Синдром Швахмана-Даймонда - Shwachman–Diamond syndrome

Синдром Швахмана-Даймонда
Другие именаСиндром Швахмана – Бодиана – Даймонда
СпециальностьМедицинская генетика  Отредактируйте это в Викиданных

Синдром Швахмана-Даймонда (SDS), или же Синдром Швахмана – Бодиана – Даймонда, это редкое врожденное заболевание, характеризующееся внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы, Костный мозг дисфункция, скелетный аномалии и невысокий рост. После кистозный фиброз (CF), это вторая по частоте причина внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы у детей.

Признаки и симптомы

Синдром демонстрирует широкий спектр аномалий и симптомов. Основные характеристики синдрома - экзокринная дисфункция поджелудочной железы, гематологические нарушения и задержка роста. Только первые два из них включены в клинические диагностические критерии.[1]

  • Гематологические аномалии: нейтропения может быть периодическим или постоянным и является наиболее частой гематологической находкой. Низкий нейтрофил По подсчетам, пациенты подвергаются риску развития тяжелых рецидивирующих инфекций, которые могут быть опасными для жизни. Анемия (низкий эритроцит подсчитывает) и тромбоцитопения (низкий тромбоцит counts) также могут иметь место. Костный мозг обычно гипоцеллюлярный, с задержкой созревания в миелоидных линиях, дающих образование нейтрофилам, макрофаги, тромбоциты и эритроциты. У пациентов также может развиваться прогрессирующая недостаточность костного мозга или трансформироваться в острый миелолейкоз.
  • Экзокринная дисфункция поджелудочной железы: экзокринная недостаточность поджелудочной железы возникает из-за нехватки ацинарных клеток, вырабатывающих пищеварительные ферменты. Они сильно истощены и заменяются жиром. Недостаток поджелудочной пищеварительные ферменты оставляет пациентов неспособными переваривать и усваивать жир. Однако у некоторых пациентов статус поджелудочной железы может улучшаться с возрастом.
  • Задержка роста: более 50% пациентов имеют рост ниже третьего перцентиля, и низкий рост, по-видимому, не связан с питанием. Другие аномалии скелета включают метафизарный дизостоз (45% пациентов), грудную дистрофию (аномалии грудной клетки у 46% пациентов) и реберно-хрящевое утолщение (укороченные ребра с расширенными концами у 32% пациентов). Проблемы со скелетом - один из наиболее вариабельных компонентов SDS, при этом 50% затронутых братьев и сестер из одной семьи не согласуются по клиническим проявлениям или типу отклонений. Несмотря на это, тщательный обзор рентгенограммы от 15 пациентов указали, что все они имели по крайней мере одну аномалию скелета, хотя многие из них были субклиническими.
  • Другие особенности включают метафизический дизостоз, легкую печеночную дисфункцию, повышенную частоту инфекций.

Генетика

Синдром Швахмана-Даймонда передается по наследству аутосомно-рецессивный шаблон.

Синдром Швахмана – Даймонда характеризуется аутосомно-рецессивный режим наследования. Ген, мутировавший при этом синдроме, SBDS,[2][3][4] лежит на длинной руке хромосома 7 в цитогенетический позиция 7q11.[5][6] Он состоит из пяти экзонов и связан с ним мРНК стенограмма 1.6 килобаза пары в длину. В SBDS Ген находится в блоке геномной последовательности, которая локально дублируется на хромосоме. Вторая копия содержит нефункциональную версию SBDS ген, который на 97% идентичен исходному гену, но со временем накопил инактивирующие мутации. Считается псевдоген. В исследовании 158 семей с SDS выяснилось, что 75% мутаций, связанных с заболеванием, были результатом преобразование гена, а у 89% пациентов была хотя бы одна такая мутация. Преобразование гена происходит, когда неповрежденный SBDS ген и его псевдогеновая копия ошибочно рекомбинировать в мейоз, что приводит к включению псевдогеноподобных последовательностей в функциональную копию SBDS ген, тем самым инактивируя его.[нужна цитата ]

У пациентов с СШД преобладают две генные конверсионные мутации. Один - это сайт сращивания мутация, затрагивающая 5 'сайт сплайсинга интрон два, а второй - экзон два бессмысленная мутация. Заметное отсутствие пациентов, гомозиготных по обычной нонсенс-мутации, предполагает, что ген SBDS важен. В соответствии с этим, нокаут гена мыши приводит к ранней эмбриональной летальности.[7]. Это, в свою очередь, предполагает, что обычная мутация сайта сплайсинга, наблюдаемая у пациентов, может быть гипоморфной, то есть приводить только к частичной потере функции.

Механизмы

В SBDS ген экспрессируется во всех тканях и кодирует белок из 250 аминокислота остатки. Множество косвенных доказательств предполагают, что белок SBDS может участвовать в каком-то аспекте клеточного РНК метаболизм или рибосома сборка или функция. Широкое распространение гена во всех археи и эукариоты подтвердили роль этого белка в очень фундаментальном и эволюционно консервативном аспекте клеточной биологии.[8] Гомологичные гены у архей также имеют тенденцию присутствовать в консервативном кластере, обогащенном для процессинга РНК и рибосомных генов. Специфическая функция SBDS в метаболизме РНК или сборке или функции рибосомы дополнительно поддерживается его локализацией в ядрышко, ядерная подобласть, в которой происходят эти процессы. В соответствии с этим, дрожжевой гомолог SdoI, как было показано, имеет решающее значение для созревания рибосом пре-60S, воздействуя на высвобождение и рециркуляцию фактора челночного перемещения ядрышка Tif6.[9] Это необходимо для созревания 60S и трансляционной активации рибосом. Также было показано, что Dictyostelium discoideum гомолог катализирует удаление фактора инициации эукариот 6 (eIF6), который необходим для активации трансляции рибосом.[10] Было показано, что клетки от пациентов с SDS имеют дефект в сборке субъединиц рибосом.[нужна цитата ]

В настоящее время неясно, как нарушение основного клеточного процесса трансляции приводит к тканеспецифичным проявлениям, наблюдаемым при SDS. Однако необычные сочетания тканей и органов также страдают Анемия Даймонда – Блэкфана, Х-связанный врожденный дискератоз, и гипоплазия волос и хрящей - три заболевания, которые также могут быть связаны с нарушением функции рибосом. Особенности плейотропного заболевания могут быть результатом клеточно-специфических эффектов пониженного уровня активности SBDS, обусловленного гипоморфными мутациями.[нужна цитата ]

Диагностика

Первоначально клиническая картина SDS может выглядеть примерно так: кистозный фиброз. Тем не менее, МВ можно исключить с помощью нормального теста с хлоридом в поте, но эластаза фекалий как маркер функции поджелудочной железы будет снижена. Вариабельность, прерывистый характер и возможность долгосрочного улучшения некоторых клинических признаков затрудняют диагностику этого синдрома. SDS может присутствовать либо с нарушение всасывания, или гематологические проблемы. Редко SDS может проявляться дефектами скелета, включая серьезные аномалии грудной клетки, которые приводят к затруднению дыхания. Диагноз обычно основывается на признаках внешнесекреторной дисфункции поджелудочной железы и нейтропении. Скелетные аномалии и низкий рост - это характеристики, которые можно использовать для подтверждения диагноза. В ген были выявлены ответственные за заболевание и генетическое тестирование теперь доступен. Хотя генетический тест полезен для диагностики, он не отменяет необходимости тщательной клинической оценки и наблюдения за всеми пациентами.[нужна цитата ]

Управление

Экзокринную недостаточность поджелудочной железы можно лечить с помощью добавок ферментов поджелудочной железы.[11] в то время как тяжелые аномалии скелета могут потребовать хирургического вмешательства. Нейтропению можно лечить с помощью гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор (GCSF) для увеличения количества периферических нейтрофилов. Тем не менее, существует постоянная и нерешенная обеспокоенность тем, что этот препарат может способствовать развитию лейкемия. Признаки прогрессирующей недостаточности костного мозга могут служить основанием для трансплантация костного мозга (BMT). Это успешно использовалось для лечения гематологических аспектов заболевания. Однако у пациентов с СШД наблюдается повышенная частота нежелательных явлений, связанных с ТКМ, включая: болезнь трансплантат против хозяина (РТПХ) и токсичность, связанная с режимом кондиционирования перед трансплантацией. В конечном итоге изучение гена, мутировавшего в SDS, должно улучшить понимание молекулярных основ болезни. Это, в свою очередь, может привести к новым терапевтическим стратегиям, включая генная терапия и другие подходы на основе генов или белков.[нужна цитата ]

Эпидемиология

Считается, что заболеваемость составляет 1 из 75 000 человек.[12]

История

Заболевание было впервые описано как целостное клиническое проявление в мае 1964 года Бодианом, Шелдоном и Лайтвудом.[13] Впоследствии он был описан Швахманом, Даймондом, Оски и Хоу в ноябре того же года.[14] В 2001 году анализ сцепления в семьях SDS показал, что пораженный ген картирован в большой области седьмой хромосомы человека.[15] В 2002 году этот интервал был уточнен до области на длинном плече хромосома сразу после центромера.[16]

В 2003 г. мутации в SBDS ген (синдром Швахмана-Бодиана-Даймонда) был связан с заболеванием.[17]

Эпоним

Синдром Швахмана-Даймонда, менее известный как синдром Швахмана-Бодиана-Даймонда, назван в честь Гарри Швачмана (1910 - 12 сентября 1986 г.), американского врача Мартина Бодиана (1912 - 12 мая 1994 г.), британского офтальмолога, который работал в Нью-Йорк, и Луи Кляйн Даймонд (11 мая 1902 - 14 июня 1999), американский педиатр.

Рекомендации

  1. ^ Оркин, Стюарт Х .; Натан, Дэвид Дж .; Гинзбург, Дэвид; А. Томас Лук (2009). Гематология младенчества и детства Натана и Оски. Elsevier Health Sciences. С. 344–. ISBN  978-1-4160-3430-8. Получено 8 августа 2011.
  2. ^ Шаммас С., Менне Т.Ф., Хильченко С., Мичелл С.Р., Гойенечеа Б., Букок Г.Р., Дьюри П.Р., Ромменс Дж.М., Уоррен А.Дж. (2005). «Структурный и мутационный анализ семейства белков SBDS. Понимание лейкемического синдрома Швахмана-Даймонда». J Biol Chem. 280 (19): 19221–9. Дои:10.1074 / jbc.M414656200. PMID  15701631. S2CID  8011896.
  3. ^ Остин К.М., Лири Р.Дж., Шимамура А (2005). «Белок SBDS Швахмана-Даймонда локализуется в ядрышке». Кровь. 106 (4): 1253–8. Дои:10.1182 / кровь-2005-02-0807. ЧВК  1895203. PMID  15860664.
  4. ^ Макити О., Эллис Л., Дьюри П. Р., Моррисон Дж. А., Сочетт Э. Б., Ромменс Дж. М., Коул Р.Г. (2004). «Скелетный фенотип у пациентов с синдромом Швахмана-Даймонда и мутациями в SBDS». Clin Genet. 65 (2): 101–12. Дои:10.1111 / j.0009-9163.2004.00198.x. PMID  14984468. S2CID  34964226.
  5. ^ Губи, S; Попович, М; Моррисон, Дж; Эллис, L; Гинзберг, H; Boocock, GR; Ehtesham, N; Bétard, C; Брюэр, CG; Рослин, Н.М.; Хадсон, Т.Дж.; Морган, К; Fujiwara, TM; Дьюри, PR; Ромменс, JM (апрель 2001 г.). «Синдром Швахмана-Даймонда с внешнесекреторной дисфункцией поджелудочной железы и недостаточностью костного мозга карты в центромерной области хромосомы 7». Американский журнал генетики человека. 68 (4): 1048–54. Дои:10.1086/319505. ЧВК  1275624. PMID  11254457.
  6. ^ Попович, М; Губи, S; Моррисон, Дж; Эллис, L; Ehtesham, N; Ричардс, Н. Boocock, G; Дьюри, PR; Ромменс, Дж. М. (апрель 2002 г.). «Точное картирование локуса синдрома Швахмана-Даймонда в 7q11, идентификация общих гаплотипов болезни и исключение TPST1 в качестве гена-кандидата». Европейский журнал генетики человека. 10 (4): 250–8. Дои:10.1038 / sj.ejhg.5200798. PMID  12032733. S2CID  12667823.
  7. ^ Чжан С., Ши М., Хуэй С.К., Ромменс, Дж. М. (2006). «Утрата мышиного ортолога гена синдрома Швахмана-Алмаза (Sbds) приводит к ранней эмбриональной летальности». Mol Cell Biol. 26 (17): 6656–63. Дои:10.1128 / MCB.00091-06. ЧВК  1592835. PMID  16914746.
  8. ^ Букок, Г.Р., Марит, М.Р., Ромменс, Дж. М. (2006). «Филогения, сохранение последовательности и функциональная комплементация семейства белков SBDS». Геномика. 87 (6): 758–71. Дои:10.1016 / j.ygeno.2006.01.010. PMID  16529906.
  9. ^ Менне Т.Ф., Гойенечеа Б., Санчес-Пуч Н., Вонг С.К., Тонкин Л.М., Анклифф П.Дж., Брост Р.Л., Констанцо М., Бун С., Уоррен А.Дж. (2007). «Белок синдрома Швахмана-Бодиана-Даймонда опосредует трансляционную активацию рибосом в дрожжах». Нат Жене. 39 (4): 486–95. Дои:10,1038 / ng1994. PMID  17353896. S2CID  8076230.
  10. ^ Вонг С.К., Трейнор Д., Басс Н., Кей Р.Р., Уоррен А.Дж. (2011). «Дефектная сборка рибосом при синдроме Швахмана-Даймонда». Кровь. 118 (16): 4305–12. Дои:10.1182 / кровь-2011-06-353938. PMID  21803848.
  11. ^ Заболевания, Национальная организация редких заболеваний (2003 г.). Руководство NORD по редким заболеваниям. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 417–. ISBN  978-0-7817-3063-1. Получено 8 августа 2011.
  12. ^ Хасан, Фаузия; Байерсдорфер, Крейг; Наср, Самья (1 января 2010 г.). «Тяжелый синдром Швахмана-Даймонда и связанные с ним мутации носителя МВ». Респираторная медицина CME. 3 (1): 18–19. Дои:10.1016 / j.rmedc.2009.02.001.
  13. ^ Бодиан М., Шелдон В., Лайтвуд Р. (1964). «Врожденная гипоплазия экзокринной поджелудочной железы». Acta Paediatr. 53 (3): 282–93. Дои:10.1111 / j.1651-2227.1964.tb07237.x. PMID  14158482. S2CID  34362201.
  14. ^ Швахман Х, Даймонд Л.К., Оски Ф.А., Хоу К.Т. (1964). «Синдром панкреатической недостаточности и дисфункции костного мозга». J Педиатр. 65 (5): 645–63. Дои:10.1016 / S0022-3476 (64) 80150-5. PMID  14221166.
  15. ^ Goobie S, Popovic M, Morrison J, Ellis L, Ginzberg H, Boocock GR, Ehtesham N, Betard C, Brewer CG, Roslin NM, Hudson TJ, Morgon K, Fujiwara TM, Durie PR, Rommens JM (2001). "Синдром Швахмана-Даймонда с внешнесекреторной дисфункцией поджелудочной железы и недостаточностью костного мозга карты в центромерной области хромосомы 7". Am J Hum Genet. 68 (4): 1048–54. Дои:10.1086/319505. ЧВК  1275624. PMID  11254457.
  16. ^ Попович М., Губи С., Моррисон Дж., Эллис Л., Этешам Н., Ричардс Н., Букок Дж., Дьюри П. Р., Ромменс Дж. М. (2002). «Точное картирование локуса синдрома Швахмана-Даймонда в 7q11, идентификация общих гаплотипов болезни и исключение TPST1 в качестве гена-кандидата». Eur J Hum Genet. 10 (4): 250–8. Дои:10.1038 / sj.ejhg.5200798. PMID  12032733. S2CID  12667823.
  17. ^ Букок Г. Р., Моррисон Дж. А., Попович М., Ричардс Н., Эллис Л., Дьюри П. Р., Ромменс Дж. М. (2003). «Мутации в SBDS связаны с синдромом Швахмана-Даймонда». Нат Жене. 33 (1): 97–101. Дои:10,1038 / ng1062. PMID  12496757. S2CID  5091627.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы