Мельдоний - Meldonium

Не путать с посредничать или же минодронат.
Для одноименных тростниковый орган иногда упоминается как «мелодеум», см. Мелодеон (орган).
Мельдоний
Meldonium.svg
Клинические данные
Торговые наименованияМилдронат, Милдронат
Другие именаTHP, MET-8 Mildronāts или Quaterine
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • нас: Незапланированный
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.110.108 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC6ЧАС14N2О2
Молярная масса146.190 г · моль−1
3D модель (JSmol )
Растворимость в воде> 40 мг / мл мг / мл (20 ° C)

Мельдоний (ГОСТИНИЦА; торговое наименование Милдронат, среди прочего) - это фармацевтический препарат с ограниченным рынком, разработанный в 1970 г. Иварс Калвиньш на СССР Латвийский институт органического синтеза, теперь производится латвийской фармацевтической компанией. Гриндекс и несколько производителей дженериков. В первую очередь распространен в странах Восточной Европы как анти-ишемия медикамент.[1]

С 1 января 2016 года он находится на Всемирное антидопинговое агентство (ВАДА) список веществ, запрещенных к употреблению спортсменами.[2] Тем не менее, ведутся споры по поводу его использования в качестве усилителя спортивных результатов. Известно, что некоторые спортсмены использовали его до того, как он был запрещен.[3] В настоящее время внеплановый В Соединенных Штатах.

Медицинское использование

Мельдоний можно использовать для лечения ишемическая болезнь сердца.[4][5] Эти проблемы с сердцем могут иногда приводить к ишемии - состоянию, при котором слишком мало крови поступает к органам тела, особенно к сердцу. Поскольку считается, что этот препарат расширяет артерии, он помогает увеличить кровоток, а также увеличить поток кислорода по всему телу.[6]Также было обнаружено, что мельдоний вызывает противосудорожные и антигипнотические эффекты, включая альфа-2-адренорецепторы, а также механизмы, зависимые от оксида азота. Таким образом, это показывает, что мельдоний в острых дозах может быть полезен для лечения судорог и алкогольной интоксикации.[7] Он также используется в случаях церебральная ишемия, глазной ишемический синдром и другие глазные заболевания, вызванные нарушением артериального кровообращения, а также могут оказывать некоторое влияние на уменьшение тяжести симптомов отмены, вызванных прекращением хронического употребления алкоголя.

Физио-фармакология

Синтез карнитина

Чтобы гарантировать непрерывную подачу энергии, организм вместе с глюкозой окисляет значительное количество жира. Карнитин транспорт активирует длинноцепочечные жирные кислоты (ЖК) из цитозоль клетки в митохондрию и, следовательно, необходим для окисления жирных кислот (известного как бета-окисление ). Карнитин в основном всасывается с пищей, но может образовываться путем биосинтеза. Чтобы произвести карнитин, лизин остатки метилированы до триметиллизин. Четыре фермента участвуют в превращении триметиллизина и его промежуточных форм в конечный продукт карнитин. Последний из этих 4 ферментов - гамма-бутиробетаиндиоксигеназа (GBB), который гидроксилирует бутиробетаин в карнитин.

Основные кардиозащитные эффекты опосредованы ингибированием фермента GBB. Последовательно подавляя биосинтез карнитина, транспорт жирных кислот снижается и накопление цитотоксических промежуточных продуктов бета-окисление жирных кислот В ишемизированных тканях предотвращается выработка энергии, что блокирует этот процесс с высоким потреблением кислорода.[4] Таким образом, лечение мельдонием сдвигает энергетический метаболизм миокарда с окисления жирных кислот на более благоприятное окисление глюкозы, или гликолиз, в ишемических условиях. Это также уменьшает образование триметиламин N-окись (ТМАО), продукт распада карнитина, участвующий в патогенезе атеросклероз и хроническая сердечная недостаточность.

Система шаттла карнитина. (красный: ацил-КоА, Зеленый: карнитин, Красный + зеленый: ацилкарнитин, CoASH: коэнзим А, CPTI: карнитин пальмитоилтрансфераза I, CPTII: карнитин пальмитоилтрансфераза II, 1: ацил-КоА-синтетаза, 2: транслоказа, А: внешняя митохондриальная мембрана, B: Межмембранное пространство, C: внутренняя митохондриальная мембрана, D: митохондриальный матрикс)

В метаболизме жирных кислот (ЖК) длинноцепочечные жирные кислоты в цитозоле не могут пересекать митохондриальную мембрану, потому что они заряжены отрицательно. Процесс, в котором они перемещаются в митохондрии, называется шаттлом карнитина. FA с длинной цепью сначала активируются через этерификация с кофермент А произвести жирная кислота-КоА комплекс, который затем может пересекать внешнюю границу митохондрий. Затем ко-А обменивается на карнитин (через фермент карнитин пальмитоилтрансфераза I ) для производства комплекса жирных кислот с карнитином. Затем этот комплекс транспортируется через внутреннюю митохондриальную мембрану через белок-переносчик, называемый карнитин-ацилкарнитин транслоказа. Попав внутрь, карнитин высвобождается (катализируется ферментом карнитин пальмитоилтрансфераза II ) и транспортируется обратно наружу, чтобы процесс мог повториться. Ацилкарнитины, подобные пальмитоилкарнитин производятся как промежуточные продукты карнитинового шаттла.

В митохондриях действие карнитинового шаттла ослабляется мельдонием, который конкурентно ингибирует SLC22A5 транспортер. Это приводит к снижению транспорта и метаболизма длинноцепочечных жирных кислот в митохондриях (эта нагрузка переносится больше на пероксисомы ). Конечным эффектом является снижение риска повреждения митохондрий в результате окисления жирных кислот и снижение выработки ацилкарнитинов, что было вовлечено в развитие резистентность к инсулину.[8][9] Из-за его ингибирующего действия на биосинтез L-карнитина и его последующих гликолитических эффектов, а также снижения выработки ацилкарнитина мельдоний показан для применения у пациентов с диабетом. В моделях на животных[10] и очень маленькое клиническое испытание,[11] Было показано, что мельдоний снижает концентрацию глюкозы в крови, проявляет кардиозащитное действие и предотвращает или уменьшает тяжесть диабетических осложнений. Также было показано, что длительное лечение замедляет развитие атеросклероз в сердце.[нужна цитата ]

Предполагается, что его сосудорасширяющее действие связано со стимуляцией производства оксид азота в эндотелий сосудов. Предполагается, что мельдоний может увеличивать образование сложных эфиров гамма-бутиробетаина. парасимпатомиметики и может активировать фермент eNOS который вызывает производство оксида азота за счет стимуляции М3 мускариновый рецептор ацетилхолина или специфические рецепторы гамма-бутиробетаинового эфира.[4]

Считается, что мельдоний постоянно тренирует сердце фармакологически, даже без физической активности, вызывая подготовку клеточного метаболизма и мембранных структур (особенно в миокардиальной системе). митохондрии[12]) выжить в условиях ишемического стресса. Это достигается путем адаптации клеток миокарда к снижению притока жирных кислот и активации гликолиза; сердце в конечном итоге начинает использовать гликолиз вместо бета-окисления в реальных условиях ишемии. Это снижает окислительный стресс на клетках, образование цитотоксических продуктов окисления жирных кислот и последующее повреждение клеток. Это сделало мельдоний возможным фармакологическим средством при ишемическое прекондиционирование.[13]

Механизмы, лежащие в основе воздействия мельдония на центральную нервную систему, неясны. В исследовании на модели трансгенных мышей Болезнь Альцгеймера, мельдоний улучшает познавательные способности и умственную работоспособность за счет уменьшения амилоид бета осаждение в гиппокамп.[14]

Фармакология

Мельдоний и его различные формы упаковки с изображением капсул по 250 мг и инъекции 10% 5 мл.

Хотя первоначальные отчеты предполагали, что мельдоний является неконкурентоспособный и негидроксилируемый аналог гамма-бутиробетаина;[15] дальнейшие исследования показали, что мельдоний является субстратом для гамма-бутиробетаиндиоксигеназа.[16][17][18] Рентгеноструктурный и in vitro биохимические исследования показывают, что мельдоний связывается с субстратным карманом γ-бутиробетаингидроксилазы и действует как альтернатива субстрат, и поэтому конкурентный ингибитор.[19] Обычно действие этого фермента на его субстраты γ-бутиробетаин и 2-оксоглутарат дает в присутствии дополнительного кислорода субстрата продукты L-карнитин, сукцинат и диоксид углерода; в присутствии этого альтернативного субстрата реакция дает полуальдегид малоновой кислоты, формальдегид (сродни действию гистона деметилазы ), диметиламин и (1-метилимидазолидин-4-ил) уксусная кислота, «неожиданный продукт с дополнительной углерод-углеродной связью, возникающей в результате N-деметилирования, связанного с окислительной перегруппировкой, вероятно, через необычный радикальный механизм».[19][18] Считается, что необычный механизм может включать Типовая перестановка Стивена.[17]

Ингибирование мельдонием γ-бутиробетаингидроксилазы дает половина максимальной ингибирующей концентрации (IC50) значение 62 микромоль, которое другие авторы исследования охарактеризовали как «сильнодействующее».[20] Мельдоний является примером ингибитора, который действует как непептидильный имитатор субстрата.[21]

Химия

Структура мельдония

Химическое название мельдония - 3- (2,2,2-триметилгидразиниумил) пропионат.[22][23] Это структурный аналог γ-бутиробетаин, с аминогруппа замена C-4 метилен γ-бутиробетаина. γ-Бутиробетаин является предшественником биосинтез карнитина.[24][нужен лучший источник ][25]

Мельдоний представляет собой белый кристаллический порошок с температурой плавления 87 ° C (189 ° F).[26]

Общество и культура

Допинг

Мельдоний был добавлен в Всемирное антидопинговое агентство (ВАДА) список запрещенных веществ, действующий с 1 января 2016 года в связи с доказательствами его использования спортсменами с целью повышения производительности.[2][27] Он был включен в список лекарств, подлежащих мониторингу ВАДА 2015 года.[28][29] Высокую распространенность употребления мельдония спортсменами в спорте продемонстрировали лабораторные исследования Баку 2015 Европейские игры. 13 медалистов или победителей соревнований принимали мельдоний во время Бакинских Игр. Использование мельдония было обнаружено у спортсменов, выступавших в 15 из 21 вида спорта во время Игр. Большинство спортсменов, принимающих мельдоний, скрывали информацию об их применении от антидопинговых органов, не заявляя об этом в своих формах допинг-контроля, как они должны были. Только 23 из 662 (3,5%) атлетов заявили о личном употреблении мельдония. Тем не менее, 66 из 762 (8,7%) проб мочи спортсменов, проанализированных во время Игр и перед соревнованиями, дали положительный результат на мельдоний.[30]

ВАДА классифицирует препарат как метаболический модулятор, как и инсулин.[31] Модуляторы метаболизма классифицируются как вещества S4 в соответствии со списком запрещенных веществ ВАДА. Эти вещества обладают способностью изменять то, как некоторые гормоны ускоряют или замедляют различные ферментативные реакции в организме. Таким образом, эти модуляторы могут блокировать превращение тестостерона в эстроген в организме, что необходимо женщинам. Судя по общему действию этих препаратов, они были запрещены с 2001 года для участия в мужских соревнованиях и с 2005 года для женщин.[32]13 апреля 2016 года было сообщено, что ВАДА выпустило обновленные инструкции, разрешающие менее 1 микрограмма на миллилитр мельдония для тестов, проведенных до 1 марта 2016 года.[33] Агентство сообщило, что «предварительные испытания показали, что для выхода препарата из организма могут потребоваться недели или месяцы».

Пострадавшие спортсмены

7 марта 2016 года бывший теннисист номер один в мире. Мария Шарапова объявила, что не прошла тест на наркотики в Австралии из-за обнаружения мельдония. Она рассказала, что десять лет принимала препарат по разным причинам со здоровьем и не заметила, что он запрещен.[34][35] 8 июня 2016 г. она была отстранена от занятий теннисом на два года по решению суда. Международная федерация тенниса (ITF).[36][37][38] Ранее в том же году (7 марта) российская танцовщица. Екатерина Боброва объявила, что у нее также был положительный результат на мельдоний в Чемпионат Европы по фигурному катанию 2016. Боброва сказала, что была шокирована результатом теста, потому что она была осведомлена о добавлении мельдония в запрещенный список и старалась избегать продуктов, содержащих запрещенные вещества.[39] В мае 2016 года российский боксёр-профессионал. Александр Поветкин - бывшая двукратная Всемирная боксерская ассоциация (WBA) Чемпион в тяжелом весе - положительный результат на мельдоний. Это было обнаружено всего за неделю до его обязательного титульного матча против Всемирный боксерский совет (WBC) Чемпион в тяжелом весе, Деонтей Уайлдер. В результате матч, который должен был состояться в России, был отложен WBC на неопределенный срок.[40]

Другие спортсмены, которым временно запрещено использовать мельдоний, включают эфиопско-шведского бегуна на средние дистанции. Абеба Арегави,[41] Эфиопский бегун на длинные дистанции Endeshaw Negesse,[42] Российский велосипедист Эдуард Ворганов,[43] и украинские биатлонисты Ольга Абрамова[44] и Артем Тищенко.[45]

В Федерация хоккея России заменил Мужская сборная России по хоккею до 18 лет с командой до 17 лет для Чемпионат мира по хоккею с шайбой до 18 лет после того, как игроки из первоначального состава дали положительный результат на мельдоний.[46]

За относительно короткий период после введения запрета на мельдоний 1 января 2016 года было выявлено более 170 неудачных тестов спортсменов, почти все из которых были из стран Восточной Европы.[47] Многие ранние случаи были прекращены, когда спортсмены заявили, что прекратили употребление в 2015 году.[47] Известные спортсмены с положительными пробами включают:[48]

ИмяСтранаСпортГдеПоследствияRef.
Мария Шарапова РоссияТеннисОткрытый чемпионат Австралии 2016Забанен на 2 года до 26 января 2016 года. Сокращен до 15 месяцев.[34][35]
Семен Елистратов РоссияШорт-трек Конькобежный спортНет вины[49]
Павел Кулижников РоссияКонькобежный спортЧемпионат мира по конькобежному спорту в спринте, 2016 г.Нет вины[49]
Екатерина Боброва РоссияФигурное катаниеЧемпионат Европы по фигурному катанию 2016Нет вины[49]
Ольга Абрамова УкраинаБиатлонНикакой вины - но ее результаты с 10 января по 3 февраля 2016 года были аннулированы.[44]
Артем Тищенко УкраинаБиатлон[45]
Абеба Арегави Швециялегкая атлетика[41]
Endeshaw Negesse Эфиопиялегкая атлетика[42]
Юлия Ефимова РоссияПлаваниеДва внесоревновательных теста - 15 и 24 февраляНеизвестный[50]
Надежда Котлярова Россиялегкая атлетикаПодтверждено РУСАДА[51]
Сергей Семенов РоссияБорьбаПодтверждено РУСАДА[51]
Евгений Салеев РоссияБорьба[52]
Анастасия Чулкова РоссияКататься на велосипедеПодтверждено РУСАДА[51]
Габриэла Петрова Болгариялегкая атлетика6 февраля 2016 г.Подвеска временно снята[53]
Павел Куликов РоссияСкелетПодвеска временно снята[54]
Андрей Рыбаков БеларусьГиревой спорт[55]
Николай Куксенков РоссияХудожественная гимнастика[56]
Елена Мирела Лаврик Румыниялегкая атлетикаЧемпионат мира ИААФ в помещении 2016[57]
Денис Ярцев РоссияДзюдо[58]
Михаил Пуляев РоссияДзюдо[58]
Наталья Кондратьева РоссияДзюдо[58]
Игорь Михалкин РоссияБокс (профессиональный)12 марта 2016 г.2-летний бан[59]
Рут Касирье НорвегияГиревой спортВнеконкурсное плановое тестирование - 25 января 2016 г.Приостановлено до 21 июля 2018 г.[60]
Эва Тофалви РумынияБиатлон[61]
Анастасия Мохнюк Украиналегкая атлетика[62]
Ислам Махачев РоссияСмешанные боевые искусстваВнеконкурсное рутинное тестированиеВременное отстранение отменено через 75 дней[63]
Давид Чакветадзе РоссияБорьбаПодтверждено РУСАДА[64]
Армантас Виткаускас ЛитваФутбол[65]
Мартинас Дапкус ЛитваФутбол[65]
Андрей Квятковский УкраинаБорьбаВременно приостановлено[66]
Ален Засеев УкраинаБорьбаВременно приостановлено[66]
Оксана Герхель УкраинаБорьбаВременно приостановлено[66]
Варвара Лепченко Соединенные ШтатыТеннисНет вины[67]
Антонина Скоробогатченко РоссияГандбол[68]
Мария Дудина РоссияГандбол[68]
Максвелл Холт Соединенные ШтатыВолейбол[69]
Тамерлан Тагзиев КанадаБорьба4-летний бан[70]
Даниэль Омиеланчук ПольшаММАНет вины[71]
Александр Крушельницкий РоссияВьющийсяЗимние Олимпийские игры 2018Неизвестный; Смешанный разряд - лишена бронзовой медали[47]

Кроме того, сообщалось, что пять грузинских борцов[72] и у немецкого борца был положительный результат теста на препарат, хотя никаких других имен не разглашалось.[73] 25 марта 2016 г. Международная федерация самбо подтвердили, что четыре борца под их руководством (двое из России и двое из других стран) зарегистрировали положительные тесты на препарат.[74]

Дебаты

Исследование, опубликованное в журнале за декабрь 2015 г. Тестирование и анализ на наркотики утверждал, что мельдоний «демонстрирует повышение выносливости спортсменов, улучшение реабилитации после упражнений, защиту от стресса и усиление активации функций центральной нервной системы (ЦНС)».[75] Однако само исследование не представляет никаких доказательств этого утверждения и вместо этого сосредоточено на описании двух подходов для надежной идентификации мельдония. Также считается, что мельдоний противостоит стероидам в том смысле, что вместо того, чтобы делать спортсмена эмоционально нестабильным и легко раздражительным, он поддерживает их в приподнятом состоянии ума и сохраняет их эмоции в более счастливом состоянии.[нужна цитата ] Когда говорят об усилении центральной нервной системы, это лучше активирует нейроны в ЦНС. Это улучшает систему обмена сообщениями по всему телу и, следовательно, может уменьшить (улучшить) время реакции спортсмена.[нужна цитата ]

Производитель, Гриндекс, говорится в заявлении, что не считает, что использование мельдония должно быть запрещено спортсменам. В нем говорится, что препарат работает в основном за счет уменьшения повреждения клеток, которое может быть вызвано некоторыми побочными продуктами карнитина. В заявлении говорится, что мельдоний «используется для предотвращения гибели ишемических клеток, а не для повышения производительности нормальных клеток». «Мельдоний не может улучшить спортивные результаты, но он может остановить повреждение тканей в случае ишемия ", отсутствие притока крови к какой-либо части тела.[76]

Препарат был изобретен в середине 1970-х гг. Институт Органического Синтеза из Академия наук Латвийской ССР к Иварс Калвиньш.[77][78][79] Калвиньш раскритиковал запрет, заявив, что ВАДА не представило научных доказательств того, что препарат можно использовать для допинга. По его словам, мельдоний никоим образом не улучшает спортивные результаты и скорее используется спортсменами для предотвращения повреждения сердца и мышц, вызванного нехваткой кислорода во время упражнений высокой интенсивности. Он утверждал, что запрет спортсменам заботиться о своем здоровье является нарушением их прав человека и что решение направлено на отстранение спортсменов из Восточной Европы от соревнований, а его лекарство - с фармацевтического рынка.[80][81] Лиене Козловска, руководитель антидопингового отдела Латвийского центра спортивной медицины, отвергла утверждения о том, что запрет нарушает права спортсменов, заявив, что мельдоний опасен в высоких дозах и должен использоваться только под наблюдением врача для лечения. подлинное состояние здоровья. Она также предположила, что российские спортсмены, возможно, не получили адекватных предупреждений о запрете препарата - из-за приостановки действия препарата. Российское антидопинговое агентство в конце 2015 года.[82]

Forbes сообщил, что профессор анестезиологии Майкл Джойнер, на Клиника Майо в Рочестер, Миннесота, который изучает, как люди реагируют на физический и умственный стресс во время упражнений и других видов деятельности, сказал им, что «отсутствуют доказательства для многих соединений, которые, как считается, улучшают спортивные результаты. Его использование имеет своего рода элемент городской легенды, и мало что известно о том, что очевидно, настолько эффективен. Я был бы шокирован, если бы этот препарат [мельдоний] имел эффект больше, чем кофеин или креатин (природное вещество, которое, если принимать его в качестве добавки, как полагают, увеличивает мышечную массу) ».[83] Форд Вокс, врач из США, специализирующийся на реабилитационной медицине, и журналист сообщил, что «его использование в качестве спортивного усилителя не имеет особой научной поддержки».[84]

Дон Кэтлин, давний антидопинговый эксперт и научный руководитель Группы по контролю запрещенных веществ (BSCG), сказал: «На самом деле нет никаких доказательств того, что мельдоний дает какое-либо повышение эффективности - нулевой процент».[85]

Статус утверждения

Мельдоний, который не одобрен FDA в Соединенные Штаты, зарегистрирован и прописан в Латвия, Россия, Украина, Грузия, Казахстан, Азербайджан, Беларусь, Узбекистан, Молдова, Литва, Албания, и Кыргызстан.[75][86]

Экономика

Мельдоний производится Гриндекс, латвийская фармацевтическая компания с офисами в тринадцати странах Восточной Европы.[87] как лечение сердечных заболеваний.[88][89] Компания считает его одним из своих основных продуктов.[90] В 2013 году объем продаж компании составил 65 миллионов евро.[79]

Рекомендации

  1. ^ «Гриндекс: Мы считаем, что мельдоний не следует включать в список запрещенных в спорте веществ». Гриндекс. 9 марта 2016. Архивировано с оригинал 12 марта 2016 г.. Получено 9 марта 2016.
  2. ^ а б «Запрещенный список». Всемирное антидопинговое агентство. 14 ноября 2013 г.. Получено 9 марта 2016.
  3. ^ "Все о мельдонии, запрещенном лекарстве, используемом Шараповой". Нью-Йорк Таймс. Ассошиэйтед Пресс. 8 марта 2016 г.. Получено 8 марта 2016.
  4. ^ а б c Sjakste, N; Gutcaits, A; Кальвиньш, I (2004). «Милдронат: противоишемический препарат по неврологическим показаниям». Обзоры препаратов для ЦНС. 11 (2): 151–168. Дои:10.1111 / j.1527-3458.2005.tb00267.x. ЧВК  6741751. PMID  16007237.
  5. ^ Дамброва, М; Макрецка-Кука, М; Vilskersts, R; Макарова, Э; Кука, Дж; Лиепиньш Э. (2 февраля 2016 г.). «Фармакологические эффекты мельдония: биохимические механизмы и биомаркеры кардиометаболической активности». Фармакологические исследования. 113 (Pt B): 771–780. Дои:10.1016 / j.phrs.2016.01.019. PMID  26850121.
  6. ^ Ишемия миокарда. Клиника Мэйо (25 июля 2015 г.). Проверено 28 мая, 2016.
  7. ^ Звейниеце, Л; Свальбе, Б; Макрецкая, М; Лиепиньш, Э; Калвиньш, I; Дамброва, М (2010). «Милдронат оказывает острое противосудорожное и антигипнотическое действие». Поведенческая фармакология. 21 (5–6): 548–555. Дои:10.1097 / FBP.0b013e32833d5a59. PMID  20661137.
  8. ^ Schooneman MG, ван Гроен Т., Vaz FM, Houten SM, Soeters MR (январь 2013 г.). «Ацилкарнитины: отражая или вызывая резистентность к инсулину?». Сахарный диабет. 62 (1): 1–8. Дои:10.2337 / db12-0466. ЧВК  3526046. PMID  23258903.
  9. ^ Липпи Дж., Маттиуцци С. (июнь 2016 г.). «Злоупотребление метаболическим модулятором мельдонием в спорте». Журнал науки о спорте и здоровье. 5 (2): 49–51. Дои:10.1016 / j.jshs.2016.06.008. ЧВК  6188923. PMID  30356593.
  10. ^ Лиепиньш Э., Вилскерстс Р., Звейниеце Л., Свальбе Б., Скапаре Э., Кука Дж., Цируле Х., Гринберга С., Калвиньш И., Дамброва М. (август 2009 г.). «Защитные эффекты милдроната на экспериментальной модели диабета 2 типа у крыс Goto-Kakizaki». Британский журнал фармакологии. 157 (8): 1549–1556. Дои:10.1111 / j.1476-5381.2009.00319.x. ЧВК  2765322. PMID  19594753.
  11. ^ Стаценко М.Е., Беленкова С.В., Спорова О.Е., Шилина Н.Н. (2007). «[Применение милдроната в комбинированной терапии постинфарктной хронической сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2 типа]». Клин Мед (Москва). 85 (7): 39–42. PMID  17882808.
  12. ^ Кука Дж., Вильскерстс Р., Цируле Х., Макрецка М., Пугович О., Калвиньш И., Дамброва М., Лиепиньш Э. (июнь 2012 г.). «Кардиопротекторный эффект милдроната снижается после совместного лечения с L-карнитином». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии и терапии. 17 (2): 215–222. Дои:10.1177/1074248411419502. PMID  21903968.
  13. ^ Дамброва, Лиепиньш Э., Калвиньш I (август 2002 г.). «Милдронат: кардиопротекторное действие за счет карнитинснижающего эффекта». Тенденции в сердечно-сосудистой медицине. 12 (6): 275–279. Дои:10.1016 / с1050-1738 (02) 00175-5. PMID  12242052.
  14. ^ Бейтнере Ю., ван Гроен Т., Кумар А., Янсоне Б., Клуса В., Кадиш И. (март 2014 г.). «Милдронат улучшает познавательные способности и снижает патологию амилоида-β у трансгенных мышей с болезнью Альцгеймера». Журнал неврологических исследований. 92 (3): 338–346. Дои:10.1002 / jnr.23315. ЧВК  5586698. PMID  24273007.
  15. ^ Галланд, S; Ле Борн, Франция; Guyonnet, D; Clouet, P; Демаркуа, Дж (январь 1998 г.). «Очистка и характеристика гамма-бутиробетаингидроксилазы печени крысы». Мол. Клетка. Биохим. 178 (1–2): 163–168. Дои:10.1023 / А: 1006849713407. PMID  9546596.
  16. ^ PDB: 3O2G​
  17. ^ а б Генри Л., Люн И.К., Claridge TD, Шофилд CJ (Август 2012 г.). «γ-Бутиробетаингидроксилаза катализирует перегруппировку типа Стивенса». Письма по биоорганической и медицинской химии. 22 (15): 4975–4978. Дои:10.1016 / j.bmcl.2012.06.024. PMID  22765904.
  18. ^ а б Spaniol, M; Брукс, H; Ауэр, Л; Циммерманн, А; Солиоз, М; Стигер, В; Krähenbühl, S (март 2001 г.). «Разработка и характеристика животной модели дефицита карнитина». Евро. J. Biochem. 268 (6): 1876–1887. Дои:10.1046 / j.1432-1327.2001.02065.x. PMID  11248709.
  19. ^ а б Leung, IK; Krojer, TJ; Кочан, Г.Т .; Генри, L; фон Делфт, Франция; Claridge, TD; Опперманн, У; Макдонау, Массачусетс; Шофилд, CJ (Декабрь 2010 г.). «Структурные и механистические исследования γ-бутиробетаингидроксилазы». Химия и биология. 17 (12): 1316–24. Дои:10.1016 / j.chembiol.2010.09.016. PMID  21168767.
  20. ^ Тарс К., Румниекс Дж., Зелтинс А., Казакс А., Котеловица С., Леонсикс А., Шарипо Дж., Виксна А., Кука Дж., Лиепиньш Е., Дамброва М. (август 2010 г.). «Кристаллическая структура гамма-бутиробетаингидроксилазы человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 398 (4): 634–639. Дои:10.1016 / j.bbrc.2010.06.121. PMID  20599753.
  21. ^ Роуз Н.Р., Макдонау Массачусетс, Кинг О.Н., Кавамура А., Шофилд CJ (2011). «Ингибирование 2-оксоглутарат-зависимых оксигеназ». Обзоры химического общества. 40 (8 августа): 4364–4397. Дои:10.1039 / c0cs00203h. PMID  21390379.
  22. ^ Pubchem. «Милдронат». nih.gov. Получено 9 марта 2016.
  23. ^ Симхович Б.З., Шутенко З.В., Мейрена Д.В., Хаги К.Б., Межапуже Р.Дж., Молодчина Т.Н., Калвюс И.Ю., Люкевич Э. (январь 1988 г.). «3- (2,2,2-Триметилгидразиниум) пропионат (THP) - новый ингибитор гамма-бутиробетаингидроксилазы с кардиозащитными свойствами». Биохимическая фармакология. 37 (2): 195–202. Дои:10.1016/0006-2952(88)90717-4. PMID  3342076.
  24. ^ Френкель G, Фридман S (1957). Карнитин. Витамины Гормоны. Витамины и гормоны. 15. С. 73–118. Дои:10.1016 / s0083-6729 (08) 60508-7. ISBN  9780127098159. PMID  13530702.
  25. ^ Пол Х.С., Секас Г., Адиби С.А. (февраль 1992 г.). «Биосинтез карнитина в пероксисомах печени. Демонстрация активности гамма-бутиробетаингидроксилазы». Европейский журнал биохимии / FEBS. 203 (3): 599–605. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1992.tb16589.x. PMID  1735445.
  26. ^ Мельдоний | C6H14N2O2. ChemSpider. Проверено 28 мая, 2016.
  27. ^ «Запрещенный список 2016 г., краткое изложение основных изменений и пояснительные примечания» (PDF). Всемирное антидопинговое агентство. 16 сентября 2015 г.
  28. ^ «ВАДА обновляет список запрещенных веществ». USA Today. Ассошиэйтед Пресс. 30 сентября 2015 г.. Получено 7 марта 2016.
  29. ^ «Программа мониторинга ВАДА 2015» (PDF). wada-ama.org. ВАДА. 1 января 2016 г.
  30. ^ «Использование мельдония спортсменами на Европейских играх 2015 в Баку». bmj.com. 8 марта 2016 г.. Получено 8 марта 2016.
  31. ^ «Запрещенный список» (PDF). Всемирное антидопинговое агентство. Январь 2016. S4: 5,3. Получено 11 марта 2016.
  32. ^ S4 Гормоны и модуляторы метаболизма. Антидопинговая Швейцария.
  33. ^ Ривелл, Патрик (13 апреля 2016 г.). «ВАДА открывает двери для спортсменов, у которых положительный результат теста на мельдоний». Нью-Йорк Таймс.
  34. ^ а б «Мария Шарапова признала, что не прошла тест на наркотики, будет временно забанена». CNN. 7 марта 2016.
  35. ^ а б «Скандал с наркотиками Шараповой: что такое мельдоний». НовостиComAu. 7 марта 2016 г.. Получено 9 марта 2016.
  36. ^ «Мария Шарапова провалила тест на допинг на Открытом чемпионате Австралии по теннису». BBC. 8 марта 2016 г.
  37. ^ «Пресс-релиз: заявление теннисной антидопинговой программы в отношении Марии Шараповой». Международная федерация тенниса. 7 марта 2016 г.. Получено 15 марта 2016.
  38. ^ «Марию Шарапову дисквалифицировали на два года за неудачный тест на наркотики, но она подаст апелляцию». BBC. 8 июня 2016 г.
  39. ^ «Лучшая российская танцовщица Боброва не прошла допинг-тест - протокол». Большая история. 7 марта 2016. Архивировано с оригинал 7 марта 2016 г.. Получено 7 марта 2016.
  40. ^ Рафаэль, Дэн (16 мая 2016 г.). «Уайлдер-Поветкин отозван после неудачной проверки на наркотики». ESPN.com.
  41. ^ а б "Preparatet som kan fälla Aregawi". Спорт. Dagens Nyheter (на шведском языке). 29 февраля 2016.
  42. ^ а б Батлер, Ник (2 марта 2016 г.). «Победитель эфиопского токийского марафона Negesse, как сообщается, не прошел тест на мельдоний на наркотики». внутриигр.
  43. ^ Роджерс, Нил (6 февраля 2016 г.). «Второй положительный тест за 12 месяцев может привести к тому, что Катюша будет выброшена на 45 дней». cyclingtips.com.
  44. ^ а б «Украинская биатлонистка Абрамова отстранена от допинга». внутриигр. 10 февраля 2016 г.
  45. ^ а б «Тищенко стал вторым украинским биатлонистом, не прошедшим допинг-тест в 2016 году». внутриигр. 27 февраля 2016 г.
  46. ^ «Россия заменяет всю юношескую хоккейную команду после наркоскандала». Yahoo!. 13 апреля 2016 г.
  47. ^ а б c Эллингворт, Джеймс (19 февраля 2018 г.). «Вопросы и ответы: мельдоний - наркотик в деле о допинге на Олимпийских играх в России». Ассошиэйтед Пресс. Получено 19 февраля 2018.
  48. ^ Камберс, Саймон (10 марта 2016 г.). «Почему Мария Шарапова принимала мельдоний? Ответил ее адвокат». theguardian.com. Лондон.
  49. ^ а б c «Заявление ИСУ». ИСУ. Получено 2 августа 2016.
  50. ^ Крейг Лорд (21 марта 2016 г.). «Юлия Ефимова говорит России:« Я невиновна », несмотря на два положительных результата на мельдоний в 2016 году». SwimVortex.
  51. ^ а б c ТАСС: Спорт - РУСАДА принимает решение об отказе от дисквалификации семи спортсменов за прием мельдония. ТАСС.ру (19 апреля 2016 г.). Проверено 13 мая, 2016.
  52. ^ "Два российских борца попались на мельдонии".
  53. ^ "Хванаха с допинг най-добрата ни спортистка!". Topsport.bg. 27 марта 2016 г.. Получено 1 апреля 2016.
  54. ^ Павел Куликов в 30 ° позитивном настроении из дома Марии Шараповой - Неве Италия. Neveitalia.it (1 апреля 2016 г.). Проверено 13 мая, 2016.
  55. ^ Белорусский тяжелоатлет Андрей Рыбаков попался на мельдонии - 01.04.2016 - Другие виды спорта - @. Sport.ru. Проверено 13 мая, 2016.
  56. ^ Гимнаст, сменивший Украину на Россию, попался на употреблении мельдония - Новости спорта - Николай Куксенков был лидером сборной России по спортивной гимнастике | СЕГОДНЯ. Sport.segodnya.ua. Проверено 13 мая, 2016.
  57. ^ Призер ЧМ румынская бегунья Лаврик сдала положительный допинг-тест на мельдоний | Легкая атлетика | Р-Спорт. Все главные новости спорта. Рспорт.ру. Проверено 13 мая, 2016.
  58. ^ а б c Quatre judokas russes positifs au meldonium. ICI.Radio-Canada.ca (4 апреля 2016 г.). Проверено 13 мая, 2016.
  59. ^ Чемпион Европы Игорь Михалкин признал, что принимает запрещенный препарат мельдоний. World Boxing News (11 апреля 2016 г.). Проверено 13 мая, 2016.
  60. ^ "Dopingtatte Ruth Kasirye dømt til to års utestengelse". 12 июня 2017.
  61. ^ Ева Тофалви дез Допинг с Мельдонием überführt | Биатлон. Sport1.de. Проверено 13 мая, 2016.
  62. ^ Украинская легкоатлетка Анастасия Мохнюк попалась на допинге - Новости спорта - Семиборка принимала препарат милдронат по назначению врача и считает себя невиновной | СЕГОДНЯ. Sport.segodnya.ua (14 апреля 2016 г.). Проверено 13 мая, 2016.
  63. ^ «Заявление UFC об Исламе Махачеве». UFC.com.
  64. ^ Отстранения от допинга 14 спортсменов отменены на фоне роста опасений по поводу мельдония | Спорт. Хранитель. Проверено 13 мая, 2016.
  65. ^ а б LFF nenustatė žaidėjų kaltės dėl antidopingo taisyklių pažeidimo. Futbolas.lt (19 апреля 2016 г.). Проверено 13 мая, 2016.
  66. ^ а б c У Украины отобрали три олимпийские лицензии - ОИ Рио 2016 - Наши борцы попались на употреблении допинга В архиве 13 мая 2016 года в Wayback Machine. Sport.segodnya.ua (12 мая 2016 г.). Проверено 13 мая, 2016.
  67. ^ Ротенберг, Бен (20 сентября 2016 г.). «Варвара Лепченко снята с производства по запросу о мельдонии». Нью-Йорк Таймс. Получено 27 апреля 2017.
  68. ^ а б «Процесс EHF против Федерации гандбола России из-за положительных результатов допинг-теста трех юных игроков». Гандбол-Планета. 13 сентября 2017 г.. Получено 18 ноября 2017.
  69. ^ «Макс Холт дал положительный результат на мельдоний». flovolleyball.tv. 14 июля 2016 г.
  70. ^ «Канадский рестлер получил 4-летний запрет после положительного результата теста на популярный наркотик, используемый российскими спортсменами». Vice.com. 30 августа 2016 г.. Получено 18 ноября 2017.
  71. ^ «Даниэль Омеланчук из UFC дал положительный результат на мельдоний, временное отстранение не будет». mmafighting.com. 1 июля 2016 г.
  72. ^ "Seis luchadores georgianos dan positivo por Meldonium" (на испанском). El Dia.es. 15 февраля 2015 г.. Получено 20 марта 2016.
  73. ^ «У немецкого борца положительный результат на мельдоний». nzherald.co.nz. 17 марта 2016 г.. Получено 20 марта 2016.
  74. ^ «У двух российских самбистов положительный результат на запрещенный препарат мельдоний - руководитель». ТАСС. 25 марта 2016 г.
  75. ^ а б Горгенс, Кристиан; Гуддат, Свен; Диб, Йозеф; Гейер, Ганс; Шенцер, Вильгельм; Тевис, Марио (2015). «Милдронат (мельдоний) в профессиональном спорте - мониторинг проб мочи на допинг-контроль с использованием жидкостной хроматографии гидрофильных взаимодействий - масс-спектрометрия высокого разрешения / высокой точности». Тестирование и анализ на наркотики. 7 (11–12): 973–979. Дои:10.1002 / dta.1788. ЧВК  5066279. PMID  25847280.
  76. ^ «Запрет на мельдоний сильно ударил по российским спортсменам». Nytimes.com. Получено 9 марта 2016.
  77. ^ «Ученый совет». osi.lv. Получено 9 марта 2016.
  78. ^ «Иварс Кальвинс: широкий спектр лекарств на основе природных соединений, ведущий к новому поколению лекарств». European Inventor Awards. Кандидаты в категории "За заслуги". Европейское патентное ведомство. Получено 9 марта 2016.
  79. ^ а б Ниллер, Эрик. «Причудливая история мельдония». Проводной. Получено 9 марта 2016.
  80. ^ "Изобретатель мельдония назвал две причины решения WADA" [Изобретатель мельдония назвал две причины решения ВАДА]. vesti.ru (на русском). Россия. Получено 9 марта 2016.
  81. ^ Кристина, Худенко (8 марта 2016 г.). "Mildronāta radītājs Ivars Kalvi meš: meldonija pielīdzināšana dopingam ir cilvēktiesību pārkāpums" (на латышском языке). Дельфи. Получено 10 марта 2016.
  82. ^ "Antidopinga eksperte: Mildronāts iekļauts aizliegto vielu sarakstā" (на латышском языке). Diena. 8 марта 2016 г.. Получено 10 марта 2016.
  83. ^ Рита Рубин. «Запрещенный препарат, который принимала Шарапова, широко используется, как показывают исследования, несмотря на отсутствие доказательств того, что он повышает работоспособность». Forbes. Получено 9 марта 2016.
  84. ^ Ford Vox. «Дисквалификация Шараповой: несправедливая игра допингового агентства в« попался »?». CNN. Получено 14 марта 2016.
  85. ^ «Эксперты говорят, что мало доказательств того, что мельдоний улучшает производительность». USA Today. Получено 8 апреля 2016.
  86. ^ «Запрещенный препарат, который принимала Шарапова, широко используется, как показывают исследования, несмотря на мало доказательств того, что он повышает эффективность». Forbes.
  87. ^ «Филиалы и представительства». Гриндекс. Архивировано из оригинал 10 марта 2016 г.. Получено 9 марта 2016.
  88. ^ "AS" Grindeks "ir vadošais zāļu ražotājs Baltijas valstīs" (на латышском языке). Гриндекс. Получено 9 марта 2016.
  89. ^ Ниллер, Эрик (9 марта 2016 г.). "Первоначальные потребители запрещенного препарата Шараповой? Советские суперсолдаты". Проводной. Получено 9 марта 2016.
  90. ^ «Милдронат». Гриндекс. 9 марта 2016. Архивировано с оригинал 12 марта 2016 г.