Мицунобу реакция - Mitsunobu reaction

Мицунобу реакция
Названный в честьОйо Мицунобу
Тип реакцииРеакция сцепления
Идентификаторы
Портал органической химииМицунобу-реакция
RSC ID онтологииRXNO: 0000034

В Мицунобу реакция является органическая реакция который превращает спирт в различные функциональные группы, такие как сложный эфир, с помощью трифенилфосфин и азодикарбоксилат, такой как диэтилазодикарбоксилат (МЕРТВЫЙ) или диизопропилазодикарбоксилат (ДИАДА).[1] Хотя DEAD и DIAD используются наиболее часто, существует множество других доступных азодикарбоксилатов, которые облегчают обработку и / или очистку, а в некоторых случаях облегчают использование более основных нуклеофилов. Это было обнаружено Ойо Мицунобу (1934–2003). Типичный протокол заключается в добавлении фосфина и азодикарбоксилата вместе при -10 ° С, обычно в ТГФ толуола, до образования белого осадка. Эта белая мутная суспензия и есть илид. Затем раствор нуклеофила и спирта добавляют вместе, и реакцию можно, а во многих случаях нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Спирт реагирует с фосфином с образованием хорошей уходящей группы, а затем подвергается инверсия из стереохимия в классическом стиле SN2, поскольку нуклеофил вытесняет его. Обычный побочный продукт образуется, когда азодикарбоксилат замещает уходящую группу вместо желаемого нуклеофила. Это происходит, если нуклеофил недостаточно кислый (менее 13 pKa) или недостаточно нуклеофил из-за стерических или электронных ограничений. Вариант этой реакции с использованием нуклеофила азота известен как реакция Фукуяма-Мицунобу.

Реакция Мицунобу

Опубликовано несколько обзоров.[2][3][4][5][6]

Механизм реакции

В механизм реакции реакции Мицунобу довольно сложен. Идентичность промежуточных звеньев и роли, которые они играют, были предметом споров.

Первоначально трифенилфосфин (2) производит нуклеофильную атаку на диэтилазодикарбоксилат (1) производство промежуточного бетаина 3, который депротонирует карбоновую кислоту (4) с образованием ионной пары 5. DEAD сам депротонирует спирт (6) с образованием алкоксида, который может образовывать ключевой ион оксифосфония 8. Соотношение и взаимное превращение промежуточных продуктов 8–11 зависят от pKa карбоновой кислоты и полярности растворителя.[7][8][9] Хотя присутствует несколько промежуточных соединений фосфора, атака карбоксилат-аниона на промежуточное соединение 8 единственный продуктивный путь формирования желаемого продукта 12 и оксид трифенилфосфина (13).

Механизм реакции Мицунобу

Хьюз и другие. обнаружили, что образование ионной пары 5 очень быстро. Образование промежуточного оксифосфония 8 медленный и облегчается алкоксидом. Следовательно, общая скорость реакции контролируется основностью карбоксилата и сольватацией.[10]

Порядок добавления реагентов

Порядок добавления реагентов реакции Мицунобу может иметь значение. Обычно спирт, карбоновая кислота и трифенилфосфин растворяют в тетрагидрофуран или другой подходящий растворитель (например, диэтиловый эфир ), охладите до 0 ° C, используя ледяную баню, медленно добавьте DEAD, растворенный в THF, затем перемешайте при комнатной температуре в течение нескольких часов. Если это не поможет, тогда предварительное формование бетаина может дать лучшие результаты. Чтобы предварительно получить бетаин, добавьте DEAD к трифенилфосфину в тетрагидрофуране при 0 ° C с последующим добавлением спирта и, наконец, кислоты.[11]

Вариации

Другие нуклеофильные функциональные группы

Многие другие функциональные группы могут служить нуклеофилы Помимо карбоновые кислоты. Для успешной реакции нуклеофил должен иметь pKa меньше 15.

НуклеофилТовар
гидразойная кислотаалкил азид
имидзамещенный имид[12]
фенолалкиларил эфир (обнаружено независимо [13][14])
сульфонамидзамещенный сульфонамид[15]
арилсульфонилгидразиналкилдиазен (подвергается перициклической или свободнорадикальной дедиазотизации с образованием аллена (Синтез аллен Майерс ) или алкан (Деоксигенация Майерса ), соответственно)[16]

Модификации

Было разработано несколько модификаций исходной комбинации реагентов, чтобы упростить разделение продукта и избежать образования такого большого количества химических отходов. Один из вариантов реакции Мицунобу использует связанный смолой трифенилфошин и ди-терт-бутилазодикарбоксилат вместо DEAD. Окисленную трифенилфосфиновую смолу можно удалить фильтрованием, а ди-терт-бутилазодикарбоксилатный побочный продукт удаляется обработкой трифторуксусная кислота.[17] Брюс Х. Липшуц разработала альтернативу DEAD, ди- (4-хлорбензил) азодикарбоксилат (DCAD), где побочный продукт гидразина может быть легко удален фильтрацией и возвращен обратно в DCAD.[18]

Также сообщалось о модификации, в которой DEAD можно использовать в каталитических количествах по сравнению со стехиометрическим, однако эта процедура требует использования стехиометрического (диацетоксийод) бензола для окисления побочного продукта гидразина обратно до DEAD.[19]

Дентон и его коллеги сообщили о окислительно-восстановительном варианте реакции Мицунобу, в котором для активации субстрата используется катализатор фосфор (III), обеспечивающий инверсию нуклеофильной атаки, и используется Дин-Старк ловушка для удаления побочного продукта воды.[20]

Фосфорановые реагенты

(Цианометилен) триалкилфосфоран

Цунода и другие. показали, что можно объединить трифенилфосфин и диэтилазодикарбоксилат в один реагент: фосфоран илида. Оба (цианометилен) триметилфосфоран (CMMP, R = Me) и (цианометилен) трибутилфосфоран (CMBP, R = Bu) оказались особенно эффективными.[21]

Механизм фосфоранового варианта реакции Мицунобу

Илид действует как восстановитель и как основание. Побочные продукты ацетонитрил (6) и оксид триалкилфосфина (8).

Использует

Реакция Мицунобу была применена в синтезе ариловые эфиры:[22]

Приложение реакции Мицунобу

С этими конкретными реагентами преобразование с помощью DEAD не удается, потому что гидроксильная группа только слабокислый. Вместо этого связанные 1,1 '- (азодикарбонил) дипиперидин (ADDP), из которых промежуточный бетаин является более сильным основанием. Фосфин представляет собой трифенилфосфин на полимерной основе (PS-PPh3).

Реакция была использована для синтеза хинин, колхицин, сараин, морфий, стигмателлин, эвдистомин, осельтамивир, стрихнин, и нуфарамин.[23]

Рекомендации

  1. ^ Mitsunobu, O .; Ямада, Ю. (1967). «Получение сложных эфиров карбоновой и фосфорной кислоты через соли четвертичного фосфония». Бюллетень химического общества Японии. 40 (10): 2380–2382. Дои:10.1246 / bcsj.40.2380.
  2. ^ Мицунобу, О. (1981). «Использование диэтилазодикарбоксилата и трифенилфосфина в синтезе и преобразовании натуральных продуктов». Синтез. 1981 (1): 1–28. Дои:10.1055 / с-1981-29317.
  3. ^ Кастро, Б. Р. (1983). «Замена спиртовых гидроксильных групп галогенами и другими нуклеофилами через оксифосфониевые промежуточные соединения». Замена спиртовых гидроксигрупп галогенами и другими нуклеофилами через оксифосфониевые промежуточные соединения. Органические реакции. 29. С. 1–162. Дои:10.1002 / 0471264180.or029.01. ISBN  9780471264187.
  4. ^ Хьюз, Д. Л. (1992). «Реакция Мицунобу». Органические реакции. 42. С. 335–656. Дои:10.1002 / 0471264180.or042.02. ISBN  9780471264187. Отсутствует или пусто | название = (помощь)
  5. ^ Хьюз, Д. Л. (1996). «Прогресс в реакции Мицунобу. Обзор». Международные органические препараты и процедуры. 28 (2): 127–164. Дои:10.1080/00304949609356516.
  6. ^ Swamy, K. C. K .; Кумар, Н. Н. Б .; Балараман, Э. и Кумар, К. В. П. П. (2009). "Мицунобу и связанные с ним реакции: достижения и применение". Химические обзоры. 109 (6): 2551–2651. Дои:10.1021 / cr800278z. PMID  19382806.
  7. ^ Grochowski, E .; Hilton, B.D .; Куппер, Р. Дж .; Михейда, К. Дж. (1982). «Механизм реакций дегидратации, индуцированных трифенилфосфином и диэтилазодикарбоксилатом (реакция Мицунобу). Центральная роль промежуточных продуктов пятивалентного фосфора». Журнал Американского химического общества. 104 (24): 6876–6877. Дои:10.1021 / ja00388a110.
  8. ^ Лагерь, Д .; Дженкинс, И. Д. (1989). «Механизм реакции этерификации Мицунобу. Часть I. Участие фосфоранов и солей оксифосфония». Журнал органической химии. 54 (13): 3045–3049. Дои:10.1021 / jo00274a016.
  9. ^ Лагерь, Д .; Дженкинс, И. Д. (1989). «Механизм реакции этерификации Мицунобу. Часть II. Участие (ацилокси) алкоксифосфоранов». Журнал органической химии. 54 (13): 3049–3054. Дои:10.1021 / jo00274a017.
  10. ^ Hughes, D. L .; Reamer, R.A .; Bergan, J. J .; Грабовски, Э. Дж. Дж. (1988). «Механистическое исследование реакции этерификации Мицунобу». Журнал Американского химического общества. 110 (19): 6487–6491. Дои:10.1021 / ja00227a032.
  11. ^ Воланте, Р. (1981). «Новый высокоэффективный метод превращения спиртов в тиолэфиры и тиолы». Буквы Тетраэдра. 22 (33): 3119–3122. Дои:10.1016 / S0040-4039 (01) 81842-6.
  12. ^ Hegedus, L. S .; Holden, M. S .; Маккирин, Дж. М. (1984). «цис-N-ТОСИЛ-3-МЕТИЛ-2-АЗАБИЦИКЛО [3.3.0] OCT-3-ENE». Органический синтез. 62: 48.; Коллективный объем, 7, п. 501
  13. ^ Manhas, Maghar S .; Hoffman, W. H .; Лал, Банси; Бозе, Аджай К. (1975). «Стероиды. Часть X. Удобный синтез алкилариловых эфиров». Сделки J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (5): 461–463. Дои:10.1039 / P19750000461.
  14. ^ Биттнер, Шмуэль; Ассаф, Йонит (1975). «Использование активированных спиртов в образовании ариловых эфиров». Химия и промышленность (6): 281.
  15. ^ Kurosawa, W .; Кан, Т .; Фукуяма, Т. (2002). «ПОЛУЧЕНИЕ ВТОРИЧНЫХ АМИНОВ ИЗ ПЕРВИЧНЫХ АМИНОВ С ПОМОЩЬЮ 2-НИТРОБЕНЗОЛФОНАМИДОВ: N- (4-МЕТОКСИБЕНЗИЛ) -3-ФЕНИЛПРОПИЛАМИНА». Органический синтез. 79: 186.; Коллективный объем, 10, п. 482.
  16. ^ Майерс, Эндрю Дж .; Чжэн, Бинь (1996). «Новый и стереоспецифический синтез алленов в одну стадию из пропаргиловых спиртов». Журнал Американского химического общества. 118 (18): 4492–4493. Дои:10.1021 / ja960443w. ISSN  0002-7863.
  17. ^ Pelletier, J.C .; Кинкейд, С. (2000). «Модификации реакции Митсунобу, позволяющие выделить продукт без хроматографии: приложение к небольшой параллельной библиотеке». Буквы Тетраэдра. 41 (6): 797–800. Дои:10.1016 / S0040-4039 (99) 02214-5.
  18. ^ Lipshutz, B.H .; Chung, D. W .; Богатые. B .; Корраль, Р. (2006). «Упрощение реакции Мицунобу. Ди-п-хлорбензил азодикарбоксилат: новый азодикарбоксилат». Органические буквы. 8 (22): 5069–5072. Дои:10.1021 / ol0618757. PMID  17048845.
  19. ^ Но, T. Y .; Той, П. Х. (2006). «Органокаталитические реакции Мицунобу». Журнал Американского химического общества. 128 (30): 9636–9637. Дои:10.1021 / ja063141v. PMID  16866510.
  20. ^ Beddoe, Rhydian H .; Эндрюс, Кейт Дж .; Магне, Валентин; Катбертсон, Джеймс Д .; Саска, Ян; Шеннон-Литтл, Эндрю Л .; Шанахан, Стивен Э .; Снеддон, Хелен Ф .; Дентон, Росс М. (30 августа 2019 г.). «Редокс-нейтральные органокаталитические реакции Мицунобу». Наука. 365 (6456): 910–914. Дои:10.1126 / science.aax3353. ISSN  0036-8075. PMID  31467220. S2CID  201672396.
  21. ^ Цунода, Т .; Nagino, C .; Огури, М .; Ито, С. (1996). «Алкилирование типа Мицунобу активными метиновыми соединениями». Буквы Тетраэдра. 37 (14): 2459–2462. Дои:10.1016/0040-4039(96)00318-8.
  22. ^ Humphries, P. S .; Do, Q. Q. T .; Уилхайт, Д. М. (2006). «ADDP и PS-PPh3: эффективный протокол Mitsunobu для приготовления агонистов PPAR пиридинового эфира». Журнал органической химии Бейльштейна. 2 (21): 21. Дои:10.1186/1860-5397-2-21. ЧВК  1705810. PMID  17076898.
  23. ^ Реакция Мицунобу в SynArchive Доступ 26 апреля 2014 г.

Смотрите также