Сигнальный белок агути - Agouti-signaling protein

ГЛОТОК
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыГЛОТОК, AGSW, AGTI, AGTIL, ASP, SHEP9, сигнальный белок агути
Внешние идентификаторыOMIM: 600201 MGI: 87853 ГомолоГен: 1264 Генные карты: ГЛОТОК
Расположение гена (человек)
Хромосома 20 (человек)
Chr.Хромосома 20 (человек)[1]
Хромосома 20 (человек)
Геномное расположение ASIP
Геномное расположение ASIP
Группа20q11.22Начинать34,194,569 бп[1]
Конец34,269,344 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

434

50518

Ансамбль

ENSG00000101440

ENSMUSG00000027596

UniProt

P42127

Q03288

RefSeq (мРНК)

NM_001672

NM_015770

RefSeq (белок)

NP_001663

NP_056585

Расположение (UCSC)Chr 20: 34.19 - 34.27 Мбн / д
PubMed поиск[2][3]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Сигнальный белок агути это белок что у людей кодируется ASIP ген.[4][5] Он отвечает за распространение меланин пигмент у млекопитающих.[6][7] Агути взаимодействует с рецептор меланокортина 1 определить, есть ли меланоцит (пигментная клетка) производит феомеланин (от красного до желтого пигмента), или эумеланин (пигмент от коричневого до черного).[8] Это взаимодействие отвечает за образование четких светлых и темных полос в волосах животных, таких как агути, в честь которого назван ген. У других видов, таких как лошади, сигнализация агути отвечает за определение того, какие части тела будут красными или черными. Мыши с агути дикого типа будут серый, причем каждый волос частично желтый, а частично черный. Мутации потери функции у мышей и других видов вызывают черную окраску шерсти, в то время как мутации, вызывающие экспрессию во всем теле у мышей, вызывают желтый мех и ожирение.[9]

Сигнальный белок агути (ASIP) представляет собой конкурентный антагонист с альфа-меланоцит-стимулирующий гормон (α-MSH) связываться с рецептор меланокортина 1 (MC1R) белки. Активация α-MSH вызывает выработку более темного эумеланина, в то время как активация ASIP вызывает выработку более красного феомеланина.[10] Это значит где и пока агути выражается, растущая часть волос будет желтой, а не черной.

Функция

У мышей ген агути кодирует паракринный сигнальная молекула, которая вызывает волосяной фолликул меланоциты синтезировать желтый пигмент феомеланин вместо черного или коричневого пигмента эумеланин. Плейотропный эффекты конститутивной экспрессии гена мыши включают начало ожирение, повысился опухоль восприимчивость и преждевременное бесплодие. Этот ген очень похож на ген мыши и кодирует секретируемый белок, который может (1) влиять на качество волос. пигментация, (2) действовать как обратный агонист альфа-меланоцит-стимулирующий гормон, (3) играют роль в нейроэндокринный аспекты меланокортин действия, и (4) играют функциональную роль в регулировании липидного обмена в адипоциты.[11]

У мышей дикого типа агути аллель (A) представляет собой серый фенотип, однако многие варианты аллелей были идентифицированы с помощью генетического анализа, что привело к широкому спектру фенотипов, отличных от типичного серого цвета шерсти.[12] Наиболее изученными вариантами аллелей являются смертоносный желтый мутация (Aу) и жизнеспособный желтый мутация (Aвы), которые вызваны эктопическим выражением агути.[12] Эти мутации также связаны с синдром желтого ожирения который характеризуется ранним началом ожирение, гиперинсулинемия и туморогенез.[12][13] В мышиный агути Генный локус находится на хромосоме 2 и кодирует белок из 131 аминокислоты. Этот белок сигнализирует о распределении меланин пигменты в эпителии меланоциты расположены у основания волосяных фолликулов, и их выражение более чувствительно на вентральных волосах, чем на спинных.[14][15] Агути не секретируется непосредственно в меланоците, поскольку он работает как паракринный фактор на клетках дермальных сосочков для ингибирования высвобождения меланокортин.[16] Меланокортин действует на фолликулярные меланоциты, увеличивая выработку эумеланин, пигмент меланин, отвечающий за коричневые и черные волосы. Когда агути выражается, производство феомеланин преобладает пигмент меланин, который дает желтый или красный цвет волос.[17]

Структура

Семейство структур ЯМР сигнального белка Агути, С-концевой узел узла. Запись PDB 1y7k[18]

Сигнальный пептид агути принимает ингибитор цистинового узла мотив.[18] Наряду с гомологичными Агути-родственный пептид, это единственные известные белки млекопитающих, которые принимают эту складку. Пептид состоит из 131 аминокислоты. [19]

Мутации

В смертоносный желтый мутация (Aу) была первой эмбриональной мутацией, охарактеризованной у мышей как гомозиготная смертоносный желтый мыши (Aу/ Ау) умирают на ранней стадии разработки из-за ошибки в трофэктодерма дифференциация.[14] Смертельный желтый гомозиготы сегодня редки, а смертоносный желтый и жизнеспособный желтый гетерозиготы (Aу/ а и Авы/ а) остаются более распространенными. У мышей дикого типа агути экспрессируется в коже только во время роста волос, но эти доминирующие мутации желтого цвета вызывают его экспрессию в других ткани также.[9] Этот эктопическое выражение из агути ген связан с синдром желтого ожиренияс ранним началом ожирение, гиперинсулинемия и туморогенез.[14]

В смертоносный желтый (Ау) мутация происходит из-за вышестоящей делеции в стартовом сайте агути транскрипция. Эта делеция вызывает геномную последовательность агути быть потерянным, кроме промоутер и первый некодирующий экзон Рэйли, повсеместно экспрессируемый ген у млекопитающих.[15] Кодирование экзоны из агути находятся под контролем Рэйли промотор, инициирующий повсеместную экспрессию агути, увеличивая производство феомеланин над эумеланин и приводя к развитию желтого фенотипа.[20]

Предлагаемый механизм взаимосвязи эктопических агути выражение и развитие синдром желтого ожирения

В жизнеспособный желтый (Авы) мутация связана с изменением длины мРНК агути, поскольку экспрессируемый ген становится длиннее нормальной длины гена агути. Это вызвано вставкой ретротранспозона внутрицистернальной А-частицы (IAP) перед стартовым сайтом агути транскрипция.[21] Затем на проксимальном конце гена неизвестный промотор вызывает агути быть конституционально активированными, и люди должны иметь фенотип, соответствующий смертоносный желтый мутация. Хотя механизм активации промотора, контролирующего жизнеспособный желтый мутации неизвестны, интенсивность окраса шерсти коррелирует со степенью генетической метилирование, который определяется питанием матери и воздействием окружающей среды.[21] В качестве агути сам по себе подавляет рецепторы меланокортина, ответственные за выработку эумеланина, желтый фенотип усугубляется в обоих смертоносный желтый и жизнеспособный желтый мутации как агути экспрессия генов повышена. Агути уникален, потому что, хотя это рецессивный аллель, гетерозиготы будут выглядеть желтыми, а не доминирующими коричневыми или черными.[22]

Жизнеспособный желтый (Авы/ а) и смертоносный желтый (Ау/ а) у гетерозигот сократилась продолжительность жизни и увеличился риск развития ожирения с ранним началом, сахарный диабет II типа и различные опухоли.[16][23] Повышенный риск развития ожирения связан с нарушением регуляции аппетита, так как агути агонизирует родственный агути белок (AGRP), отвечающий за стимуляцию аппетита через гипоталамические NPY / AGRP или орексигенные нейроны.[21] Агути также способствует ожирению, противодействуя меланоцитстимулирующий гормон (MSH) на рецепторе меланокортина (MC4R), как MC4R отвечает за регулирование приема пищи, подавляя сигналы аппетита.[24] Увеличение аппетита сопровождается изменениями в метаболизме питательных веществ из-за паракринный действие агути на жировую ткань, повышение уровня печеночной липогенез, снижение уровня липолиз и увеличение гипертрофии адипоцитов.[25] Это увеличивает массу тела и приводит к трудностям с потерей веса, поскольку метаболические пути нарушаются. Гиперинсулинемия вызвано мутациями в агути, поскольку белок агути функционирует зависимым от кальция образом, увеличивая секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы, повышая риски резистентность к инсулину.[26] Повышенное образование опухоли связано с увеличением скорости митоза агути, которые локализуются в эпителиальных и мезенхимальных тканях.[20]

Метилирование и диетическое вмешательство

Эти мыши генетически идентичны, несмотря на то, что выглядят фенотипически разными. Мыши слева кормили бисфенолом А (BPA) с нормальной диетой, а мышь справа кормили BPA с рационом, богатым метилом. Левая мышь желтая и тучная, а правая коричневая и здоровая.

Правильное функционирование агути требует метилирования ДНК. Метилирование происходит в шести богатых гуанин-цитозином (GC) последовательностях в 5 ’длинном концевом повторе элемента IAP в жизнеспособный желтый мутация.[23] Метилирование гена приводит к тому, что ген не экспрессируется, потому что это вызывает промоутер быть выключенным. В утробе матери диета матери может вызвать метилирование или деметилирование. Когда эта область неметилирована, эктопическая экспрессия агути происходит, и показаны желтые фенотипы, потому что феомеланин экспрессируется вместо эумеланина. Когда область метилирована, агути экспрессируется нормально, встречаются серый и коричневый фенотипы (эумеланин). Эпигенетическое состояние элемента IAP определяется уровнем метилирования, поскольку индивидуумы демонстрируют широкий спектр фенотипов в зависимости от степени метилирования ДНК.[23] Повышенное метилирование коррелирует с повышенной экспрессией нормального агути ген. Низкий уровень метилирования может вызывать генный импринтинг что приводит к тому, что потомство демонстрирует устойчивые фенотипы своим родителям, как эктопическое выражение агути наследуется по негеномным механизмам.[21][27]

Определяется метилирование ДНК в утробе питанием матери и воздействием окружающей среды.[23] Метил синтезируется de novo но достигается через диету с помощью фолиевой кислоты, метионина, бетаина и холина, поскольку эти питательные вещества участвуют в последовательном метаболическом пути синтеза метила.[28] Адекватный цинк и витамин B12 необходимы для синтеза метила, поскольку они действуют как кофакторы для переноса метильных групп.[5]

Когда неадекватный метил доступен во время раннего эмбрионального развития, метилирование ДНК не может происходить, что увеличивает эктопическую экспрессию агути и приводит к презентации смертоносный желтый и жизнеспособный желтый фенотипы, сохраняющиеся в зрелом возрасте. Это приводит к развитию синдром желтого ожирения, что нарушает нормальное развитие и увеличивает подверженность развитию хронических заболеваний. Обеспечение материнского рациона с высоким содержанием метиловых эквивалентов является ключевой профилактической мерой для снижения эктопической экспрессии агути в потомстве. Вмешательство в диету путем приема метиловых добавок снижает импринтинг в агути локус, так как повышенное потребление метила вызывает полное метилирование элемента IAP и эктопическую экспрессию агути быть уменьшенным.[29] Это снижает долю потомства с желтым фенотипом и увеличивает количество потомков, которые похожи на агути мыши дикого типа с серой шерстью.[21] Две генетически идентичные мыши могли выглядеть очень по-разному фенотипически из-за рациона матери, когда мыши находились в утробе матери. Если у мышей есть ген агути, он может быть выражен из-за того, что мать придерживается типичной диеты, и у потомства будет желтая шерсть. Если бы та же мать ела диету, богатую метилом, с добавлением цинка, витамина B12 и фолиевой кислоты, тогда ген агути у потомства, вероятно, стал бы метилированным, он не проявился бы, и вместо этого цвет шерсти был бы коричневым. У мышей желтый цвет шерсти также связан с проблемами со здоровьем, включая ожирение и диабет.[30]

Человеческий гомолог

Сигнальный белок агути (ASP) является человеческим гомологом мышиных агути. Он кодируется геном агути человека на хромосома 20 и представляет собой белок, состоящий из 132 аминокислот. Он выражен гораздо шире, чем мышиный агути и содержится в жировой ткани, поджелудочной железе, семенниках и яичниках, тогда как мышиные агути экспрессируется исключительно в меланоцитах.[5] ASP имеет 85% сходство с мышиной формой агути.[31] Как эктопическое выражение мышиных агути приводит к развитию синдром желтого ожирения, ожидается, что это будет постоянным у людей.[31] В синдром желтого ожирения увеличивает развитие многих хронических заболеваний, включая ожирение, сахарный диабет II типа и онкогенез.[12]

Фармакологическая активация ASP аналогична мышиной агути, поскольку рецепторы меланокортина подавляются конкурентным антагонизмом.[32] Ингибирование меланокортина с помощью ASP также может осуществляться неконкурентными методами, что расширяет спектр его эффектов.[20] Функция ASP отличается от мышиного агути. ASP влияет на качество пигментации волос, тогда как мышиный агути контролирует распределение пигментов, определяющих цвет шерсти.[21] ASP обладает нейроэндокринными функциями, соответствующими мышиным агути, поскольку он агонизирует через AgRP нейроны в гипоталамусе и противодействуют MSH в MC4R, которые уменьшают сигналы сытости. AgRP действует как стимулятор аппетита и увеличивает аппетит, снижая метаболизм. Из-за этих механизмов AgRP может быть связан с увеличением массы тела и ожирением как у людей, так и у мышей.[33] Сверхэкспрессия AgRP была связана с ожирением у мужчин, в то время как определенные полиморфизмы AgRP были связаны с расстройствами пищевого поведения, такими как нервная анорексия.[34][35] Механизм, лежащий в основе гиперинсулинемии у людей, согласуется с мышиным агути, поскольку секреция инсулина усиливается за счет передачи сигналов, чувствительных к кальцию в бета-клетках поджелудочной железы.[5] Механизм индуцированного ASP туморогенеза у людей остается неизвестным.[5]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000101440 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  3. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ Kwon HY, Bultman SJ, Löffler C, Chen WJ, Furdon PJ, Powell JG, Usala AL, Wilkison W, Hansmann I., Woychik RP (октябрь 1994 г.). «Молекулярная структура и хромосомное картирование человеческого гомолога гена агути». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 91 (21): 9760–4. Bibcode:1994PNAS ... 91.9760K. Дои:10.1073 / пнас.91.21.9760. ЧВК  44896. PMID  7937887.
  5. ^ а б c d е Уилсон Б.Д., Оллманн М.М., Канг Л., Стоффель М., Белл Г.И., Барш Г.С. (февраль 1995 г.). «Структура и функция ASP, человеческого гомолога гена агути мыши». Молекулярная генетика человека. 4 (2): 223–30. Дои:10.1093 / hmg / 4.2.223. PMID  7757071.
  6. ^ Сильверс WK, Рассел ES (1955). «Экспериментальный подход к действию генов на агути локус в мыши ". Журнал экспериментальной зоологии. 130 (2): 199–220. Дои:10.1002 / jez.1401300203.
  7. ^ Миллар С.Е., Миллер М.В., Стивенс М.Э., Барш Г.С. (октябрь 1995 г.). «Экспрессия и трансгенные исследования гена агути у мышей дают представление о механизмах, с помощью которых генерируются образцы окраски шерсти млекопитающих». Разработка. 121 (10): 3223–32. PMID  7588057.
  8. ^ Voisey J, van Daal A (февраль 2002 г.). «Агути: от мыши к человеку, от кожи к жиру». Исследование пигментных клеток. 15 (1): 10–8. Дои:10.1034 / j.1600-0749.2002.00039.x. PMID  11837451.
  9. ^ а б Клебиг М.Л., Уилкинсон Дж. Э., Гейслер Дж. Г., Войчик Р. П. (май 1995 г.). «Эктопическая экспрессия гена агути у трансгенных мышей вызывает ожирение, признаки диабета типа II и желтый мех». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 92 (11): 4728–32. Bibcode:1995PNAS ... 92,4728K. Дои:10.1073 / пнас.92.11.4728. ЧВК  41780. PMID  7761391.
  10. ^ Онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM): 600201
  11. ^ "Entrez Gene: ASIP".
  12. ^ а б c d Бультман С.Дж., Мишо Э.Дж., Войчик Р.П. (декабрь 1992 г.). «Молекулярная характеристика локуса агути мыши». Клетка. 71 (7): 1195–204. Дои:10.1016 / S0092-8674 (05) 80067-4. PMID  1473152. S2CID  205925106.
  13. ^ Вольф Г.Л., Робертс Д.В., Маунтджой К.Г. (ноябрь 1999 г.). «Физиологические последствия эктопической экспрессии гена агути: синдром желтой тучной мыши». Физиологическая геномика. 1 (3): 151–63. Дои:10.1152 / физиолгеномика.1999.1.3.151. PMID  11015573. S2CID  14773686.
  14. ^ а б c Mayer TC, Fishbane JL (июнь 1972 г.). «Взаимодействие мезодермы и эктодермы в производстве паттерна пигментации агути у мышей» (PDF). Генетика. 71 (2): 297–303. ЧВК  1212784. PMID  4558326.
  15. ^ а б Мелмед, С., изд. (2010). Гипофиз (3-е изд.). Кембридж: MA: Academic Press.
  16. ^ а б Милтенбергер Р.Дж., Майнатт Р.Л., Уилкинсон Дж.Э., Войчик Р.П. (сентябрь 1997 г.). «Роль гена агути в синдроме желтого ожирения». Журнал питания. 127 (9): 1902S – 1907S. Дои:10.1093 / jn / 127.9.1902S. PMID  9278579.
  17. ^ Лу Д., Уиллард Д., Патель И. Р., Кадвелл С., Овертон Л., Кост Т., Лютер М., Чен В., Войчик Р. П., Уилкисон В. О. (октябрь 1994 г.). «Белок агути является антагонистом рецептора меланоцит-стимулирующего гормона». Природа. 371 (6500): 799–802. Bibcode:1994Натура.371..799L. Дои:10.1038 / 371799a0. PMID  7935841. S2CID  4282784.
  18. ^ а б Макналти Дж. К., Джексон П. Дж., Томпсон Д. А., Чай Б., Ганц И., Барш Г. С., Доусон П. Е., Миллхаузер Г. Л. (2005). «Структуры сигнального белка агути». Журнал молекулярной биологии. 346 (4): 1059–1070. Дои:10.1016 / j.jmb.2004.12.030. PMID  15701517.
  19. ^ Лу Д., Уиллард Д., Патель И. Р., Кадвелл С., Овертон Л., Кост Т., Лютер М., Чен В., Войчик Р. П., Уилкисон В. О. (октябрь 1994 г.). «Белок агути является антагонистом рецептора меланоцит-стимулирующего гормона». Природа. 371 (6500): 799–802. Bibcode:1994Натура.371..799L. Дои:10.1038 / 371799a0. PMID  7935841. S2CID  4282784.
  20. ^ а б c Толлефсбол, Т., изд. (2012). Эпигенетика болезней человека (6 изд.). Кембридж: MA: Academic Press.
  21. ^ а б c d е ж Долиной округ Колумбия (август 2008 г.). «Модель мышей агути: эпигенетический биосенсор для изменений питания и окружающей среды на эпигеноме плода». Отзывы о питании. 66 Приложение 1 (1): S7-11. Дои:10.1111 / j.1753-4887.2008.00056.x. ЧВК  2822875. PMID  18673496.
  22. ^ Барш, Г. С. (01.01.2001), "Агути" в Бреннере, Сидней; Миллер, Джеффри Х. (ред.), Энциклопедия генетики, Academic Press, стр. 23, Дои:10.1006 / rwgn.2001.0017, ISBN  9780122270802, получено 2019-09-19
  23. ^ а б c d Шпигельман Б.М., Флиер Дж.С. (ноябрь 1996 г.). «Адипогенез и ожирение: завершая общую картину». Клетка. 87 (3): 377–89. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81359-8. PMID  8898192. S2CID  17130318.
  24. ^ Адан Р.А., Тьесема Б., Хиллебранд Дж. Дж., Ла Флер С. Е., Кас М. Дж., Де Кром М. (декабрь 2006 г.). «Рецептор MC4 и контроль аппетита». Британский журнал фармакологии. 149 (7): 815–27. Дои:10.1038 / sj.bjp.0706929. ЧВК  2014686. PMID  17043670.
  25. ^ Джонсон PR, Хирш Дж (январь 1972 г.). «Клеточность жировых отложений у шести линий мышей с генетическим ожирением» (PDF). Журнал липидных исследований. 13 (1): 2–11. PMID  5059196.
  26. ^ Мусса Н.М., Клейкомб К.Дж. (сентябрь 1999 г.). «Синдром ожирения желтых мышей и механизмы ожирения, вызванного агути». Исследования ожирения. 7 (5): 506–14. Дои:10.1002 / j.1550-8528.1999.tb00440.x. PMID  10509609.
  27. ^ Констанция М., Пикард Б., Келси Г., Рейк В. (сентябрь 1998 г.). «Оттискные механизмы». Геномные исследования. 8 (9): 881–900. Дои:10.1101 / гр. 8.9.881. PMID  9750189.
  28. ^ Куни CA, Дэйв AA, Wolff GL (август 2002 г.). «Материнские метиловые добавки у мышей влияют на эпигенетическую изменчивость и метилирование ДНК потомства». Журнал питания. 132 (8 Прил.): 2393S – 2400S. Дои:10.1093 / jn / 132.8.2393S. PMID  12163699.
  29. ^ Лопес-Кальдереро I, Санчес Чавес Э., Гарсия-Карбонеро Р. (май 2010 г.). «Путь инсулиноподобного фактора роста как мишень для лечения рака». Клиническая и трансляционная онкология. 12 (5): 326–38. Дои:10.1007 / s12094-010-0514-8. PMID  20466617. S2CID  207382579.
  30. ^ "Питание и эпигеном". learn.genetics.utah.edu. Получено 2019-11-14.
  31. ^ а б Kwon HY, Bultman SJ, Löffler C, Chen WJ, Furdon PJ, Powell JG и др. (Октябрь 1994 г.). «Молекулярная структура и хромосомное картирование человеческого гомолога гена агути». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 91 (21): 9760–4. Bibcode:1994PNAS ... 91.9760K. Дои:10.1073 / пнас.91.21.9760. ЧВК  44896. PMID  7937887.
  32. ^ Такеучи S (2015). Справочник гормонов. Кембридж: MA: Academic Press. С. 66–67.
  33. ^ Shutter JR, Graham M, Kinsey AC, Scully S, Lüthy R, Stark KL (март 1997 г.). «Гипоталамическая экспрессия ART, нового гена, связанного с агути, активируется у мутантных мышей с ожирением и диабетом». Гены и развитие. 11 (5): 593–602. Дои:10.1101 / gad.11.5.593. PMID  9119224.
  34. ^ Кацуки А., Сумида Ю., Габазза Е.С., Мурашима С., Танака Т., Фурута М. и др. (Май 2001 г.). «Уровни белка, связанного с агути, в плазме повышены у мужчин с ожирением». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 86 (5): 1921–4. Дои:10.1210 / jcem.86.5.7458. PMID  11344185.
  35. ^ Винк Т., Хинни А., ван Элбург А.А., ван Гузен С.Х., Сандкейл Л.А., Синке Р.Дж. и др. (Май 2001 г.). «Связь между полиморфизмом гена агути-родственного белка и нервной анорексией». Молекулярная психиатрия. 6 (3): 325–8. Дои:10.1038 / sj.mp.4000854. PMID  11326303. S2CID  6755288.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.