Этиловый циангидроксииминоацетат - Ethyl cyanohydroxyiminoacetate

Этиловый циангидроксииминоацетат
Этилциангидроксииминоацетат.svg
Имена
Название ИЮПАК
Этил (2Z) -2-циано-2-гидроксииминоацетат
Другие имена
Оксима
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ECHA InfoCard100.021.230 Отредактируйте это в Викиданных
Характеристики
C5ЧАС6N3О3
Молярная масса142,11 г ·моль−1
Внешностьбелый порошок
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

Этиловый циангидроксииминоацетат (оксима) это оксим из этилцианоацетат и находит применение в качестве добавки для карбодиимиды, Такие как дициклогексилкарбодиимид (DCC) в синтезе пептидов. Он действует как нейтрализующий реагент для основность или же нуклеофильность ДКК за счет выраженной кислотности (pKa 4.60) и подавляет катализируемый основанием побочные реакции, особенно рацемизация.[1]

Производство

Этилциангидроксииминоацетат получают по реакции этилцианоацетат и азотистая кислота (из нитрат натрия и уксусная кислота ) в 87% урожай.[2]

Synthese von Hydroxyiminocyanessigsäureethylester

Из-за быстрого гидролиза сложного эфира реакцию следует проводить при pH 4,5 в буферном растворе. фосфорная кислота продукт может быть получен даже с практически количественным выходом.[3]

Соединение может быть очищено перекристаллизация из этиловый спирт[3] или же ацетат этила.[4]

По сравнению с бензотриазол производные 1-гидроксибензотриазола (HOBt) и 1-гидрокси-7-азабензотриазола (HOAt) (которые широко используются в качестве связывающих пептиды реагентов, но являются взрывоопасными), этилциангидроксииминоацетат проявляет заметно замедленное термическое воздействие. разложение по отоплению.[1]

Характеристики

Этилциангидроксииминоацетат представляет собой белое твердое вещество, растворимое во многих растворителях, используемых при синтезе пептидов, таких как дихлорметан или же диметилформамид (ДМФ). В кристаллической форме соединение присутствует в виде оксим, тогда как он существует в виде соли или в сильно основном растворе преимущественно в виде таутомерный нитрозоизомер в анионной форме.[5]

Приложения

Благодаря простой препаративной доступности, некритичному поведению при температурах ниже 80 ° C и, в частности, из-за высоких выходов и низкого рацемизация Из полученных пептидов этилциангидроксииминоацетат в настоящее время широко используется в качестве добавки при синтезе пептидов.[1][5][6]

Этилциангидроксииминоацетат можно использовать в качестве связывающей добавки при традиционном связывании пептидов в растворе, например, при автоматическом синтезе Меррифилда на твердофазный пептидный синтез вместе с связывающими реагентами, такими как карбодиимиды (например, дициклогексилкарбодиимид (DCC)), диизопропилкарбодиимид (DIC)[7] или водорастворимый 1-этил-3- (3-диметиламинопропил) карбодиимид (EDCI)).[8]

Дипептидный синтез с оксима

Например, ступенчатый жидкофазный синтез дипептид Z-L-Phg-L-Val-OMe дает LL-продукт с 81-84%, свободный от рацемического дипептида DL, с использованием From N-защищенного Z-L-α-фенилглицин (с бензилоксикарбонильная группа, Z группа) и метиловый эфир L-валина с реагентом сочетания DIC и добавкой этилциангидроксииминоацетата.[8]

Совсем недавно в качестве реагентов ацилирования были разработаны различные производные этилциангидроксииминоацетата (оксима),[9] такие как Fmoc-oxyma для переноса флуоренилметоксикарбонильной защитной группы[10]

Fmoc-Oxyma-Synthese

или связывающий реагент COMU который легко растворим в виде диметилморфолин-урониевой соли и который, как и Oxyma, превосходит стандартную добавку HOBt по эффективности подавления рацемизации и ацилирования и сопоставим с HOAt, не представляя опасности взрыва, такой как бензотриазолы.[5]

С водорастворимыми производными этилциангидроксииминоацетата (глицероацетонид-оксима) в качестве добавки и DIC в качестве связывающего реагента даже в слабощелочных водных растворах связывание защищенных аминокислот с олигопептидами возможно с выходом 95% и диастереомерным избытком> 99%. с использованием модельных веществ Z-L-Phg-OH и L-H-Pro-NH2.[11]

Дипептидный синтез с глицероацетонид-оксима

При связывании аминокислот часто возникающие вторичные реакции в значительной степени подавляются, что могло бы привести к образованию симметричных ангидриды кислот, рацемизация и эпимеризация и циклизация к оксазолиноны или - особенно для дипептидов - до 2,5-дикетопиперазины.

Рекомендации

  1. ^ а б c Subirós-Funosas, R .; Prohens, R .; Barbas, R .; Эль-Фахам, А .; Альберисио, Ф. (2009), «Oxyma: эффективная добавка для синтеза пептидов для замены HOBt и HOAt на основе бензотриазола с более низким риском взрыва», Chem. Евро. Дж., 15 (37), стр. 9394–9403, Дои:10.1002 / chem.200900614, PMID  19575348
  2. ^ Конрад, М .; Шульце, А. (1909), "Убер-нитрозо-цианессигсор-производное", Chem. Бер. (на немецком), 42 (1), стр. 735–742, Дои:10.1002 / cber.190904201117
  3. ^ а б Albericio, F .; Субирос-Фуносас, Р. (2012). «Этил 2-циано-2- (гидроксиимино) ацетат». Энциклопедия реагентов для органического синтеза. Дои:10.1002 / 047084289X.rn01377. ISBN  978-0471936237.
  4. ^ США 5166394, Breipohl, G. & König, W., "Реагент связывания для синтеза пептидов" 
  5. ^ а б c Subirós-Funosas, R .; Хаттаб, С.Н .; Nieto-Rodriguez, L .; Эль-Фахам, А .; Альберисио, Ф. (2013), «Достижения в методологиях ацилирования благодаря реагентам на основе оксима», Aldrichimica Acta, 46 (1), стр. 21–41
  6. ^ «Реагенты сопряжения Бахем» (PDF; 1,9 МБ). Bachem.com. Глобальный маркетинг, Bachem Group. 2015 г.. Получено 2016-10-10.
  7. ^ Эль-Фахам, А .; Al Marhoon, Z .; Abdel-Megeed, A .; Альберисио, Ф. (2013), «OxymaPure / DIC: эффективный реагент для синтеза нового ряда производных 4- [2- (2-ацетиламинофенил) -2-оксоацетиламино] бензоиламинокислотных эфиров», Молекулы, 18 (12), стр. 14747–14759, Дои:10.3390 / молекул 181214747, ЧВК  6269765, PMID  24288002
  8. ^ а б Subirós-Funosas, R .; Эль-Фахам, А .; Альберисио, Ф. (2013). «Образование пептидной связи с низкой эпимеризацией с помощью Oxyma Pure: получение Z-L-Phg-Val-OMe». Органический синтез. 90: 306–315. Дои:10.15227 / orgsyn.090.0306.
  9. ^ Эль-Фахам, А .; Альберисио, Ф. (2011), "Реагенты сочетания пептидов, больше, чем просто суп", Chem. Ред., 111 (11), стр. 6557–6602, Дои:10.1021 / cr100048w, PMID  21866984
  10. ^ Хаттаб, С.Н .; Subirós-Funosas, R .; Эль-Фахам, А .; Альберисио, Ф. (2010), «Карбонаты оксима: новые реагенты для введения Fmoc и Alloc-защитных групп, свободных от побочных реакций», Евро. J. Org. Chem., 2010 (17), стр. 3275–3280, Дои:10.1002 / ejoc.201000028
  11. ^ Wang, Q .; Wang, Y .; Куросу, М. (2012), «Новое производное оксима для нерацемизируемых амидообразующих реакций в воде», Орг. Lett., 14 (13), стр. 3372–3375, Дои:10.1021 / ol3013556, ЧВК  3431018, PMID  22697488