HLA-B27 - HLA-B27

HLA-B * 2705-пептид (цепь A показана зеленым рисунком, цепь B показана желтым рисунком) в комплексе с фрагментом нуклеопротеина гриппа NP383-391 (оранжевый, палочки). PDB ID 2BST
B * 2705-β2MG со связанным пептидом 2bst​
главный комплекс гистосовместимости (человек), класс I, B27
АллелиВ * 2701, 2702, 2703,. . .
Структура (Видеть HLA-B )Имеется в наличии
3D конструкции
EBI-HLAВ * 2701
В * 2702
В * 2703
В * 2704
В * 2705 2bsr​, 2bss​,
2bst​, 2a83​,
1w0v​, 1ux​,
1огт​, 1hsa​,
1jgd​, 1jge​
В * 2706
В * 27091 нед.​, 1uxw​,
1 из 2​, 1к5н​

Лейкоцитарный антиген человека (HLA) B27 (подтипы B * 2701-2759)[1] поверхность класса I антиген кодируется локусом B в главный комплекс гистосовместимости (MHC) на хромосома 6 и представляет собой антигенный пептиды (полученные из собственных и не аутоантигенов) на Т-клетки. HLA-B27 тесно связан с анкилозирующим спондилитом (AS) и другими ассоциированными воспалительными заболеваниями, называемыми "спондилоартропатии ". Заболевания, связанные с подтипом HLA-B27, можно запомнить с помощью мнемонической ПАРА, и включать псориаз, Анкилозирующий спондилит, явоспалительное заболевание кишечника, и рактивный артрит.

Распространенность HLA-B27 заметно различается среди населения в целом. Например, около 8% Кавказцы, 4% от Североафриканцы, 2-9% Китайский, и 0,1-0,5% лиц Японский происхождение обладают геном, который кодирует этот антиген.[1] В северной Скандинавия (Лапландия ), 24% людей являются HLA-B27-положительными, а у 1,8% имеется ассоциированный анкилозирующий спондилит.

Небольшая группа (<0,5%) людей, инфицированных ВИЧ, может в течение многих лет оставаться бессимптомной без лекарств. Эти долгосрочные непроцессоры оказаться существенно часто встречается у людей с положительным результатом HLA-B27.[2]

Ассоциации болезней

Взаимосвязь между HLA-B27 и многими заболеваниями еще полностью не выяснена. Хотя это связано с широким спектром патология, особенно серонегативная спондилоартропатия, он не является единственным посредником в развитии болезнь. Например, 90% людей с анкилозирующий спондилоартрит (AS) являются HLA-B27-положительными, только небольшая часть людей с HLA-B27 когда-либо заболевает AS. HLA-B27-положительные люди с большей вероятностью столкнутся с ранним началом AS, чем HLA-B27-отрицательные люди.[3] Обнаруживаются дополнительные гены, которые также предрасполагают к АС и связанным с ним заболеваниям.[4] Кроме того, существуют потенциальные факторы окружающей среды (триггеры), которые также могут играть роль у восприимчивых людей.[1]

Патологический механизм

Из-за сильной связи со спондилоартропатиями HLA-B27 является наиболее изученным аллелем HLA-B. Не совсем ясно, как HLA-B27 влияет на болезнь, однако существуют некоторые преобладающие теории относительно механизма. Теории можно разделить на антиген-зависимые и антиген-независимые категории.[5]

Антиген-зависимые теории

Эти теории рассматривают конкретную комбинацию пептидной последовательности антигена и связывающей бороздки (B-карман) HLA-B27 (которая будет иметь свойства, отличные от других аллелей HLA-B). В гипотеза артритогенного пептида предполагает, что HLA-B27 обладает уникальной способностью связывать антигены микроорганизма, вызывающие CD8 Т-клетки ответ, который затем перекрестно реагирует с парой HLA-B27 / собственный пептид. Кроме того, было показано, что HLA-B27 может связывать пептиды на поверхности клетки.[6] В гипотеза молекулярной мимикрии аналогично, однако это предполагает, что перекрестная реактивность между некоторыми бактериальными антигенами и собственным пептидом может нарушить толерантность и привести к аутоиммунитету.[5]

Антиген-независимые теории

Эти теории относятся к необычным биохимическим свойствам, которыми обладает HLA-B27. В гипотеза неправильной укладки предполагает, что медленное сворачивание во время сворачивания третичной структуры HLA-B27 и ассоциация с β2 микроглобулин вызывает неправильную укладку белка, поэтому инициирует развернутый белковый ответ (UPR) - провоспалительное эндоплазматический ретикулум (ER) стрессовая реакция. Однако, хотя этот механизм был продемонстрирован, как in vitro а у животных имеется мало свидетельств его возникновения при спондилоартрите человека.[6] Так же Гипотеза образования гомодимера тяжелой цепи HLA-B27 предполагает, что тяжелые цепи B27 имеют тенденцию димеризоваться и накапливаться в ER, снова инициируя UPR.[5] Альтернативно, тяжелые цепи и димеры B27 клеточной поверхности могут связываться с регуляторными иммунными рецепторами, такими как члены семейства иммуноглобулиноподобных рецепторов киллерных клеток, способствуя выживанию и дифференцировке провоспалительных лейкоцитов при заболевании.

Еще одна теория неправильной укладки, опубликованная в 2004 г.,[7] предлагает, чтобы β2 микроглобулин -свободные тяжелые цепи HLA-B27 претерпевают легкое конформационное изменение, при котором С-концевой конец домена 2 (состоящий из длинной спирали) становится объектом перехода спираль-клубок с участием остатков 169-181 тяжелой цепи вследствие конформационная свобода, впервые испытанная доменом 3 тяжелой цепи, когда больше нет связанной легкой цепи (т.е. β2 микроглобулин) и из-за последующего вращения вокруг двугранных углов основной цепи остатков 167/168. Предполагается, что предложенный конформационный переход позволяет вновь образованной спиральной области (включающей остатки 'RRYLENGKETLQR', которые также, как было обнаружено, естественным образом связаны с HLA-B27 в виде 9-мерного пептида) связываться с любой пептид-связывающей щелью к той же полипептидной цепи (в акте самодисплея) или к расщеплению другой полипептидной цепи (в акте перекрестного дисплея). Предполагается, что перекрестный дисплей приводит к образованию крупных, растворимых, высокомолекулярных (HMW), устойчивых к деградации, долгоживущих агрегатов тяжелой цепи HLA-B27. Предполагается, что вместе с любыми гомодимерами, образованными посредством перекрестного дисплея или механизма гомодимеризации с дисульфидной связью, такие агрегаты HMW выживают на поверхности клетки, не подвергаясь быстрой деградации, и стимулируют иммунный ответ. В основе гипотезы лежат три ранее отмеченных особенности HLA-B27, которые отличают его от других тяжелых цепей: (1) HLA-B27, как было обнаружено, связан с пептидами длиной более 9-меров, что позволяет предположить, что расщелина может вмещать более длинный полипептид. цепь; (2) было обнаружено, что HLA-B27 сам по себе содержит последовательность, которая, как было фактически обнаружено, связана с HLA-B27 в качестве независимого пептида; и (3) тяжелые цепи HLA-B27, лишенные β2 микроглобулин были замечены на поверхности клеток.[нужна цитата ]

Сопутствующая патология

В дополнение к его ассоциации с анкилозирующий спондилоартрит, HLA-B27 участвует в других типах серонегативная спондилоартропатия[8] а также такие как реактивный артрит, некоторые заболевания глаз, такие как острый передний увеит и ирит, псориатический артрит и язвенный колит ассоциированный спондилоартрит. Общая ассоциация с HLA-B27 приводит к увеличению кластеризации этих заболеваний.[9]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c Хан М.А. (2010). «HLA и спондилоартропатии». В Нариндер К. Мехра (ред.). Комплекс HLA в биологии и медицине. Нью-Дели, Индия: издательство Jayppee Brothers Medical. С. 259–275. ISBN  978-81-8448-870-8.
  2. ^ Дикс, Стивен Дж .; Уокер, Брюс Д. (сентябрь 2007 г.). «Контроллеры вируса иммунодефицита человека: механизмы надежного вирусного контроля при отсутствии антиретровирусной терапии». Иммунитет. 27 (3): 406–416. Дои:10.1016 / j.immuni.2007.08.010. PMID  17892849.
  3. ^ Фельдткеллер, Эрнст; Хан, Мухаммад; ван дер Хейде, Дезире; ван дер Линден, Сьеф; Браун, Юрген (март 2003 г.). «Возраст начала заболевания и задержка постановки диагноза у HLA-B27-отрицательных и положительных пациентов с анкилозирующим спондилитом». Rheumatology International. 23 (2): 61–66. Дои:10.1007 / s00296-002-0237-4. PMID  12634937.
  4. ^ Thomas, Gethin P .; Браун, Мэтью А. (январь 2010 г.). «Генетика и геномика анкилозирующего спондилита». Иммунологические обзоры. 233 (1): 162–180. Дои:10.1111 / j.0105-2896.2009.00852.x. PMID  20192999.
  5. ^ а б c Хаккар-Будер, Сесиль; Итта, Марк; Бребан, Максим (март 2006). «Животные модели заболеваний, связанных с HLA-B27: новые результаты». Суставная кость позвоночника. 73 (2): 132–138. Дои:10.1016 / j.jbspin.2005.03.016. PMID  16377230.
  6. ^ а б Боунесс, Пол (21 марта 2015 г.). «HLA-B27». Ежегодный обзор иммунологии. 33 (1): 29–48. Дои:10.1146 / аннурев-иммунол-032414-112110. PMID  25861975.
  7. ^ Лутра-Гуптасарма, Манни; Сингх, Бальвиндер (24 сентября 2004 г.). «HLA-B27, лишенный ассоциированного β2-микроглобулина, перестраивается в остатки 169-181 самодисплея или перекрестного отображения: новый молекулярный механизм спондилоартропатий». Письма FEBS. 575 (1–3): 1–8. Дои:10.1016 / j.febslet.2004.08.037. PMID  15388324.
  8. ^ Элизабет Д Агабеги; Агабеги, Стивен С. (2008). Шаг вперед к медицине (серия Step-Up). Хагерствон, доктор медицины: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN  978-0-7817-7153-5.
  9. ^ Катария, РК; Brent LH (июнь 2004 г.). «Спондилоартропатии». Американский семейный врач. 69 (12): 2853–2860. PMID  15222650.

внешняя ссылка