Раймонд Дж. Дешэ - Raymond J. Deshaies

Раймонд Дж. Дешэ
Родившийся (1961-09-25) 25 сентября 1961 г. (59 лет)
Waterbury, Коннектикут
НациональностьСоединенные Штаты
Альма-матерКалифорнийский университет в Беркли (Кандидат наук)
Корнелл Университет (BS)
ИзвестенОткрытие убиквитинлигаз cullin – RING и выяснение механизма их действия и регуляции, семейства убиквитинизопептидаз JAMM, PROTAC (гетеробифункциональные малые молекулы, которые способствуют разрушению мишени) трансклокон Sec61 и секвестрация ядрышка как регуляторный механизм. Основатель Протеоликс, который разработал карфилзомиб / Кипролис®
Научная карьера
ПоляБиохимия, Клеточная биология
УчрежденияAmgen
Калифорнийский технологический институт
ДокторантРэнди Шекман

Раймонд Джозеф Деше (родился 25 сентября 1961 г.) - американский биохимик и клеточный биолог. Он является старшим вице-президентом по глобальным исследованиям в Amgen и приглашенным научным сотрудником в Калифорнийский технологический институт (Калифорнийский технологический институт). До этого он был профессором биологии в Калифорнийском технологическом институте и исследователем Медицинский институт Говарда Хьюза. Он также является соучредителем биотехнологических компаний. Протеоликс и Cleave Biosciences. Его исследования сосредоточены на механизмах и регуляции гомеостаза белков в эукариотических клетках, с особым вниманием к тому, как белки конъюгированы с убиквитин и деградировал протеасома.

биография

Деше родился в Уотербери, штат Коннектикут, 25 сентября 1961 года. Он окончил Корнелл Университет с B.S. доктор биохимии в 1983 г. Он получил докторскую степень по биохимии Калифорнийский университет в Беркли в 1988 году. Он прошел докторантуру в Беркли (1988–1990), а затем в Калифорнийский университет в Сан-Франциско (1990-1994). Он начал с должности доцента в Калифорнийском технологическом институте в 1994 году, затем был назначен доцентом в 2000 году и профессором в 2005 году. В 2000 году он был назначен помощником исследователя в Медицинском институте Говарда Хьюза, а с 2004 по 2017 год занимал должность исследователя. . Он стал соучредителем биотехнологических компаний. Протеоликс и Cleave Biosciences в 2003 и 2011 годах соответственно. Он также основал Лабораторию исследования протеома в Калифорнийском технологическом институте в 2006 году.

Научный вклад

Транслокация белков: Будучи аспирантом и докторантом, работая с доктором В. Рэнди Шекман в Калифорнийском университете в Беркли Деше обнаружил Sec61, который составляет сердце транслокона, который обеспечивает внедрение секреторных и мембранных белков в эндоплазматический ретикулум всех эукариотических клеток.[1][2] Он продолжил идентифицировать комплекс белков, которые образуют транслокон в дрожжевых клетках.[3] Кроме того, Деше обнаружил роль 70 килодальтонных белков теплового шока (Hsp70s ) в обеспечении посттрансляционной вставки белков в эндоплазматический ретикулум и митохондриальные мембраны.[4] Это была первая специфическая, генетически и биохимически подтвержденная функция, обнаруженная для члена семейства белков Hsp70.

SCF и убиквитин-лигазы cullin – RING: Как научный сотрудник, работающий с доктором В. Марк Киршнер в Калифорнийском университете в Сан-Франциско Деше обнаружил биохимическую функцию фермента, конъюгированного с убиквитином. CDC34, который, как он показал, опосредует конъюгацию убиквитина с циклиновыми белками G1 в дрожжевых клетках.[5]

Начав свою лабораторию в Калифорнийском технологическом институте, Деше изучал функцию Cdc34 и то, как она связана с прохождением цикла клеточного деления. Эти исследования привели его лабораторию к открытию СКФ комплекс SCFCdc4,[6] который является прародителем того, что сейчас известно как большое семейство ~ 250 ферментов, известных как Cullin –RING убиквитинлигазы (CRL), которые сохраняются у эукариот и оказывают большое влияние на регуляцию многочисленных клеточных и организменных процессов.[7][8] Параллельно они установили парадигму зависимого от фосфорилирования нацеливания на субстраты SCF.[9] Его лаборатория продолжила открытие критической каталитической субъединицы SCF.Cdc4 (известный как Rbx1 / Roc1 / Hrt1) и опишите механизм его действия.[10] Последующие исследования выявили ключевые аспекты механизма действия CRL.[11][12][13] Особенно примечательными были их открытия, касающиеся регуляторов CRL. Сигналосома COP9 (ДНС) и CAND1. В 2001-2002 годах лаборатория Deshaies показала, что CSN вместе с субъединицей протеасомы Rpn11 /PSMD14, являются членами-основателями нового семейства деубиквитинирующих ферментов.[14][15] CSN играет ключевую роль в регулировании SCF и других ферментов CRL, удаляя убиквитиноподобный белок. NEDD8 от их субъединицы cullin.[16] В 2013 году они показали, что Cand1 обладает необычным свойством быть «катализатором белкового обмена», который уравновешивает субъединицы F-бокса убиквитинлигаз SCF с субъединицей каркаса кульлина.[17]

Протеасома: Группа Deshaies впервые применила аффинную очистку для быстрой очистки и определения состава протеасом эукариот, что привело к открытию большого количества факторов, включая Rpn13 и Ubp6, которые взаимодействуют с протеасомой в дрожжевых клетках.[18] В последующей работе они обнаружили, что субъединица Rpn11 опосредует удаление цепей полиубиквитина с субстратов протеасом по мере их разложения.[19]

P97 / VCP: Ранние исследования p97, проведенные группой Deshaies, выявили сеть протеомного взаимодействия, которая включает все известные белки домена UBX, а также большое количество ферментов убиквитинлигазы, включая несколько CRL.[20] Эти данные показали, что биологические роли p97 были гораздо шире, чем считалось в то время. За этим последовало определение новых функций p97, включая удаление белков из хроматина как часть ответа на повреждение ДНК. [21] и экстракция застопорившихся, возникающих полипептидов из рибосомы.[22]

Разработка лекарств: Deshaies, в сотрудничестве с Крейг Крюс (Йельский университет), придумал идею использования гетеробифункциональных малых молекул, известных как PROTAC, чтобы связать клеточные белки с убиквитин-лигазой, что приводит к убиквитинированию и деградации привязанного белка.[23] Эта концепция легла в основу создания биотехнологических компаний Arvinas, C4 Therapeutics, Kymera, Oncopia и Cullgen. Группа Deshaies также определила небольшие молекулы, которые ингибируют нацеливание субстратов на протеасомы. [24] и удаление убиквитиновых цепей с субстратов с помощью Rpn11.[25] Кроме того, они обнаружили (в сотрудничестве с доктором Хью Розеном из Скриппса и Фрэнком Шёненом из Университета Канзаса) ингибиторы p97 DBeQ [26] и ML240.[27] ML240 послужил основой для разработки CB-5083,[28] который вошел в клинические испытания на людях в 2014 году.

Выход из митоза: В дополнение к своим исследованиям деградации белков, лаборатория Deshaies активно работала над контролем клеточного цикла с 1994 по 2005 годы, включая исследования регуляции выхода из митоза. Они установили ключевую парадигму, согласно которой выход из митоза регулируется высвобождением протеинфосфатазы Cdc14 из ее ядрышкового якорного белка Net1 в поздней анафазе, который запускается действием сети выхода из митоза (MEN).[29] В более поздней работе они установили, что ранним этапом высвобождения Cdc14 из Net1 является фосфорилирование Net1 митотическим комплексом циклин-Cdk. [30]

Предпринимательство

В 2003 году Deshaies стал соучредителем Протеоликс с Доктор Крейг Крюс (Йельский университет), д-р Сьюзан Молино и д-р Фил Уитком (покойный), на основе технологии, разработанной в лабораториях Crews и Deshaies. Д-р Лоуренс Ласки из Latterell Venture Partners также сыграл важную роль. Proteolix основан на технологии, изобретенной доктором Крузом для разработки карфилзомиб / Kyprolis® проходит в середине фазы 2 клинических испытаний, прежде чем он будет приобретен Onyx в 2009 году. Kyprolis® был одобрен FDA в 2012 году для лечения множественной миеломы, а в 2013 году компания Amgen приобрела Onyx.

В 2011 году Дешайс вместе с доктором Сетом Коэном (Калифорнийский университет в Сан-Диего), доктором Фрэнком Парлати, доктором Питером Томпсоном и доктором Лорой Шаввер основал Cleave Biosciences на основе технологии, разработанной в лабораториях Коэна и Деше. Доктор Лоуренс Ласки, на этот раз из US Venture Partners, снова сыграл важную роль. Cleave основывался на технологии, совместно изобретенной лабораториями Deshaies, Rosen (Скриппс) и Schoenen (Университет Канзаса) для разработки CB-5083, который является мощным и селективным ингибитором p97. CB-5083 вступил в фазу 1 клинических испытаний на людях в 2014 году.

В мае 2017 года Деше уволился из Калифорнийского технологического института и Медицинского института Говарда Хьюза, чтобы занять должность старшего вице-президента по исследовательским исследованиям в Amgen. В 2018 году он был назначен старшим вице-президентом по глобальным исследованиям и отвечает за все исследовательские проекты вплоть до подачи заявки IND.

Награды

  • 2016 - избран в США. Национальная Академия Наук
  • 2011 г. - избран в Американская академия искусств и наук
  • 2007 г. - избран членом Американской ассоциации содействия развитию науки.
  • 1999 - Премия ASCB – Promega для молодых ученых
  • 1997 - Премия Бекмана молодому исследователю
  • 1997 - Премия нового исследователя Берроуза-Уэллкома
  • 1995 - стипендиальная премия Сирла
  • 1990 - Премия стипендиата благотворительного фонда Люсиль П. Марки

Рекомендации

  1. ^ Deshaies, R.J., Fish, L.E., and Jagendorf, A.T. (1984). Проницаемость оболочек хлоропластов для Mg2 +. Влияние на синтез белка. Plant Physiol. 74, 956-961
  2. ^ Стирлинг, К.Дж., Ротблатт, Дж., Хособучи, М., Деше, Р. и Шекман, Р. (1992). Мутанты по транслокации белков, дефектные во встраивании интегральных мембранных белков в эндоплазматический ретикулум. Мол. Биол. Ячейка 3, 129-142
  3. ^ Deshaies, R.J., Sanders, S., Feldheim, D., and Schekman, R. (1991). Сборка дрожжевых белков Sec, участвующих в транслокации в эндоплазматический ретикулум, в мембраносвязанный мультисубъединичный комплекс. Природа 349, 806-808
  4. ^ Deshaies, R.J., Koch, B.D., Werner-Washburne, M., Craig, E.A., and Schekman, R. (1988). Подсемейство стрессовых белков облегчает транслокацию секреторных и митохондриальных полипептидов-предшественников. Природа 332, 800-805
  5. ^ Деше Р.Дж., Чау В. и Киршнер М.В. (1995). Убиквитинирование G1 циклина Cln2p с помощью Cdc34p-зависимого пути. EMBO J. 14, 303-312
  6. ^ Фельдман, Р.М.Р., Коррелл, К.С., Каплан, К.Б., и Дешайс, Р.Дж. (1997). Комплекс Cdc4, Skp1 и Cdc53 / Cullin катализирует убиквитинирование фосфорилированного ингибитора CDK Sic1. Ячейка 91, 221-230
  7. ^ Петроски, доктор медицины и Дешайс, Р. Дж. (2005). Функция и регуляция убиквитинлигаз cullin-RING. Nat. Преподобный Мол. Клетка. Биол. 6, 9-20
  8. ^ Deshaies, R.J. и Жоазейро, C.A.P. (2009). RING-домен E3 убиквитин-лигазы. Анну. Rev. Biochem. 78, 399-434
  9. ^ Верма, Р., Аннан, Р., Хаддлстон, М., Карр, С., Рейнард, Г., и Деше, Р.Дж. (1997). Фосфорилирование Sic1p циклином G1 / Cdk необходимо для его деградации и перехода в S-фазу. Наука 278, 455-460
  10. ^ Сеол, Дж. Х., Фельдман, RMR, Захариа, В., Шевченко, А., Коррелл, С. К., Ляпина, С., Чи, Ю., Галова, М., Клейпул, Дж., Сандмейер, С., Нэсмит, К. ., Шевченко А., Деше Р.Дж. (1999). Cdc53 / cullin и важная субъединица Hrt1 RING-H2 SCF определяют модуль убиквитинлигазы, который активирует фермент E2 Cdc34. Genes Dev. 13, 1614–1626
  11. ^ Петроски, доктор медицины и Деше, Р.Дж. (2005). Механизм синтеза лизин 48-связанной убиквитиновой цепи комплексом убиквитин-лигаза cullin-RING SCF-Cdc34. Ячейка 123, 1107-1120
  12. ^ Пирс, Н., Клейгер, Г., Шан, С., Деше, Р.Дж. (2009). Обнаружение последовательного убиквитинирования в миллисекундной шкале времени. Природа 462, 615-619
  13. ^ Клейгер, Г., Саха, А., Льюис, С., Кульман, Б., и Дешайс, Р.Дж. (2009). Быстрая сборка и разборка E2-E3 обеспечивает процессивное убиквитилирование субстратов убиквитинлигазы cullin-RING. Ячейка 139, 957-968
  14. ^ Коуп, Г.А., Сух, Г.С., Аравинд, Л., Шварц, С.Е., Зипурский, С.Л., Кунин, Е.В. и Deshaies, R.J. (2002). Роль предполагаемого металлопротеазного мотива Jab1 / Csn5 в отщеплении NEDD8 от CUL1. Наука 298, 608-611
  15. ^ Верма, Р., Аравинд Л., Оаниа, Р., Макдональд, У.Х., Йейтс, Дж. Р. III, Кунин, Е.В. и Deshaies, R.J. (2002). Роль металлопротеиназы Rpn11 в деубиквитинировании и деградации протеасомой 26S. Наука 298, 611-615
  16. ^ Ляпина, С., Коуп, Г., Шевченко, А., Серино, Г., Цуге, Т., Чжоу, К., Вольф, Д.А., Вэй, Н., Шевченко, А., Деше, Р.Дж. (2001). Содействие расщеплению конъюгата NEDD-CUL1 сигналомой COP9. Наука 18, 1382-1385
  17. ^ Пирс, Н.В., Ли, Дж. Э., Лю, X., Суэредоски, М.Дж., Грэм, Р.Л., Ларимор, Е.А., Рим, М., Чжэн, Н., Клурман, Б.Э., Хесс, С., Шан, С.О, и Деше , RJ (2013). Cand1 способствует сборке новых комплексов SCF посредством динамического обмена белков F-бокса. Ячейка 153, 206-215
  18. ^ Верма, Р., Чен, С., Фельдман, Р., Шильц, Д., Йейтс, Дж., И Деше, Р.Дж. (2000). Протеасомная протеомика: идентификация нуклеотид-чувствительных белков, взаимодействующих с протеасомами, с помощью масс-спектрометрического анализа протеасом, очищенных сродством. Мол. Биол. Ячейка 11, 3425-39
  19. ^ Верма, Р., Аравинд Л., Оаниа, Р., Макдональд, У.Х., Йейтс, Дж. Р. III, Кунин, Е.В. и Deshaies, R.J. (2002). Роль металлопротеиназы Rpn11 в деубиквитинировании и деградации протеасомой 26S. Наука 298, 611-615
  20. ^ Александру, Г., Грауман, Дж., Смит, Г. Т., Колава, Нью-Джерси, Фанг, Р., и Дешайс, Р. Дж. (2008). UBXD7 связывает несколько убиквитинлигаз и задействует p97 в обороте HIF1a. Ячейка 134, 804-816
  21. ^ Верма, Р., Оаниа, Р., Фанг, Р., Смит, Г.Т., и Деше, Р.Дж. (2011). Cdc48 / p97 опосредует УФ-зависимый оборот РНК Pol II. Мол. Ячейка 41, 82-92
  22. ^ Верма, Р., Оаниа, Р.С., Колава, штат Нью-Джерси, и Дешайс, Р.Дж. (2013). Cdc48 / p97 способствует деградации аберрантных растущих полипептидов, связанных с рибосомой. Элиф 2, e00308
  23. ^ Сакамото, К.М., Ким, К.Б., Кумагаи, А., Меркурио, Ф., Крюс, К.С., и Деше, Р.Дж. (2001). Protacs: химерные молекулы, которые нацеливают белки на комплекс Skp1-Cullin-F box для убиквитинирования и деградации. Proc. Natl. Акад. Sci. США 98, 8554-9
  24. ^ Верма, Р., Петерс, Н.Р., Точтроп, Г.П., Сакамото, К.М., Д’Онофрио, М., Варадан, Р., Фушман, Д., Деше, Р.Дж., и Кинг, Р.В. (2004). Убистатины ингибируют протеасомозависимую деградацию за счет связывания убиквитиновой цепи. Наука 306, 117-120
  25. ^ Ли, Дж; Якуши, Т; Parlati, F; Mackinnon, AL; Перес, К; Май; Картер, КП; Colayco, S; Магнусон, Дж; Коричневый, B; Nguyen, K; Василе, S; Суяма, Э; Смит, LH; Сергиенко, Э; Пинкертон, AB; Чанг, TDY; Палмер, AE; Пройдите, я; Hess, S; Коэн, С.М.; Deshaies, RJ (2017). «Капзимин является мощным и специфическим ингибитором изопептидазы протеасомы Rpn11». Природа Химическая Биология. 13 (5): 486–493. Дои:10.1038 / nchembio.2326. ЧВК  5570473. PMID  28244987.
  26. ^ Чоу, Т.Ф., Браун, С.Дж., Минонд, Д., Нордин, Б.Э., Ли, К., Джонс, А.С., Чейз, П., Порубски, П.Р., Штольц, Б.М., Шенен, Ф.Дж., Патричелли, депутат, Ходдер, П. ., Розен, Х., Деше, Р.Дж. (2011) Обратимый ингибитор p97, DBeQ, нарушает как убиквитин-зависимые, так и аутофагические пути выведения белка. Proc. Natl. Акад. Sci. США 108, 4834-4839
  27. ^ Чжоу, Т.Ф., Ли, К., Франковски, К.Дж., Шёнен, Ф.Дж., и Деше, Р.Дж. (2013). Исследование взаимосвязи структура-активность показывает, что ML240 и ML241 являются мощными и селективными ингибиторами АТФазы p97. Chem. Med. Chem. 8, 297-312
  28. ^ Андерсон, Д. Д., Ле Муань, Р., Джакович, С., Кумар, Б., Райс, Дж., Вонг, С., Ван, Дж., Яо, Б., Валле, Э., Поцелуй фон Соли, С. ., Мадриага, А., Сориано, Ф., Менон, М.К., Ву, З.Й., Кампманн, М., Чен, Ю., Вайсман, Дж. С., Афтаб, Б.Т., Джейкс, Ф.М., Шаввер, Л., Чжоу, Х.Дж. , Вустров, Д., Рольф, М. (2015). Ориентация на АТФазу p97 AAA как подход к лечению рака через нарушение гомеостаза белков. Cancer Cell 28, 653-665
  29. ^ Шоу В., Соль Дж. Х., Шевченко А., Баскервиль К., Моазед Д., Чен З. У. С., Янг Дж., Шевченко А., Шарбонно Х. и Дешэ Р. Дж. (1999). Выход из митоза запускается Tem1-зависимым высвобождением протеинфосфатазы Cdc14 из ядрышкового комплекса RENT. Ячейка 97, 233-244
  30. ^ Аззам, Р., Чен, С.Л., Шу, В., Мах, А.С., Александру, Г., Нэсмит, К., Аннан, Р.С., Карр, С.А., и Деше, Р.Дж. (2004). Фосфорилирование циклином B-Cdk лежит в основе выхода из митоза. Наука 305, 516-519

внешняя ссылка

  • Официальный сайт Кипролиса. [1]
  • Cleave Biosciences. [2]
  • Лаборатория исследования протеома, Калифорнийский технологический институт. [3]
  • Протеомная система убиквитина. Серия лекций Раймона Дешэ, iBiology (видео). [4]