Фолликулярные В-хелперные Т-клетки - Follicular B helper T cells

Фолликулярные В-хелперные Т-клетки (также известный как просто фолликулярные хелперные Т-клетки или же ТFH), находятся антиген -опытный CD4+ Т-клетки найден на периферии внутри В клетка фолликулы вторичных лимфоидных органов, таких как лимфатический узел, селезенка и Патчи Пейера, и идентифицируются по их конститутивному выражению В клетка рецептор нахождения фолликула CXCR5.[1] При клеточном взаимодействии и перекрестной передаче сигналов с родственными им фолликулярный (Fo B) В-клетки, ТFH клетки запускают формирование и поддержание зародышевые центры через выражение Лиганд CD40 (CD40L) и секреция Ил-21[2] и Ил-4.[3] ТFH клетки также мигрируют в эти засеянные зародышевые центры, состоящий преимущественно из быстро делящихся и мутирующий В-клетки. Внутри зародышевых центров TFH клетки играют решающую роль в обеспечении отбора и выживания В-клеток, которые продолжают дифференцироваться в особые плазматические клетки способны продуцировать высокоаффинные антитела против чужеродного антигена, или В-клетки памяти способны к быстрой иммунной реактивации в будущем, если тот же антиген когда-либо встретится повторно. ТFH также считается, что клетки способствуют отрицательному отбору потенциально аутоиммунный -вызывает мутировавшие В-клетки в зародышевый центр. Однако биомеханизмы, с помощью которых TFH клетки опосредуют зародышевый центр толерантность еще предстоит полностью понять.

Возможно, что TFH клетки могут возникать как ответвления в путях дифференцировки Th1 и Th2, но их точное клональное родство с другим эффекторным CD4+ Подмножества Т-клеток все еще не определены. Однако недавние исследования показали, что TFH имеют различные профили экспрессии генов, что подтверждает теорию о том, что TFH являются подмножеством CD4+ Т-клетки, отличные от Чт-1, Чт-2, Чт-17 или же Tregs.[4][5]

Функция TFH клетки.
Подмножество наивных Т-клеток в зоне Т-клеток активируется антигеном и мигрирует в фолликулы, где они дифференцируются в Т-лимфоциты.FH клетки, которые взаимодействуют с фолликулярными B (Fo B) клетками и инструктируют их о необходимости переключения изотипа, соматической гипермутации и быстрого деления клеток в зародышевые центры семян (GC). Внутри этих зародышевых центров TFH клетки продолжают оказывать помощь GC B-клеткам, облегчая их производство высокоаффинных антител, продуцирующих плазматические клетки (PC) и долгоживущие B-клетки памяти (Mem).

Биомолекулярная характеристика

В индуцибельный костимулятор Т-клеток (CD278 или же ICOS), как было доказано, обеспечивает особенно важный сигнал для TFH клетки, поскольку экспериментальные мыши с дефицитом ICOS неспособны вырабатывать какой-либо TFH.[6] Кроме того, было показано, что ICOS вызывает секрецию Ил-21 цитокин активированным CD4+ Т-клетки и ИЛ-21 играют решающую роль в развитии Т-лимфоцитов.FH клетки и зародышевые центры.[7][8] Также Bcl-6 фактор транскрипции, идентифицированный в TFH ячеек, но у него могут быть роли, выходящие за рамки этого подмножества, потому что он также задействован в памяти CD8+ Развитие Т-клеток.[9]

В зародышевых центрах антиген-опытные ТFH клетки быстро повышают экспрессию CD40L, который связывает и стимулирует рецептор CD40 на поверхности В-клеток.[10] ТFH клеточно-зависимый паракринный активация CD40 B-клеток приводит к выживанию и дифференцировке B-клеток, включая индукцию AID (индуцированная активацией (цитидин) дезаминаза ).[11] Выражение AID (закодировано AICDA ген) заставляет В-клеточные антитела переключаться с IgM / IgD на другие изотипы антител и соматическая гипермутация во время клональной пролиферации. Переключаемые антитела приобретают лучшие эффекторные функции, а гипермутированное антитело проявляет большее сродство к антигену.

Классы TFH клетки

ТFH клетки сформировались на ранних этапах зарождения зародышевый центр реакции формально называют pre-TFH клетки. Они обнаруживаются преимущественно на границе зоны Т-клеток, которая сливается с фолликулами В-клеток и зародышевыми центрами. Pre-TFH клетки функционально очень похожи на другие ТFH клетки в облегчении реакций В-клеток зародышевого центра, однако, кроме того, они также способны управлять развитием фолликулярных В-клеток рядом с зародышевыми центрами и за их пределами, чтобы производить быстро реагирующие, но непродолжительные плазматическая ячейка реакции антител (известные как экстрафолликулярный ответ).

Те ТFH клетки, специфически находящиеся в зрелом зародышевом центре, иногда называют GC TFH клетки (для зародышевого центра ТFH клеток), чтобы отличить их от пре-ТFH клетки.[12][13] В этой популяции клеток GC Tfh существует также второстепенный подкласс, экспрессирующий ген Foxp3, кодирование фактора транскрипции. Эта небольшая дискретная субпопуляция клеток, называемая TFR клетки (для регуляторных Т-фолликулярных клеток) важны для помощи в контроле и ограничении величины нормальных ответов зародышевого центра таким образом, чтобы они избегали возможности производить аномально мутировавшие или самореактивные аутоиммунный -ассоциированные антитела.[14] Следовательно, TFR клетки оказывают уникальное тормозящее влияние на реакцию зародышевого центра.

Хотя TFH клетки обнаруживаются в основном во вторичных лимфоидных органах, небольшая часть циркулирует в крови и называется «периферическими» Т-фолликулярными вспомогательными клетками (pTFH). Эти клетки можно идентифицировать по выражению ими Ил-21 при стимуляции.[15]

Медицинское значение

Создание прочной иммунной памяти

ТFH клетки считаются незаменимым подмножеством Т-клеток в создании и поддержании зародышевый центр ответы. Следовательно, в отсутствие TFH В клетках, подобно активации В-клеток независимыми от Т-клеток антигенами, образуется быстрый всплеск продукции плазматических клеток с низким сродством, но это не приводит к индукции зародышевого центра и не позволяет антителам созревание аффинности или дифференциация эффективных В-клетки памяти которые необходимы для защиты организма от последующих инфекций. В частности, B-клетки памяти, зависящие от зародышевого центра, являются движущими силами образования антител к воспоминаниям во время вторичного иммунного ответа. Следовательно, правильная активация и развитие TFH клеток имеет центральное значение для эффективности прививки и вакцина дизайн для индукции длительного иммунитет. В исследовании населения Бангладеш с участием пациентов, инфицированных Холерный вибрион и здоровых добровольцев, которым вводили существующую вакцину против холеры,[16] память ТFH ответ, специфичный против холерного антигена, коррелировал с дальнейшим продуцированием антител В-клетками.

Контроль возрастного снижения иммунитета

С нормальным старением происходит постепенное ослабление иммунной системы организма. Это явление называется иммунное старение во многом обусловлено снижением функции Т-лимфоцитов, в том числе способности ТFH клетки для правильной поддержки зародышевый центр ответы.[17] Частично это может быть связано с более низким CD40L уровни на клеточной поверхности TFH клетки в престарелых.[18]

Как избежать аутоиммунитета

Непроверенный или сверхактивный TFH клеточные иммунные ответы могут создавать необоснованные зародышевые центры, состоящие из аберрантно мутировавших В-клетки которые могут управлять опосредованным антителами аутоиммунные заболевания. Повышенный уровень тестостеронаFH-подобные клетки могут быть обнаружены в крови некоторых пациентов с системная красная волчанка (SLE) и Синдром Шегрена.[19] Однако научные данные, свидетельствующие о том, что TFH клетки могут окончательно вызвать аутоиммунитет у человека, остается неполным.

Рекомендации

  1. ^ Фазилло; Марк, Л; McHeyzer-Williams, LJ; Макхейзер-Уильямс, MG; и другие. (Март 2009 г.). «Фолликулярные хелперные Т-клетки: происхождение и расположение». Иммунитет. 30 (3): 324–35. Дои:10.1016 / j.immuni.2009.03.003. ЧВК  2731675. PMID  19303387.
  2. ^ Seo; Юн, Дж; Ким, PH; и другие. (Май 2009 г.). «IL-21 обеспечивает экспрессию изотипа IgA, индуцированную TGF-бета 1, в пейеровских бляшках мыши». J Leukoc Biol. 85 (5): 744–50. Дои:10.1189 / jlb.0708450. PMID  19168593.
  3. ^ Зарецкий; Тейлор, Джей Джей; Кинг, штат Иллинойс; Маршалл, Ф.А.; Mohrs, M; Пирс, EJ; и другие. (Май 2009 г.). «Т-фолликулярные хелперные клетки дифференцируются от Th2-клеток в ответ на антигены гельминтов». J Exp Med. 206 (5): 991–9. Дои:10.1084 / jem.20090303. ЧВК  2715032. PMID  19380637.
  4. ^ Чтанова; Tangye, SG; Ньютон, R; Франк, N; Ходж, MR; Рольф, MS; MacKay, CR; и другие. (Июль 2004 г.). «Т-фолликулярные хелперные клетки выражают отличительный транскрипционный профиль, отражающий их роль как эффекторных клеток, не относящихся к Th1 / Th2, которые помогают В-клеткам». J Immunol. 173 (1): 68–78. Дои:10.4049 / jimmunol.173.1.68. PMID  15210760.
  5. ^ Нуриева Р.И., Чанг Й., Хван Д., Ян Х.О., Кан Х.С., Ма Л., Ван Й.Х., Ватович С.С. и др. (2008). «Генерация Т-хелперов-фолликулов опосредуется интерлейкином-21, но не зависит от клонов Т-хелперов 1, 2 или 17». Иммунитет. 29 (1): 138–49. Дои:10.1016 / j.immuni.2008.05.009. ЧВК  2556461. PMID  18599325.
  6. ^ Акиба; Takeda, K; Кодзима, Y; Усуи, Й; Harada, N; Ямазаки, Т; Ма, Дж; Тэдзука, К; и другие. (Август 2005 г.). «Роль ICOS в поддержании CXCR5 + фолликулярных В-хелперных Т-клеток in vivo». J Immunol. 175 (4): 2340–8. Дои:10.4049 / jimmunol.175.4.2340. PMID  16081804.
  7. ^ Bauquet; Джин, H; Патерсон, AM; Mitsdoerffer, M; Хо, IC; Шарп, AH; Кучроо, ВК (февраль 2009 г.). «Костимулирующая молекула ICOS регулирует экспрессию c-Maf и IL-21 в развитии фолликулярных Т-хелперных клеток и клеток TH-17». Нат Иммунол. 10 (2): 167–75. Дои:10.1038 / ni.1690. ЧВК  2742982. PMID  19098919.
  8. ^ Фогельзанг; McGuire, HM; Ю, Д; Спрент, Дж; MacKay, CR; Кинг, К. (июль 2008 г.). «Фундаментальная роль интерлейкина-21 в генерации Т-фолликулярных хелперов». Иммунитет. 29 (1): 127–37. Дои:10.1016 / j.immuni.2008.06.001. PMID  18602282.
  9. ^ Ичи; Сакамото, А; Hatano, M; Окада, S; Тояма, H; Таки, S; Арима, М; Курода, Y; Токухиса, Т; и другие. (Июнь 2002 г.). «Роль Bcl-6 в создании и поддержании памяти CD8 + Т-клеток». Нат Иммунол. 3 (6): 558–63. Дои:10.1038 / ni802. PMID  12021781.
  10. ^ Ким, младший; Lim, HW; Канг С.Г.; Hillsamer, P; Ким, CH (4 февраля 2005 г.). «Человеческие CD57 + Т-клетки зародышевого центра являются основными помощниками для GC-B-клеток и вызывают рекомбинацию переключения классов». BMC Иммунология. 6: 3. Дои:10.1186/1471-2172-6-3. ЧВК  548684. PMID  15694005.
  11. ^ МакХейзер-Уильямс, М; Окицу, S; Wang, N; McHeyzer-Williams, L (9 декабря 2011 г.). «Молекулярное программирование В-клеточной памяти». Обзоры природы. Иммунология. 12 (1): 24–34. Дои:10.1038 / nri3128. ЧВК  3947622. PMID  22158414.
  12. ^ Юсуф И., Кагеяма Р., Монтичелли Л., Джонстон Р. Дж., Диторо Д., Хансен К., Барнетт Б., Кротти С. (июль 2010 г.). «Продукция IL-4 фолликулярных хелперных клеток зародышевого центра T зависит от сигнального рецептора молекулы активации лимфоцитов (CD150)». J. Immunol. 185 (1): 190–202. Дои:10.4049 / jimmunol.0903505. ЧВК  2913439. PMID  20525889.
  13. ^ Рамискаль Р.Р., Винуэса К.Г. (март 2013 г.). «Подмножества Т-клеток в зародышевом центре». Иммунол. Rev. 252 (1): 146–55. Дои:10.1111 / imr.12031. PMID  23405902.
  14. ^ Wollenberg I, Agua-Doce A, Hernández A, Almeida C, Oliveira VG, Faro J, Graca L (ноябрь 2011 г.). «Регулирование реакции зародышевого центра с помощью Foxp3 + фолликулярных регуляторных Т-клеток». J. Immunol. 187 (9): 4553–60. Дои:10.4049 / jimmunol.1101328. PMID  21984700.
  15. ^ Шульц, Брюс Т .; Тейглер, Джеффри Э .; Писсани, Франко; Остер, Александр Ф .; Краниас, Григорий; Альтер, Галит; Марович, Мария; Eller, Michael A .; Диттмер, Ульф (19 января 2016 г.). «Циркулирующие ВИЧ-специфические интерлейкин-21 (+) CD4 (+) Т-клетки представляют собой периферические клетки Tfh с антиген-зависимыми вспомогательными функциями». Иммунитет. 44 (1): 167–178. Дои:10.1016 / j.immuni.2015.12.011. ISSN  1097-4180. PMID  26795249.
  16. ^ Arifuzzaman M, Rashu R, Leung DT, Hosen MI, Bhuiyan TR, Bhuiyan MS, Rahman MA, Khanam F, Saha A, Charles RC, LaRocque RC, Weil AA, Clements JD, Holmes RK, Calderwood SB, Harris JB, Ryan ET , Кадри Ф (август 2012 г.). «Антиген-специфические ответы Т-клеток памяти после вакцинации убитой холерной вакциной у детей Бангали и сравнение с ответами у пациентов с естественно приобретенной холерой». Клиническая и вакцинная иммунология. 19 (8): 1304–11. Дои:10.1128 / CVI.00196-12. ЧВК  3416086. PMID  22739692.
  17. ^ Лефевр Дж. С., Мау А. С., Итон С. М., Лантье ПА, Тай М, Хейнс Л. (2012). «Старение микросреды способствует возрастным функциональным дефектам CD4 Т-клеток у мышей». Ячейка старения. 11 (5): 732–40. Дои:10.1111 / j.1474-9726.2012.00836.x. ЧВК  3444657. PMID  22607653.
  18. ^ Перки Э., Миллер Р.А., Гарсия Г.Г. (2012). «Ферментативная обработка ex vivo старых CD4-Т-клеток восстанавливает родственную функцию-помощник Т-лимфоцитов и увеличивает выработку антител у мышей». J Immunol. 189 (12): 5582–9. Дои:10.4049 / jimmunol.1200487. ЧВК  3518580. PMID  23136198.
  19. ^ Craft JE. (2012). «Фолликулярные Т-хелперы в иммунитете и системном аутоиммунитете». Нат Ревматол. 8 (6): 337–47. Дои:10.1038 / nrrheum.2012.58. ЧВК  3604997. PMID  22549246.