Системный первичный дефицит карнитина - Systemic primary carnitine deficiency

Системный первичный дефицит карнитина
Другие именаДефицит карнитина, системный первичный (CDSP),[1][2] Нарушение усвоения карнитина (CUD),[1] Дефицит переносчика карнитина (CTD)[3] или же Системный дефицит карнитина (SCD)[2]
Carnitine structure.png
Карнитин
СпециальностьЭндокринология  Отредактируйте это в Викиданных

Системный первичный дефицит карнитина (SPCD)[1] является врожденным ошибка транспорта жирных кислот вызвано неисправностью транспортера, ответственного за перемещение карнитин через плазматическая мембрана. Карнитин - важная аминокислота для метаболизма жирных кислот.[4] Когда карнитин не переносится в ткани, окисление жирных кислот нарушается, что приводит к множеству симптомов, таких как хроническая мышечная слабость, кардиомиопатия, гипогликемия и дисфункция печени. Конкретный переносчик, связанный с SPCD, - это OCTN2, кодируемый SLC22A5 ген расположен на хромосома 5. SPCD наследуется в аутосомно-рецессивный манера, с мутировавшими аллели от обоих родителей.

Острым эпизодам из-за SPCD часто предшествует метаболический стресс, такой как длительное голодание, инфекции или рвота. Кардиомиопатия может развиться при отсутствии обострения и привести к смерти. SPCD приводит к повышенной экскреции карнитина с мочой и низким уровням в плазма. В большинстве мест с расширенным обследование новорожденных, SPCD можно идентифицировать и лечить вскоре после рождения. Лечение высокими дозами карнитина эффективно, но его необходимо строго поддерживать на протяжении всей жизни.

SPCD чаще встречается в Фарерские острова чем в других странах; по крайней мере, один из каждых 1000 жителей Фарерских островов болен,[5] в то время как цифры для других стран - один на каждые 100 000. Около 100 человек на островах были диагностированы, около одной трети всего населения в 48 000 человек прошли скрининг на УЗИ. Несколько молодых фарерских людей и детей внезапно умерли от остановки сердца из-за SPCD. Ученые считают, что около 10% населения Фарерских островов являются носителями разновидностей, вызывающих SPCD.[6] Эти люди не болеют, но у них в крови может быть меньше карнитина, чем у лиц, не являющихся носителями.

Признаки и симптомы

Состояние пациента с SPCD может быть очень разнообразным, от бессимптомных до летальных сердечных проявлений.[7] Ранние случаи были зарегистрированы с дисфункцией печени, мышечными нарушениями (слабость и недоразвитие), гипокетозом. гипогликемия, кардиомегалия, кардиомиопатия и отметил карнитин дефицит в плазме и тканях, сочетающийся с повышенным выведением с мочой.[7] Пациенты, которые клинически поступают с SPCD, делятся на две категории: метаболические проявления с гипогликемией и сердечные проявления, характеризующиеся: кардиомиопатия. Слабость мышц может быть обнаружена при любом представлении.[8]

В странах с расширенным скринингом новорожденных SPCD можно выявить вскоре после рождения. У пораженных младенцев обнаруживается низкий уровень свободного карнитина и всех других видов ацилкарнитина. тандемная масс-спектрометрия.[8] Не все дети с низким содержанием свободного карнитина страдают SPCD. У некоторых может быть дефицит карнитина вторичный по отношению к другому метаболическому заболеванию или из-за дефицита карнитина у матери. Надлежащее наблюдение за результатами скрининга новорожденных на низкий уровень свободного карнитина включает исследования матери, чтобы определить, является ли ее дефицит карнитина результатом SPCD или вторичным по отношению к метаболическому заболеванию или диете.[9] Случаи SPCD у матери выявлялись чаще, чем ожидалось, часто у бессимптомных женщин.[8][10] У некоторых матерей в ходе скрининга новорожденных была выявлена ​​кардиомиопатия, которая ранее не диагностировалась.[11] Идентификация и лечение этих бессимптомных лиц все еще разрабатываются, поскольку неясно, требуют ли они тех же уровней вмешательства, что и пациенты, у которых на основании клинических проявлений выявлено SPCD в раннем возрасте.[8]

Генетика

SPCD - это аутосомно-рецессивный состояние, что означает мутировавший аллель должны быть унаследованы от каждого родителя, чтобы затронуть отдельного человека.[7] Ген, ответственный за переносчик карнитина OCTN2, - это SLC22A5, расположен в 5q31.1-32. SLC22A5 регулируется рецептор альфа, активируемый пролифератором пероксисом. Транспортер, OCTN2, расположен в апикальной мембране почечных канальцевых клеток, где он играет роль в канальцевой реабсорбции.[8]

Дефектный OCTN2 не может повторно захватывать карнитин до его экскреции с мочой, что приводит к характерным биохимическим результатам в виде значительного повышения уровня карнитина в моче и значительного снижения уровней карнитина в плазме.[7] Снижение уровня карнитина в плазме подавляет окисление жирных кислот во время чрезмерного спроса на энергию. Карнитин необходим для транспортировки длинноцепочечных жирных кислот в организм человека. митохондрии, где они могут быть расщеплены с образованием ацетил-КоА. Лица с SPCD не могут производить кетоновые тела в качестве энергии из-за прерывания окисления жирных кислот.[8] Хотя SPCD является аутосомно-рецессивным заболеванием, гетерозиготы было показано, что они подвержены повышенному риску развития доброкачественный кардиомиопатия по сравнению с людьми дикого типа.[7]

Диагностика

Первое подозрение на SPCD у пациента с неспецифической картиной - это чрезвычайно низкий уровень карнитина в плазме. В сочетании с повышенной концентрацией карнитина в моче подозрение на SPCD часто может быть подтверждено молекулярным тестированием или функциональными исследованиями, оценивающими поглощение карнитина в культуре. фибробласты.[8]

Уход

Пресимптоматическая идентификация пациентов с помощью обследование новорожденных позволил раннее вмешательство и лечение. Лечение SPCD предполагает прием высоких доз карнитин добавки, которые необходимо продолжать на всю жизнь.[8] У людей, которых выявляют и лечат при рождении, очень хорошие результаты, включая профилактику кардиомиопатии.[7] Матерям, которые были идентифицированы после положительного результата обследования новорожденных, но у которых в остальном нет никаких симптомов, обычно также предлагается добавка карнитина. Долгосрочные исходы для бессимптомных взрослых с SPCD неизвестны, но открытие матерей с недиагностированной кардиомиопатией и SPCD повысило вероятность того, что идентификация и лечение могут предотвратить проявления у взрослых.[8][11]

Заболеваемость

Добавление SPCD к скрининговым панелям новорожденных дало представление о заболеваемости этим заболеванием во всем мире. В Тайвань, заболеваемость SPCD у новорожденных оценивалась примерно в 1:67 000, в то время как случаи материнского заболевания выявлялись с большей частотой - примерно 1:33 000.[11] Повышение заболеваемости ВЗРП у матерей по сравнению с новорожденными до конца не изучено.[8] Оценки SPCD в Япония показали аналогичную заболеваемость 1:40 000.[7] Во всем мире SPCD имеет самую высокую заболеваемость среди относительно генетически изолированных Фарерские острова, где была развернута обширная программа скрининга после внезапной смерти двух подростков. Заболеваемость на Фарерских островах составляет примерно 1: 200.[12][13]

История

Дефицит карнитина широко изучается, хотя чаще всего это вторичный признак по сравнению с другими метаболическими состояниями.[7] Первый случай SPCD был зарегистрирован в 1980-х годах у ребенка с гипокетотической гипогликемией натощак, которая исчезла после лечения карнитином. Сообщалось о более поздних случаях кардиомиопатии и мышечной слабости. Скрининг новорожденных расширил потенциальные фенотипы, связанные с SPCD, и включил взрослых без симптомов.[8]

Рекомендации

  1. ^ а б c Системный первичный дефицит карнитина Orphanet
  2. ^ а б Онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM): 212140
  3. ^ Дефицит переносчика карнитина - newbornscreening.info
  4. ^ Активация и транспортировка жирных кислот для метаболизма с помощью карнитинового шаттла
  5. ^ Hmr.fo - Министерство здравоохранения Фарерских островов - Информация о CTD (Carnitin Transporter Defekt) В архиве 2014-02-22 в Wayback Machine
  6. ^ Dr.dk - Livsfarlig sygdom angriber færinge - Автор: Тине Мария Борресо, 17 мая 2010 г.
  7. ^ а б c d е ж грамм час "# 212140; Дефицит карнитина, системный первичный; SPCD". Университет Джона Хопкинса. Получено 2012-06-03.
  8. ^ а б c d е ж грамм час я j k Стэнли, Чарльз А .; Беннетт, Майкл Дж .; Лонго, Николо (2004). «Дефект транспорта карнитина плазматической мембраны». В Scriver, C.W .; Beaudet, A.L .; Sly, W.S .; и другие. (ред.). Метаболические и молекулярные основы наследственных заболеваний (8-е изд.). Нью-Йорк: Макгроу Хилл.
  9. ^ "C0 свободный карнитин низкий" (PDF). Американский колледж медицинской генетики. Получено 2012-06-03.
  10. ^ Моррис, Эндрю А.М.; Spiekerkoetter, Юте (2012). "Нарушения митохондриального окисления жирных кислот и связанных метаболических путей". В Саудубре Жан-Мари; ван ден Берге, Жорж; Уолтер, Джон Х. (ред.). Врожденные метаболические заболевания: диагностика и лечение (5-е изд.). Нью-Йорк: Спрингер. С. 201–216. ISBN  978-3-642-15719-6.
  11. ^ а б c Lee, N.C .; Тан, Н. Л. С .; Chien, Y.H .; Chen, C.A .; Lin, S.J .; Chiu, P.C .; Huang, A.C .; Хву, В. Л. (2010). «Диагностика новорожденных и матерей с дефектами поглощения карнитина посредством скрининга новорожденных». Молекулярная генетика и метаболизм. 100 (1): 46–50. Дои:10.1016 / j.ymgme.2009.12.015. PMID  20074989.
  12. ^ «Редкое генетическое заболевание, распространенное на Фарерских островах: эксперт». Yahoo !. 2010-05-27. Получено 2012-06-03.
  13. ^ Lund, A.M .; Joensen, F .; Hougaard, D. M .; Jensen, L.K .; Christensen, E .; Christensen, M .; Nørgaard-Petersen, B .; Schwartz, M .; Сковби, Ф. (2007). «Дефицит переносчика карнитина и холокарбоксилазы синтетазы на Фарерских островах». Журнал наследственных метаболических заболеваний. 30 (3): 341–349. Дои:10.1007 / s10545-007-0527-9. PMID  17417720.

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы