GW501516 - GW501516

GW501516
GW501,516.svg
Клинические данные
Беременность
категория
  • Нет данных
Маршруты
администрация		устный
Код УВД
  • никто
Легальное положение
Легальное положение
  • Австралия: Запланирован как незаконный с июня 2018 г.
  • Великобритания: Незапланированный
  • НАС: Незапланированный
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC21ЧАС18F3NО3S2
Молярная масса453.49 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверятьY (что это?)  (проверить)

GW501516 (также известен как GW-501 516, GW1516, ГСК-516, Кардарин, и на черный рынок так как Эндуробол[1]) это PPARδ рецепторный агонист это было изобретено в сотрудничестве между Ligand Pharmaceuticals и GlaxoSmithKline в 1990-х годах был введен в клиническую разработку как препарат-кандидат для метаболические заболевания и сердечно-сосудистые заболевания, и был заброшен в 2007 году, потому что тестирование животных показали, что препарат вызывает быстрое развитие рака в нескольких органах.[2]

В 2007 году было опубликовано исследование, показывающее, что высокие дозы GW501516, введенные мышам, значительно улучшили их физическую работоспособность; работа широко обсуждалась в популярных СМИ и привела к черный рынок кандидату препарата и злоупотреблению им спортсменами в качестве допинговый агент. В Всемирное антидопинговое агентство (ВАДА) разработало тест на GW501516 и другие родственные химические вещества и добавило их в список запрещенных в 2009 году; он выпустил дополнительные предупреждения для спортсменов, что GW501516 небезопасен.

История

GW501516 был первоначально обнаружен в ходе исследовательского сотрудничества между GSK и Ligand Pharmaceuticals это началось в 1992 году.[3] Открытие соединения было опубликовано в выпуске 2001 г. PNAS.[4] Оливер и другие. сообщили, что они использовали "комбинаторная химия и дизайн лекарств на основе структуры "развивать это.[5] Одним из авторов был сын Лео Штернбах кто открыл бензодиазепины в 1960-е гг.[6]

Новости исследований и разработок Focus Drug News сообщил, что ГСК начала фаза I испытаний соединения для лечения гиперлипидемия в 2000 г.[7] за которым последовала фаза I / II в 2002 году.[8] В 2003 году Ligand Pharmaceuticals получила выплату в размере 1 миллиона долларов в результате продолжения разработки первой фазы GSK.[9]

К 2007 году GW501516 завершил два клинических исследования фазы II и другие исследования, касающиеся ожирение, сахарный диабет, дислипидемия и сердечно-сосудистые заболевания,[10][11] но GSK отказалась от дальнейшей разработки препарата в 2007 году по причинам, которые в то время не были раскрыты.[12] Позже выяснилось, что прием препарата был прекращен, потому что тестирование животных показали, что лекарство вызывает быстрое развитие рака в нескольких органах при дозировке 3 мг / кг / день как у мышей, так и у крыс.[2][13][14]

Рональд М. Эванс Лаборатория приобрела образец GW501516 и дала мышам гораздо более высокую дозу, чем использовалась в экспериментах GSK; они обнаружили, что соединение резко повысило физическую работоспособность мышей. Работа опубликована в 2007 г. Ячейка и широко освещалось в популярной прессе, включая Нью-Йорк Таймс и Журнал "Уолл Стрит.[15]

Препарат, повышающий работоспособность

Опасения были высказаны до Олимпийские игры 2008 года в Пекине что GW501516 может использоваться спортсменами в качестве эргогенный препарат, повышающий работоспособность что в настоящее время не контролируется нормативными документами и не обнаруживается стандартными тестами. Один из основных исследователей, участвовавших в исследовании повышенной выносливости, впоследствии разработал анализ мочи для обнаружения наркотика и сделал его доступным для Международный олимпийский комитет. В Всемирное антидопинговое агентство (WADA) разработал тест для GW501516 и других связанных PPARδ модуляторы,[16] и добавили такие препараты в список запрещенных в 2009 году.[17]

GW501516 продвигается на бодибилдинг и сайты о легкой атлетике[18] и к 2011 году уже некоторое время был доступен на черный рынок.[1][19] В 2011 году сообщалось, что он стоил 1000 долларов за 10 г.[15] В 2012 году ВАДА повторно классифицировало GW501516 из генный допинг соединение в «гормональный и метаболический модулятор».[20]

В 2013 году ВАДА предприняло редкий шаг, предупредив потенциальных пользователей этого соединения о возможных рисках для здоровья, заявив, что «на это вещество не было и не будет дано клиническое одобрение»; то Новый ученый объяснил предупреждение рисками, связанными с лекарством, вызывающим рак.[18][21]

Ряд спортсменов дали положительный результат на GW501516. На Vuelta Ciclista в Коста-Рике В декабре 2012 года четыре гонщика из Коста-Рики дали положительный результат на GW501516. Трое из них были дисквалифицированы на два года, а четвертый - на 12 лет, поскольку это было его второе допинговое нарушение.[22][23][24] В апреле 2013 года российский велосипедист Валерий Кайков был приостановлен руководящим органом велоспорта UCI после положительного результата теста на GW501516. Команда Кайкова РусВело немедленно уволил его[25] а в мае 2013 г. венесуэльский Мигель Убето был временно дисквалифицирован командой Lampre.[26] В феврале 2014 г. Елена Лашманова положительный результат на GW501516.[27][28] В апреле 2019 года боксер-тяжеловес Джаррелл Миллер положительный результат на GW501516, что вызвало у него проблему Энтони Джошуа титулы чемпиона мира в супертяжелом весе будут отменены.

Способ действия

GW501516 - селективный агонист (активатор) PPARδ рецептор.[29] Он показывает высокое сродство (Kя = 1 нМ) и активности (EC50 = 1 нМ) для PPARδ с селективностью> 1000 раз больше PPARα и PPARγ.[5]

У крыс связывание GW501516 с PPARδ рекрутирует коактиватор PGC-1α. Комплекс PPARδ / соактиватор, в свою очередь, усиливает экспрессию белков, участвующих в расходе энергии.[30] Кроме того, у крыс, получавших GW501516, увеличился метаболизм жирных кислот в скелетных мышцах и защита от ожирения, вызванного диетой, и сахарный диабет II типа наблюдалось. У тучных макак-резусов GW501516 увеличивался. липопротеин высокой плотности (HDL) и пониженный липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП).[30]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б «Антидопинговое агентство предупреждает читеров о рисках для здоровья от Endurobol». Разговор. 2013-03-22.
  2. ^ а б Сахебкар А., Chew GT, Watts GF (2014). «Новые агонисты рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом: потенциальные методы лечения атерогенной дислипидемии и неалкогольной жировой болезни печени». Эксперт Opin Pharmacother. 15 (4): 493–503. Дои:10.1517/14656566.2014.876992. PMID  24428677. Несмотря на эти многообещающие первые результаты, дальнейшие исследования и разработка GW501516 были прекращены после наблюдения в исследованиях на животных его связи с быстрой индукцией рака в нескольких органах (печени, желудке, языке, коже, мочевом пузыре, яичниках, матке и семенниках).
  3. ^ «GW501516 GlaxoSmithKline, промежуточный платеж Ligand». Новости о наркотиках в фокусе исследований и разработок. 28 июня 2004 г.
  4. ^ Wolf G (ноябрь 2003 г.). «Функция дельта-рецептора ядерного рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, в энергетическом гомеостазе». Nutr. Rev. 61 (11): 387–90. Дои:10.1301 / №.2003.nov.387-390. PMID  14677574. S2CID  12362203.
  5. ^ а б Оливер В.Р., Шенк Д.Л., Снайт М.Р., Рассел К.С., Планкет К.Д., Бодкин Н.Л., Льюис М.К., Вайнегар Д.А., Снайдман М.Л., Ламберт М.Х., Сюй Х.Э., Стернбах Д.Д., Кливер С.А., Хансен BC, Уилсон TM (апрель 2001 г.). «Селективный дельта-агонист рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, способствует обратному транспорту холестерина». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 98 (9): 5306–11. Bibcode:2001PNAS ... 98.5306O. Дои:10.1073 / pnas.091021198. ЧВК  33205. PMID  11309497.
  6. ^ Джулия Флинн (11 февраля 2004 г.). "Отец и сын: два поколения в исследованиях наркотиков видят большой сдвиг". Журнал "Уолл Стрит.[постоянная мертвая ссылка ]
  7. ^ «GW501516 Glaxo Wellcome, изменение фазы I, Великобритания». Новости о наркотиках в фокусе исследований и разработок. 20 ноября 2000 г.
  8. ^ «GW501516 GlaxoSmithKline phase change II, UK». Новости о наркотиках в фокусе исследований и разработок. 25 февраля 2002 г.
  9. ^ "Ligand Pharmaceuticals Incorporated зарабатывает контрольный платеж в размере 1 миллиона долларов, поскольку GlaxoSmithKline продвигает разработку 501516". Важные события Reuters. 5 июня 2003 г.
  10. ^ Бариш Г.Д., Наркар В.А., Эванс Р.М. (март 2006 г.). «Дельта PPAR: кинжал в сердце метаболического синдрома». J. Clin. Вкладывать деньги. 116 (3): 590–7. Дои:10.1172 / JCI27955. ЧВК  1386117. PMID  16511591.
  11. ^ Уве Дрессел; Тамара Л. Аллен; Джотсна Б. Пиппал; Пол Р. Роде; Патрик Лау и Джордж Э. О. Маск (2003). «Агонист β / δ рецептора, активированного пролифератором пероксисом, GW501516, регулирует экспрессию генов, участвующих в липидном катаболизме и разобщении энергии в клетках скелетных мышц». Молекулярная эндокринология. 17 (12): 2477–93. Дои:10.1210 / me.2003-0151. PMID  14525954.
  12. ^ Биллин А.Н. (октябрь 2008 г.). «Агонисты PPAR-бета / дельта для лечения диабета 2 типа и дислипидемии: усыновленный сирота все еще ищет дом». Мнение эксперта по исследованию наркотиков. 17 (10): 1465–71. Дои:10.1517/13543784.17.10.1465. PMID  18808307.
  13. ^ Гейгер Л. Е., Дансфорд В. С., Льюис Д. Д., Бреннан С., Лю К. К., Ньюсхолм С.Дж. (2009). PS 895 - Исследование канцерогенности на крысах с GW501516, дельта-агонистом PPAR (PDF). 48-е ежегодное собрание общества токсикологов. Балтимор: Общество токсикологии. п. 105. Архивировано с оригинал (PDF) на 2015-05-04.
  14. ^ Ньюсхолм SJ, Дансфорд WS, Броди Т., Бреннан С., Браун М., Гейгер Л.Е. (2009). PS 896 - Исследование канцерогенности на мышах с GW501516, дельта-агонистом PPAR (PDF). 48-е ежегодное собрание общества токсикологов. Балтимор: Общество токсикологии. п. 105. Архивировано с оригинал (PDF) на 2015-05-04.
  15. ^ а б Майкл Безар (01.11.2011). "Быстрее. Выше. Писклявее". Внешний журнал. Получено 2013-04-02.
  16. ^ Лоранс Дж., Раджан А. (1 августа 2008 г.). «Предупреждение Олимпиаде в Пекине из-за таблеток, имитирующих упражнения». Новости здоровья, здоровье и благополучие. Независимый. Получено 2008-08-01.
  17. ^ Запрещенный список ВАДА 2009 В архиве 3 февраля 2009 г. Wayback Machine
  18. ^ а б «Антидопинговое агентство предупреждает спортсменов о черном рынке наркотиков». Новый ученый. 2013-03-26.
  19. ^ Тевис М., Гейер Х, Томас А., Шенцер В. (май 2011 г.). «Торговля кандидатами в препараты, имеющими отношение к тестированию на спортивные наркотики: обнаружение неутвержденных терапевтических средств, отнесенных к категории анаболических и генных допинговых агентов, в продуктах, распространяемых через Интернет». Анальный тест на наркотики. 3 (5): 331–6. Дои:10.1002 / dta.283. PMID  21538997.
  20. ^ Санчис-Гомар Ф., Липпи Дж. (Март 2012 г.). «Телмисартан как метаболический модулятор: новая перспектива в спортивном допинге?». J Strength Cond Res. 26 (3): 608–10. Дои:10.1519 / JSC.0b013e31824301b6. PMID  22130396.
  21. ^ «ВАДА выдает предупреждение о GW501516». Всемирное антидопинговое агентство. 2013-03-21. Архивировано из оригинал 2 июня 2013 г.
  22. ^ Шейн Стоукс: GW501516 подтверждены положительные результаты, трое из четырех гонщиков из одной команды BCR Pizza Hut, velonation.com, 15 апреля 2013 г.
  23. ^ Шейн Стоукс: Четыре гонщика получили двухлетний запрет на использование GW501516., velonation.com 30 июля 2013 г.
  24. ^ Список санкций В архиве 15 июля 2014 г. Wayback Machine, uci.ch
  25. ^ «Чемпион Европы Валерий Кайков уволен за провал допинг-контроля». BBC. 2013-04-11. Получено 2013-04-11.
  26. ^ «Мигель Убето Апонте временно отстранен». UCI. 2013-05-13. Архивировано из оригинал на 2013-06-28. Получено 2013-05-15.
  27. ^ Утвержденный список спортсменов - 26 июня 2014 г.
  28. ^ Ассошиэйтед Пресс: В отношении российских пешеходов запущен допинг-зонд, espn.com, 11 июля 2014 г.
  29. ^ Пелтон П. (апрель 2006 г.). «GW501516 GlaxoSmithKline / Ligand». Curr Opin исследует наркотики. 7 (4): 360–70. PMID  16625823.
  30. ^ а б Sprecher DL (декабрь 2007 г.). «Липиды, липопротеины и дельта-рецептор, активированный пролифератором пероксисом». Am. J. Cardiol. 100 (11 А): n20–4. Дои:10.1016 / j.amjcard.2007.08.009. PMID  18047848.