31163101.
  16. ^ а б c «Ген SLC29A3». Домашний справочник по генетике. Национальные институты здоровья.
  17. ^ а б c d е Campeau PM, Lu JT, Sule G, Jiang MM, Bae Y, Madan S и др. (Ноябрь 2012 г.). «Секвенирование всего экзома определяет мутации в гене переносчика нуклеозидов SLC29A3 при дизостеосклерозе, форме остеопетроза». Молекулярная генетика человека. 21 (22): 4904–9. Дои:10.1093 / hmg / dds326. ЧВК  3607481. PMID  22875837.
  18. ^ а б c d Кастриота Скандербег А (26 октября 2005 г.). Аномальные фенотипы скелета: от простых признаков до сложных диагнозов. Берлин, Гейдельберг: Springer Berlin Heidelberg. С. 690–691. ISBN  9783540679974.
  19. ^ Насман А. "Деформация колбы Эрленмейера | Радиологический случай | Radiopaedia.org". Радиопедия. Получено 2020-04-19.
  20. ^ Взлом C, Bell DJ. «Метадиафиз». Радиопедия.