Внеклеточные ловушки нейтрофилов - Neutrophil extracellular traps - Wikipedia

Изображение, полученное с помощью сканирующего электронного микроскопа, поглощающих клетки грибов (грибковые микроорганизмы албиканс ) в легком инфицированной мыши. (Нажмите на изображение, чтобы узнать больше).[1]
Флуоресцентное изображение культивированных нейтрофилов, выделенных из венозной крови человека с болезнью Альцгеймера. Образец обрабатывали красителем Hoechst 33342, который используется для окрашивания ДНК. На рисунке показано высвобождение ДНК нейтрофилом в виде туманной области в центре поля зрения, что указывает на спонтанную активацию образования внеклеточных ловушек нейтрофилов (NET) у пациентов с БА, что обычно не наблюдается у здоровых партнеров. Увеличение х40.

Внеклеточные ловушки нейтрофилов (СЕТИ) являются сетями внеклеточный волокна, в основном состоящие из ДНК из нейтрофилы, которые связывают патогены.[2] Нейтрофилы являются первой линией защиты иммунной системы от инфекций, и традиционно считалось, что они убивают вторгшиеся патогены с помощью двух стратегий: поглощение микробов и секреция антимикробных препаратов. В 2004 году была определена новая третья функция: формирование сетей. NET позволяют нейтрофилам убивать внеклеточные патогены при минимальном повреждении клеток-хозяев.[3] На in vitro активация фармакологическим агентом форбол миристат ацетат (PMA), Интерлейкин 8 (Ил-8) или липополисахарид (LPS), нейтрофилы выделяют гранулы белки и хроматин образовывать внеклеточный фибриллярный матрикс, известный как NET, посредством активного процесса.[2]

Структура и состав

Сканирование с высоким разрешением электронная микроскопия показал, что сети состоят из отрезков ДНК и глобулярные белковые домены диаметром 15-17 нм и 25 нм соответственно. Они собираются в более крупные нити диаметром 50 нм.[2] Однако в условиях потока NET могут образовывать гораздо более крупные структуры, достигающие сотен нанометров в длину и ширину.[4]

Иммунофлуоресцентный анализ подтвердил, что NET содержат белки азурофильных гранул (нейтрофильная эластаза, катепсин G и миелопероксидаза ), специфические гранулы (лактоферрин ), третичные гранулы (желатиназа ) и цитоплазма; тем не мение, CD63, актин, тубулин и различные другие цитоплазматические белки не присутствуют в NET.[2][5]

Антимикробная активность

Сети обезвреживают патогены с помощью антимикробных белков, таких как нейтрофильная эластаза, катепсин G и гистоны которые имеют высокое сродство к ДНК.[6] NET обеспечивают высокую локальную концентрацию противомикробных компонентов и связывают, обезвреживают и убивают микробы внеклеточно, независимо от поглощения фагоцитами. В дополнение к своим антимикробным свойствам NET могут служить физическим барьером, предотвращающим дальнейшее распространение патогенов. Кроме того, доставка белков гранул в сети может удерживать потенциально вредные белки, такие как протеазы от распространения и повреждения тканей, прилегающих к месту воспаление.

Совсем недавно было также показано, что не только бактерии, но и патогенные грибы Такие как грибковые микроорганизмы албиканс побуждают нейтрофилы образовывать сети, которые захватывают и убивают C. albicans гифы, а также дрожжевые клетки.[7] Сети также были задокументированы в связи с Плазмодий falciparum инфекции у детей.[8]

Хотя изначально предполагалось, что NET будут образовываться в тканях в месте бактериальной / дрожжевой инфекции, также было показано, что NET образуются внутри кровеносный сосуд в течение сепсис (особенно в легких капилляры и синусоиды печени ). Формирование внутрисосудистого СЕТЬ строго контролируется и регулируется тромбоциты, которые обнаруживают серьезную инфекцию через тромбоциты TLR4 а затем связываются с нейтрофилами и активируют их с образованием NET. Вызванное тромбоцитами образование NET происходит очень быстро (за несколько минут) и может приводить или не приводить к гибели нейтрофилов.[9] Сети, образованные в кровеносных сосудах, могут улавливать циркулирующие бактерии при прохождении через сосуды. Улавливание бактерий под потоком визуализировано непосредственно в проточных камерах. in vitro и прижизненная микроскопия показала, что улавливание бактерий происходит в синусоидах печени и капиллярах легких (местах, где тромбоциты связывают нейтрофилы).[4]

Нетоз

Активация и высвобождение НЕТ, или НЕТоз, - это динамический процесс, который может принимать две формы: суицидный и витальный НЕТоз. В целом, многие ключевые компоненты процесса схожи для обоих типов нетоза, однако есть ключевые различия в стимулах, времени и конечном конечном результате.[10]

Путь активации

Полный путь активации NETosis все еще исследуется, но несколько ключевых белков были идентифицированы, и постепенно вырисовывается полная картина пути. Считается, что процесс начинается с НАДФН оксидаза активация протеин-аргининдезиминазы 4 (PAD4) через посредники активных форм кислорода (ROS). PAD4 отвечает за цитруллинирование гистонов в нейтрофилах, что приводит к деконденсации хроматина. Затем азурофильные гранулярные белки, такие как миелопероксидаза (MPO) и нейтрофильная эластаза (NE), попадают в ядро ​​и далее в процессе деконденсации, что приводит к разрыву ядерной оболочки. Неконденсированный хроматин попадает в цитоплазму, где дополнительные гранулы и цитоплазматические белки добавляются к NET на ранней стадии. Конечный результат процесса зависит от того, какой путь НЕТоза активирован.[10]

Суицидный НЕТоз

Суицидный НЕТоз был впервые описан в исследовании 2007 г., в котором отмечалось, что высвобождение НЭО приводит к смерти нейтрофилов по другому пути, чем апоптоз или же некроз.[11] При суицидном НЕТозе за образованием внутриклеточной СЕТИ следует разрыв плазматическая мембрана, высвобождая его во внеклеточное пространство. Этот путь НЕТоза может быть инициирован путем активации Толл-подобные рецепторы (TLR), Fc рецепторы, и дополнять рецепторы с различными лигандами, такими как антитела, PMA и так далее.[10][12] Современное понимание состоит в том, что при активации этих рецепторов передача сигналов ниже по течению приводит к высвобождению кальция из эндоплазматический ретикулум. Этот внутриклеточный приток кальция, в свою очередь, активирует НАДФН-оксидазу, что приводит к активации пути НЕТоза, как описано выше.[12] Следует отметить, что суицидный НЕТоз может длиться часами, даже при высоких уровнях стимуляции ПМА, в то время как жизненно важный НЕТоз может пройти за считанные минуты.[10]

Витальный НЕТоз

Витальный НЕТоз может быть стимулирован бактериальным липополисахаридом (LPS), другими «бактериальными продуктами, TLR4-активированными тромбоцитами или белками комплемента в тандеме с лигандами TLR2».[10] Витальный НЕТоз становится возможным за счет образования пузырей в ядре, в результате чего везикула, заполненная ДНК, подвергается экзоцитозу и оставляет неповрежденной плазматическую мембрану.[10] Его быстрое образование и высвобождение не приводит к гибели нейтрофилов, однако клетка без ДНК, что вызывает вопросы о том, можно ли считать клетку без ДНК живой. Было отмечено, что нейтрофилы могут продолжать фагоцитировать и убивать микробы после витального НЕТоза, что подчеркивает антимикробную универсальность нейтрофилов.[12]

Регулирование

Формирование NET регулируется липоксигеназа путь - при определенных формах активации (включая контакт с бактериями) нейтрофильная 5-липоксигеназа образует 5-HETE-фосфолипиды, которые ингибируют образование NET.[13] Данные лабораторных экспериментов предполагают, что NET очищаются макрофагами, которые фагоцитируют и разрушают их.[14]

Повреждение хоста, связанное с NET

NET также могут оказывать пагубное воздействие на хозяина, поскольку внеклеточное воздействие гистоновых комплексов может играть роль во время развития аутоиммунные заболевания подобно системная красная волчанка.[15] Сети могут также играть роль в воспалительных заболеваниях, поскольку сети могут быть идентифицированы в преэклампсия воспалительное заболевание, связанное с беременностью, при котором, как известно, активируются нейтрофилы.[16] NET также были зарегистрированы в толстой кишке. слизистая оболочка пациентов с воспалительное заболевание кишечника язвенный колит.[17] NET также были связаны с продуцированием антинуклеарных двухцепочечных ДНК-антител IgG у детей, инфицированных P. falciparum малярия.[8] Сети также были обнаружены у онкологических больных.[18] Доклинические исследования показывают, что NET совместно несут ответственность за связанные с раком патологии, такие как тромбоз, органная недостаточность и метастаз формирование.[19]

Было показано, что NET вносят вклад в патогенез ВИЧ /SIV. Сети способны захватывать вирионы ВИЧ и уничтожать их.[20] На протяжении всего периода заражения ВИЧ / ВИП увеличивается выработка NET, которая снижается на ИЗОБРАЗИТЕЛЬНОЕ ИСКУССТВО. Кроме того, NET способны захватывать и убивать различные группы иммунных клеток, такие как CD4 + и CD8 +. Т-клетки, В-клетки, и моноциты. Этот эффект наблюдается не только с нейтрофилы в крови, но также и в различных тканях, таких как кишечник, легкие, печень и кровеносные сосуды. Сети, возможно, способствуют гиперкоагуляции у ВИЧ, улавливая тромбоциты, и выражая тканевый фактор.[21]

NET также играют роль в тромбоз и были связаны с инсультом.[22][23][24]

Эти наблюдения предполагают, что NET могут играть важную роль в патогенезе инфекционных, воспалительных и тромботических нарушений.[25][26][27]

Из-за заряженной и «липкой» природы СЕТИ они могут стать проблемой у больных муковисцидозом из-за увеличения вязкости мокроты. Лечение сосредоточено на расщеплении ДНК в мокроте, которая в основном состоит из NET ДНК хозяина.

Рекомендации

  1. ^ Урбан, Константин Ф .; Эрмерт, Дэвид; Шмид, Моника; Абу-Абед, Ульрике; Гусманн, Кристиан; Накен, Вольфганг; Бринкманн, Фолькер; Jungblut, Peter R .; Зихлинский, Артуро; Левиц, Стюарт М. (30 октября 2009 г.). «Внеклеточные ловушки нейтрофилов содержат кальпротектин, цитозольный белковый комплекс, участвующий в защите хозяина от Candida albicans». Патогены PLOS. 5 (10): e1000639. Дои:10.1371 / journal.ppat.1000639. ЧВК  2763347. PMID  19876394.
  2. ^ а б c d Бринкманн, Фолькер; Ульрике Райхард; Кристиан Гусманн; Беатрикс Фаулер; Ивонн Улеманн; Дэвид С. Вайс; Иветт Вайнраух; Артуро Зихлинский (2004-03-05). «Нейтрофильные внеклеточные ловушки убивают бактерии». Наука. 303 (5663): 1532–1535. Bibcode:2004Научный ... 303.1532B. Дои:10.1126 / science.1092385. PMID  15001782.
  3. ^ Nirmala GJ и Lopus M (2020) Механизмы клеточной смерти у эукариот. Cell Biol Toxicol, 36, 145–164. DOI: /10.1007/s10565-019-09496-2. PMID: 31820165
  4. ^ а б Clark SR, Ma AC, Tavener SA, McDonald B, Goodarzi Z, Kelly MM, Patel KD, Chakrabarti S, McAvoy E, Sinclair GD, Keys EM, Allen-Vercoe E, Devinney R, Doig CJ, Green FH, Kubes P ( 2007). «Толл-подобный рецептор-4 тромбоцитов активирует внеклеточные ловушки нейтрофилов, чтобы уловить бактерии в эндотоксемической и септической крови». Природа Медицина. 13 (4): 463–9. Дои:10,1038 / нм 1565. PMID  17384648.
  5. ^ Urban CF, Эрмерт Д., Шмид М., Абу-Абед Ю., Гусманн С., Накен В., Бринкманн В., Юнгблут П. Р., Зихлински А. (2009). «Внеклеточные ловушки нейтрофилов содержат кальпротектин, цитозольный белковый комплекс, участвующий в защите хозяина от Candida albicans». Патогены PLOS. 5 (10): e1000639. Дои:10.1371 / journal.ppat.1000639. ЧВК  2763347. PMID  19876394.
  6. ^ Томас М.П., ​​Вангбо Дж., Маккроссан Дж. И др. (Июнь 2014 г.). «Связывание протеазы лейкоцитов с нуклеиновыми кислотами способствует ядерной локализации и расщеплению белков, связывающих нуклеиновые кислоты». Журнал иммунологии. 192 (11): 5390–7. Дои:10.4049 / jimmunol.1303296. ЧВК  4041364. PMID  24771851.
  7. ^ Городской, CF; Reichard U; Бринкманн V; Зычлинский А (апрель 2006 г.). «Нейтрофильные внеклеточные ловушки захватывают и убивают дрожжевые и гифальные формы Candida albicans». Клеточный микробиол. 8 (4): 668–76. Дои:10.1111 / j.1462-5822.2005.00659.x. PMID  16548892.
  8. ^ а б Бейкер В.С., Имаде Г.Е., Молта Н.Б., Тавде П., Пэм С.Д., Обадофин М.О., Сагай С.А., Эгах Д.З., Ия Д., Афолаби Б.Б., Бейкер М., Форд К., Форд Р., Ру К.Х., Келлер Т.С. (февраль 2008 г.). «Цитокин-ассоциированные внеклеточные ловушки нейтрофилов и антинуклеарные антитела у детей младше шести лет, инфицированных Plasmodium falciparum». Журнал Малярии. 7 (41): 41. Дои:10.1186/1475-2875-7-41. ЧВК  2275287. PMID  18312656.
  9. ^ Кодрийе, Аксель; Кессенброк, Кай; Гиллисс, Брайан; Нгуен, Джон; Маркиз, Мариса; Монестиер, Марк; Игрушка, Жемчуг; Верб, Зена; Луни, Марк (2 июля 2012 г.). «Тромбоциты вызывают внеклеточные ловушки нейтрофилов при остром повреждении легких, связанном с переливанием крови». Журнал клинических исследований. 122 (7): 2661–71. Дои:10.1172 / JCI61303. ЧВК  3386815. PMID  22684106.
  10. ^ а б c d е ж Йорч, Селина К .; Кубес, Пол (март 2017). «Возникающая роль внеклеточных ловушек нейтрофилов в неинфекционных заболеваниях». Природа Медицина. 23 (3): 279–287. Дои:10,1038 / нм 4294. ISSN  1078-8956. PMID  28267716.
  11. ^ Fuchs, Tobias A .; Абед, Ульрике; Гусманн, Кристиан; Гурвиц, Роберт; Шульце, Илька; Ван, Фолькер; Вайнраух, Иветт; Бринкманн, Фолькер; Зихлинский, Артуро (15.01.2007). «Новая программа гибели клеток приводит к внеклеточным ловушкам нейтрофилов». Журнал клеточной биологии. 176 (2): 231–241. Дои:10.1083 / jcb.200606027. ISSN  0021-9525. ЧВК  2063942. PMID  17210947.
  12. ^ а б c Ян, Ханг; Бирманн, Мона Хелена; Браунер, Ян Маркус; Лю, Йи; Чжао, Йи; Херрманн, Мартин (12 августа 2016 г.). «Новые сведения о внеклеточных ловушках нейтрофилов: механизмы образования и роль в воспалении». Границы иммунологии. 7: 302. Дои:10.3389 / fimmu.2016.00302. ISSN  1664-3224. ЧВК  4981595. PMID  27570525.
  13. ^ Кларк, SR; Guy CJ; Scurr MJ; Тейлор PR; Кифт-Морган А.П.; Хаммонд VJ; Thomas CP; Коулз Б; Робертс GW; Eberl M; Jones SA; Топли Н; Kotecha S; О'Доннелл В. Б. (2011). «Этерифицированные эйкозаноиды быстро образуются 5-липоксигеназой в первичных нейтрофилах человека и при инфицировании человека и мыши». Кровь. 117 (6): 2033–43. Дои:10.1182 / blood-2010-04-278887. ЧВК  3374621. PMID  21177434.
  14. ^ Фаррера, с; Фадил Б. (2013). «Очистка внеклеточных ловушек нейтрофилов от макрофагов - это тихий процесс». Журнал иммунологии. 191 (5): 2647–56. Дои:10.4049 / jimmunol.1300436. PMID  23904163.
  15. ^ Hakkim A, Fürnrohr BG, Amann K, Laube B, Abed UA, Brinkmann V, Herrmann M, Voll RE, Zychlinsky A (2010). «Нарушение деградации внеклеточной ловушки нейтрофилов связано с волчаночным нефритом». Proc Natl Acad Sci U S A. 107 (21): 9813–8. Bibcode:2010PNAS..107.9813H. Дои:10.1073 / pnas.0909927107. ЧВК  2906830. PMID  20439745.
  16. ^ Гупта, AK; Hasler P; Holzgreve W; Gebhardt S; Хан С. (ноябрь 2005 г.). «Индукция решеток внеклеточной ДНК нейтрофилов плацентарными микрочастицами и IL-8 и их присутствие при преэклампсии». Hum Immunol. 66 (11): 1146–54. Дои:10.1016 / j.humimm.2005.11.003. PMID  16571415.
  17. ^ Беннике, Туэ Бьерг; Карлсен, Томас Гельсинг; Эллингсен, Торкелл; Бондеруп, Оле Кристиан; Глеруп, Хеннинг; Бегстед, Мартин; Кристиансен, Гунна; Биркелунд, Свенд; Стенсбалле, Аллан (2015). «Внеклеточные ловушки нейтрофилов при язвенном колите». Воспалительные заболевания кишечника. 21 (9): 2052–2067. Дои:10.1097 / mib.0000000000000460. ЧВК  4603666. PMID  25993694.
  18. ^ Rayes, Рони Ф .; Mouhanna, Джек Дж .; Николау, Иоана; Бурдо, Франция; Джанниас, Бетти; Руссо, Симон; Перепел, Даниэла; Уолш, Логан; Сангван, Вина; Бертос, Николай; Кулс-Лартиг, Джонатан (22.08.2019). «Первичные опухоли индуцируют внеклеточные ловушки нейтрофилов с целевым эффектом, способствующим метастазированию». JCI Insight. 4 (16): e128008. Дои:10.1172 / jci.insight.128008. ISSN  2379-3708. ЧВК  6777835. PMID  31343990.
  19. ^ Cedervall, J .; Zhang, Y .; Ольссон, А.-К. (2016-08-01). «Вызванный опухолью НЕТоз как фактор риска метастазов и органной недостаточности». Исследования рака. 76 (15): 4311–4315. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-15-3051. ISSN  0008-5472. PMID  27402078.
  20. ^ Сайто, Тацуя; Комано, Джун; Сайто, Ясунори; Мисава, Такума; Такахама, Мичихиро; Козаки, Тацуя; Уэхата, Такуя; Ивасаки, Хиденори; Омори, Хироко (июль 2012 г.). «Внеклеточные ловушки нейтрофилов опосредуют ответную реакцию организма хозяина на вирус иммунодефицита человека-1». Клеточный хозяин и микроб. 12 (1): 109–116. Дои:10.1016 / j.chom.2012.05.015. ISSN  1931-3128. PMID  22817992.
  21. ^ Шиванандхам, Ранджит; Брокка-Кофано, Эджидио; Крампе, Ной; Фалуэлл, Элизабет; Килапандал Венкатраман, Синдхуджа Мурали; Ribeiro, Ruy M .; Апетрей, Кристиан; Пандреа, Ивона (11.09.2018). «Производство нейтрофильных внеклеточных ловушек способствует патогенезу у нечеловеческих приматов, инфицированных SIV». Журнал клинических исследований. 128 (11): 5178–5183. Дои:10.1172 / jci99420. ISSN  1558-8238. ЧВК  6205390. PMID  30204591.
  22. ^ Ларидан, Элоди; Денорм, Фредерик; Десендер, Линда; Франсуа, Оливье; Андерссон, Томми; Декмин, Ганс; Ванхоорелбеке, Карен; Де Мейер, Саймон Ф. (2 августа 2017 г.). «Внеклеточные ловушки нейтрофилов в тромбах ишемического инсульта». Анналы неврологии. 82 (2): 223–232. Дои:10.1002 / ana.24993. PMID  28696508.
  23. ^ Дюкру, Селина; Ди Меглио, Лукас; Лояу, Стефан; Дельбоск, Сандрин; Буассо, Уильям; Дешильдре, Кэтрин; Бен Мааха, Малек; Блан, Рафаэль; Реджем, Хочин; Чиччо, Габриэле; Смайда, Станислав; Фахед, Роберт; Мишель, Жан-Батист; Пиотин, Мишель; Саломон, Лоуренс; Мазиги, Микаэль; Хо-Тин-Ноэ, Бенуа; Дезиль, Жан-Филипп (2 марта 2018 г.). "Содержание внеклеточных ловушек тромбов нейтрофилов ухудшает tPA-индуцированный тромболизис при остром ишемическом инсульте". Гладить. 49 (3): 754–757. Дои:10.1161 / STROKEAHA.117.019896. PMID  29438080.
  24. ^ Валлес, Хуана; Лаго, Аида; Сантос, Мария Тереза; Латорре, Ана Мария; Тембл, Хосе I .; Salom, Juan B .; Ньевес, Кандела; Москардо, Антонио (5 октября 2017 г.). «Внеклеточные ловушки нейтрофилов увеличиваются у пациентов с острым ишемическим инсультом: прогностическое значение». Тромбоз и гемостаз. 117 (10): 1919–1929. Дои:10.1160 / TH17-02-0130. PMID  28837206.
  25. ^ Fuchs TA, Brill A, Duerschmied D, Schatzberg D, Monestier M, Myers DD, Wrobleski SK, Wakefield TW, Hartwig JH, Wagner DD (7 сентября 2010 г.). «Ловушки внеклеточной ДНК способствуют тромбозу». Proc Natl Acad Sci U S A. 107 (36): 15880–5. Bibcode:2010PNAS..10715880F. Дои:10.1073 / pnas.1005743107. ЧВК  2936604. PMID  20798043.
  26. ^ Брилл А., Фукс Т.А., Савченко А.С., Томас Г.М., Мартинод К., Де Мейер С.Ф., Бхандари А.А., Вагнер Д.Д. (1 ноября 2011 г.). «Внеклеточные ловушки нейтрофилов способствуют тромбозу глубоких вен у мышей». Журнал тромбоза и гемостаза. 10 (1): 136–144. Дои:10.1111 / j.1538-7836.2011.04544.x. ЧВК  3319651. PMID  22044575.
  27. ^ Борисов, JI; десять Кейт, H (сентябрь 2011 г.). «От высвобождения внеклеточных ловушек нейтрофилов до тромбоза: чрезмерный механизм защиты хозяина?». Журнал тромбоза и гемостаза. 9 (9): 1791–4. Дои:10.1111 / j.1538-7836.2011.04425.x. PMID  21718435.

внешняя ссылка