CD4 + Т-клетки и противоопухолевый иммунитет - CD4+ T cells and antitumor immunity

Понимание роль противоопухолевого иммунитета CD4 + Т-клетки существенно вырос с конца 1990-х годов. CD4 + Т-клетки (зрелые Т-хелперные клетки ) играют важную роль в модуляции иммунные ответы к патогены и опухолевые клетки, и важны для организации общих иммунных реакций.

Иммунное наблюдение и иммуноредактирование

Это открытие способствовало развитию ранее выдвинутой гипотезы - теории иммунного надзора. Теория иммунного надзора предполагает, что иммунная система регулярно патрулирует клетки тела, и при распознавании клетки или группы клеток, которые стали раковый, он попытается уничтожить их, тем самым предотвращая рост некоторых опухоли. (Burnet, 1970). Более свежие данные свидетельствуют о том, что иммунный надзор является лишь частью большей роли, которую иммунная система играет в борьбе с раком. Перестройка этой теории привела к развитию теории иммуноредактирования, в которой есть 3 фазы: Устранение, Равновесие и Побег.

Фаза ликвидации

Как уже упоминалось, фаза элиминации является синонимом классической теории иммунного надзора.

В 2001 году было показано, что мыши с дефицитом РАГ-2 (Ген 2 активатора рекомбиназы) были гораздо менее способны предотвращать MCA индуцированные опухоли, чем у мышей дикого типа. (Shankaran et al., 2001, Bui and Schreiber, 2007) Белки RAG необходимы для рекомбинация события, необходимые для производства TCR и Ig, и поэтому мыши с дефицитом RAG-2 неспособны производить функциональные T, B или NK-клетки. Мыши с дефицитом RAG-2 были выбраны среди других методов индукции иммунодефицит (например, у мышей SCID), поскольку отсутствие этих белков не влияет на механизмы репарации ДНК, что становится важным при борьбе с раком, так как Ремонт ДНК проблемы могут сами привести к раку. Этот эксперимент предоставляет четкие доказательства того, что иммунная система действительно играет роль в уничтожении опухолевых клеток.

Дальнейшие эксперименты с нокаутом показали важную роль αβ Т-клеток, γδ Т-клеток и NK-клеток в противоопухолевом иммунитете (Girardi et al. 2001, Smyth et al., 2001)

Другой эксперимент с IFN-γ−/− (Интерферон γ) показал, что у этих мышей с большей вероятностью также разовьются определенные типы рака, и предполагает роль CD4+ Т-клетки в опухолевый иммунитет, которые продуцируют большое количество IFN-γ (Street et al., 2002)

Перфорин Было также показано, что дефицитные мыши имеют пониженную способность предотвращать рак, индуцированный MCA, что предполагает важную роль CD8+ Т-клетки. (Street et al. 2001) Перфорин - это белок, продуцируемый CD8.+ Т-клетки, которые играют центральную роль в цитотоксический механизмы убийства путем обеспечения входа деградационных гранзимы в зараженную клетку. (Аббас и Лихтман, 2005)

Наконец, врожденная иммунная система также связана с иммунным надзором (Dunn et al., 2004).

Равновесная фаза

Равновесная фаза теории иммуноредактирования характеризуется продолжающимся существованием опухоли, но небольшим ростом. Из-за чрезвычайно высокой скорости мутация раковых клеток, вероятно, многие выйдут из фазы выведения и перейдут в фазу равновесия. В настоящее время существует мало доказательств, подтверждающих существование фазы равновесия, за исключением наблюдения, что рак, как было показано, находится в спящем состоянии, т.е. ремиссия, в организме человека в течение многих лет, прежде чем снова появиться в заключительной фазе побега. Было отмечено, что опухоли, которые сохраняются в фазе равновесия, демонстрируют снижение иммуногенность по сравнению с опухолями, которые были выращены у мышей с иммунодефицитом (Shankaran et al., 2001), были предложены три возможных исхода для опухолей, которым удается уклоняться от иммунной системы и достигать фазы равновесия: 1) окончательное устранение иммунной системой 2) длительный или неопределенный период покой или 3) переход к финальной фазе побега.

Фаза побега

Как следует из названия, фаза побега характеризуется уменьшенным иммуногенность из раковые клетки, их последующее уклонение от иммунной системы и их способность быть клинически обнаруженными. Для объяснения этого этапа теории был предложен ряд теорий.

Раковые клетки через мутация, могут действительно иметь мутации в некоторых белках, участвующих в антиген презентации и, как таковые, уклоняются от иммунного ответа. (Dunn et al., 2004) Опухолевые клетки могут в результате мутаций часто начинать продуцировать большие количества ингибиторов. цитокины Ил-10, или трансформирующий фактор роста β (TGF-β) (Khong and Restifo, 2002), тем самым подавляя иммунную систему, делая возможной крупномасштабную пролиферацию (Salazar-Onfray et al., 2007). Кроме того, было замечено, что у некоторых онкологических больных уровень CD4+/ CD25+ Т-клетки, подмножество Т-клетки часто называют регуляторные Т-клетки, для их известных иммунодепрессивный действия. Эти Т-клетки производят высокий уровень Ил-10 и TGF-β, подавляя тем самым иммунную систему и позволяя опухоли уклоняться (Shimizu et al., 1999).

Опухолевые антигены

Опухолевые антигены - это антигены, которые экспрессируются опухолевыми клетками и распознаются как отличные от собственных клеток. Большинство классифицированных в настоящее время опухолевых антигенов синтезируются эндогенно и, как таковые, представлены в молекулах MHC класса I к CD8.+ Т-клетки. К таким антигенам относятся продукты онкогены или гены-супрессоры опухолей, мутанты других клеточных генов, продукты генов, которые обычно замалчиваются, сверхэкспрессированные генные продукты, продукты онкогенных вирусов, онкофетальные антигены (белки, обычно экспрессируемые только во время развития плода) гликолипиды и гликопротеины. Подробные объяснения этих опухолевых антигенов можно найти у Abbas and Lichtman, 2005. Антигены, ограниченные MHC класса II, в настоящее время остаются неясными. Разработка новых методов позволила идентифицировать некоторые из этих антигенов, однако требуются дополнительные исследования. (Ван, 2003)

Противоопухолевый иммунитет

Исторически гораздо больше внимания и финансирования уделялось роли CD8+ Т-клетки в противоопухолевом иммунитете, а не против CD4+ Т-клетки. Это можно отнести к нескольким причинам; CD4+ Т-клетки реагируют только на представление антигены по MHC класса II, однако, большинство клеток экспрессируют только MHC класса I; второй, CD8+ Т-клетки, представленные антигеном MHC класса I, могут напрямую убивать раковые клетки с помощью механизмов, которые не будут обсуждаться в этой статье, но которые были хорошо классифицированы; (См. Abbas and Lichtman, 2005), наконец, существует просто более широкое понимание и знание опухолевых антигенов MHC класса I, в то время как антигены MHC класса II остаются несколько неясными (Pardol and Toplain, 1998).

Считалось, что CD4 + Т-клетки не участвуют напрямую в противоопухолевом иммунитете, а скорее функционируют просто в праймировании CD8.+ Т-клетки через активацию антигенпрезентирующие клетки (APC) и повышенная презентация антигена на MHC класса I, а также секреция возбуждающих цитокинов, таких как IL-2 (Pardol and Toplain, 1998, Kalams and Walker, 1998, Wang 2001).

Спорная роль в противоопухолевом иммунитете

Роль CD4+ Т-клетки в противоопухолевом иммунитете спорны. Было высказано предположение, что CD4+ Т-клетки могут играть прямую роль в противоопухолевом иммунитете за счет прямого распознавания опухолевых антигенов, представленных на поверхности опухолевых клеток в ассоциации с молекулами МНС класса II.[1] Следует отметить, что результаты недавних отчетов предполагают, что прямое распознавание опухолей с помощью опухолевого антиген-специфичного CD4+ Т-клетки не всегда могут быть полезными. Например, недавно было показано, что CD4+ Т-клетки в первую очередь продуцируют TNF после распознавания опухолевых антигенов в меланома. TNF, в свою очередь, может усиливать местную иммуносупрессию и нарушать эффекторные функции CD8 T-клеток (Donia M. et al., 2015).[2]

Тчас1 и Тчас2 CD4+Т-клетки

Та же серия экспериментов, изучающих роль CD4+ клеток, показали, что высокий уровень Ил-4 и IFNγ присутствовали на месте опухоли после вакцинации и последующего заражения опухолью. (Hung, 1998) IL-4 является преобладающим цитокином, продуцируемым Tчас2 клетки, а IFNγ - преобладающий Tчас1 цитокин. Более ранняя работа показала, что эти два цитокина ингибируют продукцию друг друга, ингибируя дифференцировку по противоположному Tчас путь, в норме микробные инфекции (Abbas and Lichtman, 2005), но здесь они были замечены примерно на равных уровнях. Еще более интересным было то, что оба эти цитокина были необходимы для максимального противоопухолевого иммунитета, и что мыши, дефицитные по любому из них, демонстрировали значительно сниженный противоопухолевый иммунитет. Мыши с нулевым IFN-γ практически не проявляли иммунитета, тогда как мыши с нулевым IL-4 показали снижение на 50% по сравнению с иммунизированными. дикого типа мышей.

Снижение иммунитета у мышей с дефицитом ИЛ-4 связывают с уменьшением эозинофил производство. У мышей с дефицитом ИЛ-5 цитокин, ответственный за дифференцировку миелоидный клетки-предшественники в эозинофилы, меньше эозинофилов выявляется в месте заражения опухолью, чего и следовало ожидать. (Hung, 1998). Эти мыши также демонстрируют сниженный противоопухолевый иммунитет, предполагая, что мыши с дефицитом ИЛ-4, которые будут производить меньше ИЛ-5 и впоследствии имеют сниженные уровни эозинофилов, проявляют свой эффект через эозинофилы.

Тчас-1 активность в опухолевом иммунитете

Тчас1 клетки являются одной из двух основных Tчас поляризации клеток впервые идентифицированы. Тчас1 дифференциация Ил-12 зависимым, а IFN-γ является сигнатурным цитокином клеток Tчас1 род.[3]

ТчасПротивоопухолевая активность 1 клетки сложна и включает множество механизмов. ТчасКлетки 1 косвенно ответственны за активацию ЦТЛ, подавляющих опухоль, путем активации антигенпрезентирующих клеток, которые затем презентируют антиген и активируют ЦТЛ.[4]

IFN-γ, производимый Tчас1 клетки активируют макрофаги, увеличивая фагоцитоз патогенных и опухолевых клеток. Активированные макрофаги продуцируют IL-12, а поскольку IL-12 способствует Tчас1, это образует петлю обратной связи, подавляющую опухоль.[5]

Тчас1 и NK-клетки способствуют уничтожению опухолевых клеток через Связанный с TNF лиганд, индуцирующий апоптоз (TRAIL) путь.[6] NK-клетки продуцируют IFN-γ, а также активируются IL-12, создавая еще одну петлю обратной связи, подавляющую опухоль.[5]

Тчас-2 активность в опухолевом иммунитете

Тчас2 ячейки - это другие Tчас поляризация клетки изначально определена. Тчас2 дифференцировка зависит от присутствия IL-4 и отсутствия IL-12, а также сигнатурных цитокинов Tчас2 клетки включают ИЛ-4, Ил-5, и Ил-13.[7]

Тчас2-опосредованная противоопухолевая активность в первую очередь включает привлечение эозинофилов в опухолевую среду через IL-4 и IL-13.[7] Противоопухолевая активность эозинофилов включает привлечение опухолеспецифических CTL, активацию макрофагов и васкуляризацию стромы опухоли.[8]

Однако Tчас2 поляризация, количественно определяемая по продукции IL-5, была связана с пролиферацией опухоли, что усложняет роль Tчас2 клетки в опухолевом иммунитете.[7]

Тчас-17 активность в опухолевом иммунитете

Тчас17 - недавно идентифицированное подмножество Tчас клетки, которые в первую очередь участвуют в стимулировании воспалительных реакций. Тчас17 дифференцировка индуцируется TGF-β и Ил-6, и сигнатурные цитокины Tчас17 ячеек включают Ил-17А и Ил-17Ф.[7]

Механизмы TчасАктивность 17 клеток в микроокружении опухоли изучена недостаточно. Тчас17 клеток могут управлять хроническими воспалительными реакциями, которые имеют тенденцию способствовать росту и выживанию опухоли.[7] Кроме того, было показано, что некоторые опухоли экспрессируют высокие уровни IL-6 и TGF-β, которые могут усиливать Tчас17 поляризации, создавая петлю обратной связи, способствующую развитию опухоли.[9]

Тчас17 также было обнаружено, что клетки обладают способностью дифференцироваться в клетки, секретирующие IFN-γ, тем самым подавляя рост опухоли через пути, связанные с IFN-γ.[7]

Активность Treg в опухолевом иммунитете

Нормативный Tчас клетки (Tregs) - еще одно недавно определенное подмножество Tчас клетки. Их основные функции включают поддержание толерантности и иммунного гомеостаза.[7] Дифференцировка Treg индуцируется экспрессией фактора транскрипции FoxP3, а Treg секретируют различные иммуносупрессивные цитокины, такие как TGF-β. Treg вредны для противоопухолевого иммунного ответа, поскольку секреция TGF-β и других супрессивных цитокинов ослабляет иммунитет от CTL, Tчас ячейки и БТР.[6]

IFN-γ

Был предложен ряд механизмов для объяснения роли IFN-γ в противоопухолевом иммунитете. В сочетании с TNF (факторами некроза опухоли) IFN-γ может оказывать прямое цитотоксическое действие на опухолевые клетки (Franzen et al., 1986). Повышенная экспрессия MHC, как прямой результат повышенной секреции IFN-γ, может приводить к повышенной презентации для Т-клетки. (Аббас и Лихтман, 2005 г.) Также было показано, что он участвует в выражении iNOS, а также в ROI.

iNOS (индуцибельная синтаза оксида азота ) является фермент отвечает за производство NO, важной молекулы, используемой макрофаги убить инфицированные клетки. (Abbas and Lichtman, 2005) Снижение уровней iNOS (как видно на иммуногистохимическое окрашивание ) наблюдалась в IFNγ−/− у мышей, хотя уровни макрофагов в месте заражения опухолью аналогичны мышам дикого типа. ИНОС −/− у мышей также наблюдается снижение иммунитета, что указывает на прямую роль CD4+-стимулированное производство iNOS для защиты от опухолей. (Hung et al., 1998) Подобные результаты были замечены в нокаутные мыши дефицит gp91phox, белка, участвующего в выработке ROI (реактивных кислородных промежуточных продуктов), которые также являются важным оружием, используемым макрофагами для выявления смерть клетки.

В 2000 году Цин и Бланкенштейн показали, что продукция IFNγ необходима для CD4.+ Опосредованный Т-клетками противоопухолевый иммунитет. Серия экспериментов показала, что негематопоэтическим клеткам в месте заражения необходимо экспрессировать функциональные рецепторы IFNγ. Дальнейшие эксперименты показали, что IFN-γ отвечает за ингибирование индуцированного опухолью ангиогенеза и может предотвращать рост опухоли с помощью этого метода. (Цинь и Бланкенштейн, 2000)

MHC класса II и иммунотерапия

Многие из вышеупомянутых механизмов, с помощью которых CD4+ клетки играют роль в опухолевом иммунитете, зависят от фагоцитоз опухолей APC и последующее представление MHC класса II. Редко, когда опухолевые клетки будут экспрессировать достаточное количество MHC класса II для непосредственной активации CD4.+ Т-клетка. Таким образом, было исследовано как минимум два подхода к усилению активации CD4.+ Т-клетки. Самый простой подход включает активацию молекул адгезии, тем самым увеличивая презентацию антигенов APC (ссылка?). (Chamuleau et al., 2006) Второй подход включает увеличение экспрессии MHC класса II в опухолевых клетках. Эта техника не использовалась in vivo, а скорее включает инъекцию опухолевых клеток, которые были трансфицированы для экспрессии молекул MHC класса II, в дополнение к подавлению инвариантной цепи (Ii, см. ниже) с помощью антисмысловой технологии. (Qiu, 1999). Мыши, вакцинированные облученными штаммами этих клеток, демонстрируют более сильный иммунный ответ на последующее заражение той же опухолью без усиления MHC класса II, чем мыши, вакцинированные облученными, но в остальном неизмененными опухолевыми клетками. Эти результаты означают многообещающую область будущих исследований в области разработки противораковых вакцин.

Пути MHC класса I и класса II

Понижающая регуляция инвариантной цепи (Ii) становится важной при рассмотрении двух путей, по которым антигены представляются клетками. Большинство распознаваемых опухолевых антигенов вырабатываются эндогенно, измененными генными продуктами мутировавших клеток. Эти антигены, однако, обычно представлены только молекулами MHC класса I CD8.+ Т-клетки, не экспрессирующиеся на клеточной поверхности, связанные с молекулами MHC класса II, которые необходимы для презентации CD4+ Т-клетки. Исследования показали, что два пути, по которым представлены антигены, пересекаются в эндоплазматический ретикулум клетки, в которой присутствуют MHC класса I, MHC класса II и эндогенно синтезированные антигенные белки. Эти антигенные белки не могут связываться с молекулами MHC класса II с помощью белка, известного как инвариантная цепь или Ii, который в нормальной клетке остается связанным с молекулой MHC класса II до выхода из ER. Регулировка этого Ii вниз с помощью антисмысловой дала многообещающие результаты, позволив опухолевым антигенам MHC класса I экспрессироваться на молекулах MHC класса II на поверхности клетки (Qui, 1999).

Повышенная регуляция MHC класса II

Из-за чрезвычайно полиморфной природы молекул MHC класса II простой трансфекция из этих белков не представляет собой практического метода использования в качестве противораковой вакцины. (Chamuleau et al., 2006). В качестве альтернативы, были исследованы два других метода для повышения экспрессии этих белков на MHC класса II.− клетки. Первый - это лечение IFNγ, которое может привести к усилению экспрессии MHC класса II. (Trincheiri and Perussia, 1985, Fransen L, 1986) Второй, более эффективный подход включает нацеливание на гены, ответственные за синтез этих белков, CIITA или активатор транскрипции класса II. Селективное нацеливание на ген CIITA использовалось ex vivo, чтобы позволить MHC класса II− клетки становятся MHC класса II+ (Сюй и др., 2000). повышающая регуляция CIITA также вызывает повышенную экспрессию Ii и, как таковая, должна использоваться в сочетании с антисмысловыми методами, упомянутыми ранее (Qui, 1999). При некоторых формах рака, таких как острый миелоидный лейкоз (AML) клетки уже могут быть MHC класса II+, но из-за мутации экспрессируют низкие уровни на своей поверхности. Считается, что низкие уровни считаются прямым результатом метилирование промоторных генов CIITA (Morimoto et al., 2004, Chamuleau et al., 2006) и что деметилирование из этих промоторов могут восстанавливать экспрессию MHC класса II (Chamuleau et al., 2006).

использованная литература

  1. ^ Хаабет, Оле Аудун Вернер; Твейта, Андерс Ауне; Фаускангер, Марте; Шесволд, Фредрик; Лорвик, Кристина Берг; Hofgaard, Peter O .; Омхольт, Хильда; Munthe, Ludvig A .; Дембич, Златко; Кортей, Александр; Боген, Бьярне (1 января 2014 г.). «Как CD4 + Т-клетки обнаруживают и устраняют опухолевые клетки, которые либо не имеют, либо экспрессируют молекулы MHC класса II?». Границы иммунологии. 5: 174. Дои:10.3389 / fimmu.2014.00174. ЧВК  3995058. PMID  24782871.
  2. ^ Дония М. и др., Cancer Res 2015, доступно на http://cancerres.aacrjournals.org/content/75/18/3747
  3. ^ Akdis, Mübeccel; Бурглер, Симона; Крамери, Рето; Эйвеггер, Томас; Фудзита, Хироюки; Гомес, Энрике; Клункер, Свен; Мейер, Норберт; О'Махони, Лиам (01.03.2011). «Интерлейкины, от 1 до 37, и интерферон-γ: рецепторы, функции и роль в заболеваниях». Журнал аллергии и клинической иммунологии. 127 (3): 701–721.e1–70. Дои:10.1016 / j.jaci.2010.11.050. ISSN  1097-6825. PMID  21377040.
  4. ^ Mailliard, Робби Б.; Эгава, Шиничи; Цай, Цюань; Калинская, Анна; Быковская, Светлана Н .; Лотце, Майкл Т .; Kapsenberg, Martien L .; Сторкус, Уолтер Дж .; Калински, Павел (18 февраля 2002). «Дополнительные дендритные клетки - активирующая функция CD8 + и CD4 + Т-клеток». Журнал экспериментальной медицины. 195 (4): 473–483. Дои:10.1084 / jem.20011662. ISSN  0022-1007. ЧВК  2193623. PMID  11854360.
  5. ^ а б Линь, Ван-Ван; Карин, Майкл (2007-05-01). «Опосредованная цитокинами связь между врожденным иммунитетом, воспалением и раком». Журнал клинических исследований. 117 (5): 1175–1183. Дои:10.1172 / JCI31537. ISSN  0021-9738. ЧВК  1857251. PMID  17476347.
  6. ^ а б Knutson, K. L .; Дисис, М. Л. (1 августа 2005 г.). «Опухолевые антиген-специфические Т-хелперы в противораковом иммунитете и иммунотерапии». Иммунология рака, Иммунотерапия. 54 (8): 721–728. Дои:10.1007 / s00262-004-0653-2. ISSN  0340-7004. PMID  16010587.
  7. ^ а б c d е ж г Ким, Хе-Юнг; Кантор, Харви (01.02.2014). «Подмножества CD4 Т-клеток и опухолевый иммунитет: полезное и не очень полезное». Исследования в области иммунологии рака. 2 (2): 91–98. Дои:10.1158 / 2326-6066.CIR-13-0216. ISSN  2326-6074. PMID  24778273.
  8. ^ Карретеро, Рафаэль; Сектиоглу, Ибрагим М .; Гарби, Наталио; Сальгадо, Оскар С .; Бекхов, Филипп; Хеммерлинг, Гюнтер Дж. (01.06.2015). «Эозинофилы организуют отторжение рака за счет нормализации сосудов опухоли и усиления инфильтрации CD8 + Т-клеток». Иммунология природы. 16 (6): 609–617. Дои:10.1038 / ni.3159. ISSN  1529-2908. PMID  25915731.
  9. ^ Мияхара, Йошихиро; Одунси, Кунле; Чен, Вэньхао; Пэн, Гуанъюн; Мацузаки, Дзюнко; Ван, Ронг-Фу (2007-10-07). «Генерация и регуляция человеческих CD4 + IL-17-продуцирующих Т-клеток при раке яичников». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 105 (40): 15505–15510. Дои:10.1073 / pnas.0710686105. ISSN  1091-6490. ЧВК  2563129. PMID  18832156.
  • Аббас, А.К., Лихтман, 2005. А.Х. Клеточная и молекулярная иммунология. Эльзевьер Сондерс, Филадельфия.
  • Буй, Джек Д. и Шрайбер, Роберт Р., 2001. Иммунное наблюдение за раком, иммуноредактирование и воспаление: независимый или независимый процесс? Текущее мнение в иммунологии 19, стр. 203–208
  • Бернет, Ф.М., 1970. Концепция иммунологического надзора. Прог. Exp. Tumor Res. 13, стр. 1–27
  • Chamuleau, M., Ossenkopple, G., and Loosdrecht, A., 2006. Молекулы MHC класса II в иммунологии опухолей: прогностический маркер и мишень для иммунной модуляции. Иммунобиология 211: 6-8, стр. 616–225.
  • Donia, M. et al., 2015. Аберрантная экспрессия MHC класса II в меланоме привлекает специфические для воспалительной опухоли CD4 + Т-клетки, которые снижают противоопухолевую реактивность CD8 + Т-клеток. Cancer Res 75 (18): 3747-59., DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-14-2956
  • Дранофф, Г., Джеффи, Э., Лазенби, А., Голумбек, П., Левицкий, Х., Брозе, К., Джексон, В., Хамада, Х., Пардолл, Д. и Маллиган, Р., 1993. Вакцинация облученными опухолевыми клетками, сконструированными для секреции мышиного гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, стимулирует мощный, специфический и длительный противоопухолевый иммунитет. Proc. Natl. Акад. Sci. США 90С. 3539–3543.
  • Данн, Гэвин П., Олд, Ллойд Дж. И Шрайбер, Роберт Д., 2004. Иммунобиология иммунного надзора за раком и иммуноредактирования. Иммунитет 21: 2, стр. 137–148
  • Fransen, L., Van der Heyden, J., Ruysschaert, R и Fiers, W., 1986 Рекомбинантный фактор некроза опухоли: его действие и его синергизм с гамма-интерфероном на различных линиях нормальных и трансформированных клеток человека. Евро. J. Cancer Clin. Онкол. 22С. 419–426.
  • Girardi, M., Oppenheim, D.E., Steele, C.R., Lewis, J.M., Glusac, E., Filler, R., Hobby, P., Sutton, B., Tigelaar, R.E. и Hayday, A.C., 2001. Регуляция кожных злокачественных новообразований γδ Т-клетками. Наука 294, стр. 605–609 Дои: 10.1126 / science.1063916
  • Hung, K et al., 1998. Центральная роль CD4 + Т-клеток в противоопухолевом иммунном ответе. J. Exp. Med. 188С. 2357–2368.
  • Каламс, Спайрос А. и Уокер, Брюс Д., 1998. Критическая потребность в помощи CD4 в поддержании эффективного ответа цитотоксических Т-лимфоцитов. J. Exp. Med. 188: 12С. 2199–2204.
  • Хонг, Х. и Restifo, N.P., 2002. Естественный отбор вариантов опухоли в генерации фенотипов «избегания опухоли». Nat. Иммунол. 3, стр. 999–1005.
  • Morimoto et al., 2004 Y. Morimoto, M. Toyota, A. Satoh, M. Murai, H. Mita, H. Suzuki, Y. Takamura, H. Ikeda, T. Ishida, N. Sato, T. Tokino и К. Имаи, Инактивация трансактиватора класса II метилированием ДНК и деацетилированием гистонов, связанное с отсутствием индукции HLA-DR интерфероном-гамма в гематопоэтических опухолевых клетках. Br. J. Рак 90, С. 844–852.
  • Олд, Л.Дж., Бойс, Е.А., 1964. Иммунология экспериментальных опухолей. Анну. Rev. Med. 15С. 167–186.
  • Пардолл, Дрю М. и Топлен, Сюзанна Л., 1998. Роль CD4 + Т-клеточных ответов в противоопухолевом иммунитете. Текущее мнение в иммунологии 10, стр. 588–594
  • Qin, Z и Blankenstein, T., 2000. Опосредованное CD4 + Т-клетками отторжение опухоли включает ингибирование ангиогенеза, которое зависит от экспрессии рецептора IFNγ на негематопоэтических клетках. Иммунитет 12: 6, стр. 677–686
  • Qiu et al., 1999 г. G. Qiu, J. Goodchild, R.E. Хамфрис и М. Сюй, Иммунотерапия рака путем антисмыслового подавления белка Ii в MHC-class-II-позитивных опухолевых клетках. Cancer Immunol. Immunother. 48, стр. 499–506
  • Салазар-Онфрей, Флавио., Лопес, Мерседес Н. и Мендоза-Наранхо, Ариадна., 2007. Парадоксальные эффекты цитокинов в иммунном надзоре за опухолью и ускользании от опухоли. Обзоры цитокинов и факторов роста 18, стр. 171–182
  • Симидзу Дж., Ямадзаки С. и Сакагучи С., 1999. Индукция опухолевого иммунитета путем удаления CD25 + CD4 + Т-клеток: общая основа между опухолевым иммунитетом и аутоиммунитетом. J. Immunol. 163С. 5211–5218.
  • Shankaran, V., Ikeda, H., Bruce, A.T., White, J.M., Swanson, P.E., Old, L.J. и Schreiber, R.D., 2001. IFNγ и лимфоциты предотвращают развитие первичной опухоли и формируют иммуногенность опухоли. Природа 410С. 1107–1111.
  • Смит, М.Дж., Кроу, Н.Ю. и Годфри, Д.И., 2001. NK-клетки и NKT-клетки взаимодействуют в защите хозяина от фибросаркомы, индуцированной метилхолантреном. Int. Иммунол. 13, стр. 459–463
  • Street, S.E., Cretney, E. и Smyth, M.J., 2001. Активность перфорина и интерферона-γ независимо контролирует инициирование опухоли, рост и метастазирование. Кровь 97С. 192–197.
  • Стрит, С.Е., Трапани, Дж. А., МакГрегор, Д. и Смит, М. Дж., 2002. Подавление лимфомы и эпителиальных злокачественных новообразований, вызванных интерфероном γ. J. Exp. Med. 196С. 129–134.
  • Trinchieri, G. и Perussia, B., 1985. Иммунный интерферон: плейотропный лимфокин с множественными эффектами. Иммунология сегодня 6: 4, стр. 131–136
  • Wang, Rong-Fu., 2001. Роль опухолевых антигенов, ограниченных МНС класса II, и CD4 + Т-клеток в противоопухолевом иммунитете. Тенденции в иммунологии 22: 5, стр. 269–276
  • Wang, Rong-Fu., 2003. Идентификация опухолевых антигенов, ограниченных классом II MHC, распознаваемых CD4 + Т-клетками. Методы 29: 3, стр. 227–235
  • Сюй, М., Цю, Г., Цзян, З., Хофе, Э. и Хамфрис, Р., 2000. Генетическая модуляция презентации опухолевого антигена. Методы в биотехнологии 18: 4, стр. 167–172