Дефицит LRBA - LRBA deficiency

Дефицит LRBA
Два здоровых родителя несут по одной копии генной мутации аутосомно-рецессивного заболевания. У них есть один больной ребенок и трое здоровых детей, двое из которых несут одну копию мутации гена.

Дефицит LRBA редкий генетическое расстройство из иммунная система. Это расстройство вызвано мутация в ген LRBA. LRBA означает "липополисахарид (ЛПС) -ответственный и бежевый якорный белок ». Это состояние характеризуется аутоиммунитет, лимфопролиферация и иммунодефицит. Впервые он был описан Габриэлой Лопес-Эррера из Университетского колледжа Лондона в 2012 году.^[1] Исследователи в лаборатории Д-р Майкл Ленардо в Национальном институте аллергии и инфекционных заболеваний, Национальном институте здравоохранения и Доктор Майкл Джордан в медицинском центре детской больницы Цинциннати позже описал это состояние и терапию в 2015 году.^[2]

Признаки и симптомы

Дефицит LRBA представляет собой синдром аутоиммунитета, лимфопролиферации и гуморального иммунодефицита. Преобладающие клинические проблемы включают: идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), аутоиммунная гемолитическая анемия (АМСЗ) и аутоиммунный энтеропатия.^[1] До открытия этих генных мутаций пациентам был поставлен диагноз: общий вариабельный иммунный дефицит (CVID), который характеризуется низким антитело уровни и рецидивирующие инфекции. Инфекции чаще всего поражают дыхательные пути, так как многие пациенты страдают хроническими заболеваниями легких, пневмониями и бронхоэктазами. Лимфоцитарный интерстициальное заболевание легких (ILD), что затрудняет дыхание и приводит к нарушению функции легких и смертности.^[2] Инфекции могут также возникать на других участках, например в глазах, на коже и желудочно-кишечном тракте. Многие пациенты страдают хронической диареей и воспалительное заболевание кишечника. Другие клинические особенности могут включать: гепатоспленомегалия, повторные бородавки, задержка роста, аллергический дерматит и артрит.^[1] Примечательно, что дефицит LRBA также был связан с сахарный диабет 1 типа.^[2] Существует значительное клиническое фенотипическое совпадение с заболеванием, вызванным гаплонедостаточностью CTLA4. Поскольку потеря LRBA приводит к потере белка CTLA4, синдром иммунной дисрегуляции у пациентов с дефицитом LRBA может быть объяснен вторичной потерей CTLA4. Поскольку преобладающие признаки заболевания включают опосредованное аутоантителами заболевание (AIHA, ITP), дефекты Treg (сходные с теми, которые обнаруживаются у пациентов с гаплонедостаточностью CTLA4), аутоиммунная инфильтрация (нелимфоидных органов, также напоминающая ту, что обнаруживается у пациентов с гаплонедостаточностью CTLA4) и энтеропатия, болезнь получила название LATAIE из-за дефицита LRBA с аутоантителами, дефектов Treg, аутоиммунной инфильтрации и энтеропатии.

Генетика

Доменные структуры LRBA. Показаны мутации LRBA у девяти пациентов.^[2]

Дефицит LRBA вызван двуаллельной потерей функции мутации в гене LRBA. LRBA отображается на хромосоме человека 4q31.3, имеет 58 экзоны, и кодирует один из крупнейших внутриклеточных белков, LRBA.^[2][3][4] Белок LRBA принадлежит к отдельному подсемейству белков, характеризующемуся «бежевым и CHS», или BEACH, доменом, за которым следуют повторяющиеся домены WD40 в карбоксильный конец.^[5] Было обнаружено, что эти родственные BEACH-содержащие белки регулируют перемещение внутриклеточных везикул. Эти Потеря функции Мутации LRBA уменьшают или уничтожают белок LRBA у пациентов с этим заболеванием.^[2]

Модель, изображающая регуляцию переноса везикул CTLA4 с помощью LRBA^[2]

Хотя функция LRBA до конца не изучена, недавно было сообщено, что этот белок играет важную иммунорегуляторную роль в экспрессии, функции и транспортировке цитотоксического белка 4, связанного с Т-лимфоцитами (CTLA4 ). CTLA4 - это иммунная эффекторная молекула, которая действует как ингибиторная контрольная точка для иммунная реакция. CTLA4 находится во внутриклеточных везикулах или эндосомы, из регуляторные Т-клетки (Treg), которые высвобождаются и мобилизуются на поверхность клетки после Рецептор Т-клеток стимуляция.^[2]

Предполагается, что дефицит LRBA в значительной степени ослабляет посттрансляционный CTLA4. выражение, так как содержание белка CTLA4 у пациентов значительно ниже нормы. Нокдаун LRBA в клетках дикого типа также приводит к посттрансляционной потере белка CTLA4. Исследования совместной иммунопреципитации предполагают, что LRBA связывается с цитоплазматическим хвостом CTLA4. Связываясь с хвостом, LRBA может защищать и регулировать деградацию CTLA4, блокируя его доставку в лизосомы на деградацию.^[2]

Наследование

Дефицит LRBA передается по наследству аутосомно-рецессивный манера. При аутосомно-рецессивном наследовании должны присутствовать две копии аномального гена для развития болезни. Как правило, это означает, что оба родителя больного ребенка несут один ненормальный ген. Это также объясняет, почему зарегистрированные случаи дефицита LRBA часто связаны с гомозиготностью через кровное родство или географически изолированные сообщества.

Родители ребенка с дефицитом LRBA имеют 25% шанс зачать еще одного больного ребенка при каждой беременности. Этот риск не зависит от предыдущего статуса ребенка. Например, если затронуты первые два ребенка в семье, следующий ребенок имеет такой же 25% риск унаследовать мутацию. У всех пораженных людей есть две аномальные копии LRBA. Дети, унаследовавшие только одну аномальную копию LRBA не разовьется дефицит LRBA, хотя они могли повлиять на детей, особенно если они женятся в семье.

Диагностика

Пациенты показывают заметно низкий иммуноглобулин уровни IgG, IgA и IgM.

Уход

Новое исследование выявило, казалось бы, успешное лечение дефицита LRBA путем нацеливания на CTLA4. Абатацепт, одобренный препарат для лечения ревматоидного артрита, имитирует функцию CTLA4 и, как было обнаружено, обращает вспять симптомы, угрожающие жизни.^[2] В исследование были включены девять пациентов, у которых улучшился клинический статус и купированы воспалительные состояния с минимальными инфекционными или аутоиммунными осложнениями. Исследование также предполагает, что такие методы лечения, как хлорохин или гидроксихлорохин, которые ингибируют лизосомальную деградацию, также могут оказаться эффективными.^[2] Для дальнейшего подтверждения этих терапевтических подходов как эффективных долгосрочных методов лечения этого расстройства требуются более крупные когорты.

Рекомендации

1. Лопес-Эррера, Габриэла; Тампелла, Джакомо; Пан-Хаммарстрём, Цян; Herholz, Peer; Трухильо-Варгас, Клаудиа М .; Пхадвал, Канчан; Симон, Анна Катарина; Маутшен, Мишель; Эциони, Амос; Мори, Ади; Сруго, Ижак; Меламед, Дорон; Халтенби, Кьелл; Лю, Чунхай; Баронио, Мануэла; Витали, Массимилиано; Филиппет, Пьер; Дидеберг, Винчиан; Агамохаммади, Асгар; Резаи, Нима; Энрайт, Виктория; Ду, Ликун; Зальцер, Ульрих; Эйбель, Германн; Пфайфер, Дитмар; Велкен, Хендрик; Стаусс, Ганс; Лугарис, Вассилиос; Плебани, Алессандро; Герц, Э. Майкл; Schäffer, Alejandro A .; Хаммарстрём, Леннарт; Гримбахер, Бодо (июнь 2012 г.). «Вредные мутации в LRBA связаны с синдромом иммунодефицита и аутоиммунитета». Американский журнал генетики человека. 90 (6): 986–1001. Дои:10.1016 / j.ajhg.2012.04.015. ЧВК  3370280. PMID  22608502.
2. Lo, B .; Zhang, K .; Lu, W .; Zheng, L .; Zhang, Q .; Kanellopoulou, C .; Zhang, Y .; Liu, Z .; Fritz, J.M .; Marsh, R .; Husami, A .; Kissell, D .; Нортман, С .; Chaturvedi, V .; Haines, H .; Янг, Л. Р .; Mo, J .; Филипович, А. Х .; Bleesing, J. J .; Mustillo, P .; Стивенс, М .; Rueda, C.M .; Chougnet, C.A .; Hoebe, K .; McElwee, J .; Hughes, J.D .; Каракоч-Айдынер, Э .; Matthews, H.F .; Цены.; Su, H.C .; Рао, В. К .; Ленардо, М. Дж .; Джордан, М. Б. (23 июля 2015 г.). «Пациенты с дефицитом LRBA демонстрируют потерю CTLA4 и нарушение иммунной регуляции в ответ на терапию абатацептом». Наука. 349 (6246): 436–440. Bibcode:2015Научный ... 349..436L. Дои:10.1126 / science.aaa1663. PMID  26206937.
3. «ОМИМ № 606453».
4. «Генкарты - ген LRBA».
5. de Souza, N; Валлье, LG; Тарифы, H; Гринвальд, I (февраль 2007 г.). «SEL-2, гомолог нейробичина / LRBA C. elegans, является негативным регулятором активности lin-12 / Notch и влияет на эндосомный трафик в поляризованных эпителиальных клетках». Разработка. 134 (4): 691–702. Дои:10.1242 / dev.02767. PMID  17215302.