Белок внутренней ядерной мембраны - Inner nuclear membrane protein

Структура белков внутренней ядерной мембраны. Амино-концы (N) и карбокси-концы (C) обозначены красным. По произведению Холмера и Вормана (2001).[1]

Внутренняя ядерная мембрана (INM) белки находятся белки которые встроены или связаны с внутренняя мембрана из ядерная оболочка (NE). Существует около 60 белков INM, большинство из которых плохо охарактеризованы в отношении структуры и функции.[2] Среди немногих хорошо охарактеризованных белков INM можно выделить: рецептор ламина B (LBR), ламин-ассоциированный полипептид 1 (LAP1), ламиноассоциированный полипептид-2 (LAP2), Emerin и MAN1.

Общие структурные особенности

Идентифицировано несколько интегральных белков ядерной мембраны разного размера и структуры.[3] Предполагается, что они имеют общие структурные особенности в отношении нуклеоплазматический домен (ы) и жирорастворимый домен (ы). Некоторые белки INM содержат общие белковый домен структур, и поэтому их можно разделить на известные семейства белковых доменов. К ним относятся LEM-, СОЛНЦЕ-, и KASH-домен семьи. Члены семейства LEM-доменов участвуют в хроматин организация. SUN- и KASH-домены участвуют в связывании цитоскелет и нуклеоскелет сквозь ЛИНК комплекс.[4]

Функция

Ламины и хроматин найдено в ядерная оболочка организованы с помощью белков, встроенных в INM.[5] Белки INM также помогают в организации ядерные поровые комплексы (NPC). Белок mPom121 нацелен на INM и необходим для образования NPC.[3] Белки, содержащие домен LEM, такие как Emerin, LAP2β и MAN1, по-видимому, выполняют ряд ролей. Они взаимодействуют с фактор барьера к аутоинтеграции (БАФ).[6] и помочь подавлять ген выражение, как путем привязки определенных участков генома к периферии ядра, так и путем взаимодействия с гистоновая деацетилаза (HDAC) 3.[7]

Синтез и транслокация

Есть несколько белков, связанных с внутренним ядерная мембрана. Вероятно, что большинство из них также связано с ядерная пластинка. Некоторые могут напрямую взаимодействовать с ядерной пластиной, а некоторые могут быть связаны с ней через каркасные белки.[3] Все белки INM расположены так, что их N-конец обращен к нуклеоплазме и нацелен на различные киназы.[8] Они синтезируются в одном из трех мест; в цитоплазме, цитоплазматическом ER или внешней ядерной мембране (ONM). Все требуют локализации в INM.[4] Поскольку внешняя ядерная мембрана непрерывна с эндоплазматический ретикулум возможно, что белки внутренней ядерной мембраны транслируются на шероховатой эндоплазматической сети, в результате чего белки перемещаются в ядро ​​путем боковой диффузии через ядерная пора.[3] В этой модели белки свободно диффундируют от ER к внутренней ядерной мембране, где ассоциация с ядерной пластиной или хроматином иммобилизует их.[9] Сигнала ядерной локализации (NLS) недостаточно для нацеливания белка на INM, и N-концевой домен LBR не может перемещаться в просвет ядра, если его размер увеличен с 22 до примерно 70 кДа, что подтверждает эту точку зрения.[10] В настоящее время считается, что белки INM, синтезируемые в цитоплазме, транспортируются в INM через комплексы ядерных пор (NPC).[4]

Возможная роль в дифференцировке клеток

Было высказано предположение, что связывающие / модифицирующие хроматин белки, встроенные во внутреннюю ядерную мембрану, могут играть центральную роль в определении идентичности вновь дифференцированных клеток. Нуклеоплазматические домены таких белков могут взаимодействовать с хроматином для создания каркаса и ограничения конформации хромосом в трех измерениях. Такие белки внутренней ядерной мембраны (INMs) могут функционировать просто за счет ограничения движения связанного хроматина, рекрутирования белков, ремоделирующих хроматин, или за счет собственной активности ферментов. INM: взаимодействия хроматина заставляют некоторые сегменты хроматина быть более открытыми для нуклеоплазмы, чем другие.

Как только взаимодействие INM: хроматин установлено после образования ядерной оболочки, растворимые ядерные белки могут связываться с открытыми сегментами хромосомы. Такие белки могут включать ферменты, которые модифицируют гистоны, такие как метилазы и ацетилазы, которые действуют, изменяя трехмерную конформацию хроматина, а также ДНК-связывающие белки, такие как геликазы, гиразы и факторы транскрипции, которые участвуют в раскручивании / зацикливание ДНК и / или рекрутирование холофермента РНКП. Это будет способствовать транскрипции одних генов и подавлять или предотвращать транскрипцию других. Таким образом, ядерный каркас накладывает ограничения на то, какие гены могут и не могут быть экспрессированы в данной клетке, и, следовательно, может служить основой для идентификации клетки.

После того, как все регуляторные белки и т. Д. Были синтезированы и каркас был установлен, клетка достигла своего собственного специфического профиля экспрессии. Это позволяет ему синтезировать специфичные для клетки ферменты и рецепторы, характерные для его конкретной функции. Предполагается, что ядерный каркас будет относительно постоянным для данного типа клеток, но индукция сигнального пути - посредством связывания лиганда, контакта клетка: клетка или некоторого другого механизма - может временно изменить профиль экспрессии. Когда такой сигнал изменяет экспрессию генов, кодирующих INM или ферменты, модифицирующие хроматин, он может вызвать дифференцировку в клетки другого типа. Таким образом, теория ядерного каркаса предсказывает, что симметричное деление клетки происходит, когда дочерняя клетка содержит тот же набор INMs, что и родительская клетка. Напротив, ожидается, что асимметричное деление клеток приведет к образованию родительских и дочерних клеток с разными профилями INM.

Ожидается, что профиль INM близкородственных клеток (например, CD4 + TH1 и TH2-хелперных Т-клеток) будет более сходным, чем для более отдаленно родственных клеток (например, Т-клеток и В-клеток). Ожидается, что степень комплементарности INM будет примерно пропорциональна степени родства (например,% комплементарности к Т-хелперам TH1 будет: TH2> CD8 +> B-клетки> эритроциты> кардиомиоциты). Некоторые очень близкородственные клетки могут иметь похожие INM, но временные изменения экспрессии - например, в ответ на внеклеточные сигналы - могут, возможно, привести к более постоянным изменениям профиля экспрессии за счет изменения скорости транскрипции ферментов, модифицирующих хроматин, модуляторов транскрипции или других регуляторные белки.

Примеры

Посттрансляционные модификации

Посттрансляционные модификации белков INM играют решающую роль в их функциональной модуляции. Например, рецептор ламина B, полипептид 1, связанный с пластинкой, и полипептид 2, связанный с пластиной, являются мишенями для различных протеинкиназы.[8] Аргинин и серин остатки фосфорилирование контролировать взаимодействие LBR с другими субъединицами комплекса LBR и было предложено модулировать взаимодействие с хроматином.[12]

Болезнь

Ламинопатии

Дальнейшая информация: Ламинопатия

Широкий спектр заболеваний, связанных с ламинами и связанными с ними белками внутренней ядерной мембраны, вместе называется ламинопатиями.[13] Мутации в гене EDM, кодирующий белок INM Emerin может быть причиной Х-связанный Мышечная дистрофия Эмери – Дрейфуса.[2] Поскольку мутации в ламинах вызывают аутосомно-доминантную форму мышечной дистрофии Эмери-Дрейфуса, а ламины и эмерин, как известно, взаимодействуют, была выдвинута гипотеза, что мышечное заболевание вызвано структурным дефектом в NE, вызванным дисфункцией одного из этих белков. .[1] Мутации в гене LBR, кодирующий рецептор ламина B, причины Аномалия Пельгера-Хуэта.[14]

Рак

Дальнейшая информация: Рак

Опухоль клетки часто показывают аберрантную ядерную структуру, которая используется патологи в диагностике. Поскольку изменения ядерной оболочки соответствуют функциональным изменениям в ядре, морфологические изменения в ядре могут быть вовлечены в канцерогенез. В регулирующий функции белков внутренней ядерной мембраны убедительно подтверждают эту возможность.[15]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Holmer, L .; Worman, HJ (2001). «Белки внутренней ядерной мембраны: функции и нацеливание». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 58 (12): 1741–7. Дои:10.1007 / PL00000813. PMID  11766875. S2CID  20902309.
  2. ^ а б Мендес-Лопес, Иван; Уорман, Ховард Дж. (2012). «Белки внутренней ядерной мембраны: влияние на болезнь человека». Хромосома. 121 (2): 153–67. Дои:10.1007 / s00412-012-0360-2. PMID  22307332. S2CID  17006310.
  3. ^ а б c d Старший, Алейн; Джерас, Ларри (1988). «Интегральные мембранные белки, специфичные для внутренней ядерной мембраны и связанные с ядерной пластинкой». Журнал клеточной биологии. 107 (6): 2029–36. Дои:10.1083 / jcb.107.6.2029. ЧВК  2115672. PMID  3058715.
  4. ^ а б c Бернс, Лаура Т; Венте, Сьюзан Р. (2012). «Переброска на неизведанную территорию ядерной оболочки». Текущее мнение в области клеточной биологии. 24 (3): 341–9. Дои:10.1016 / j.ceb.2012.01.009. ЧВК  3518394. PMID  22326668.
  5. ^ Грюнбаум, Йосеф; Маргалит, Айелет; Голдман, Роберт Д .; Шумакер, Дейл К .; Уилсон, Кэтрин Л. (2005). «Ядерная пластинка достигает совершеннолетия». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология. 6 (1): 21–31. Дои:10.1038 / nrm1550. PMID  15688064. S2CID  23848053.
  6. ^ Сегура-Тоттен, Мириам; Уилсон, Кэтрин Л. (2004). «BAF: роль в хроматине, структуре ядра и интеграции ретровируса». Тенденции в клеточной биологии. 14 (5): 261–6. Дои:10.1016 / j.tcb.2004.03.004. PMID  15130582.
  7. ^ Чжао, Руи; Боднар, Меган С; Спектор, Дэвид L (2009). «Ядерные окрестности и экспрессия генов». Текущее мнение в области генетики и развития. 19 (2): 172–9. Дои:10.1016 / j.gde.2009.02.007. ЧВК  2677118. PMID  19339170.
  8. ^ а б Георгатос, Спирос Д. (2001). «Внутренняя ядерная мембрана: простая или очень сложная?». Журнал EMBO. 20 (12): 2989–94. Дои:10.1093 / emboj / 20.12.2989. ЧВК  150211. PMID  11406575.
  9. ^ González, Jose M .; Андрес, Висенте (2011). «Синтез, транспорт и включение в ядерную оболочку ламинов A-типа и белков внутренней ядерной мембраны». Сделки Биохимического Общества. 39 (6): 1758–63. Дои:10.1042 / BST20110653. PMID  22103521.
  10. ^ Суллам, Бруно; Уорман, Ховард Дж. (1995). «Сигналы и структурные особенности, участвующие в нацеливании интегрального мембранного белка на внутреннюю ядерную мембрану». Журнал клеточной биологии. 130 (1): 15–27. Дои:10.1083 / jcb.130.1.15. ЧВК  2120512. PMID  7790369.
  11. ^ Пьер; и другие. (Август 2012 г.). «Отсутствие Dpy19l2, нового белка внутренней ядерной мембраны, вызывает у мышей глобозооспермию, предотвращая прикрепление акросомы к ядру». Разработка. 139 (16): 2955–65. Дои:10.1242 / дев.077982. PMID  22764053.
  12. ^ Чу, Ангел; Рассади, Рузбех; Сточай, Урсула (1998). «Велкро в ядерной оболочке: LBR и LAP». Письма FEBS. 441 (2): 165–9. Дои:10.1016 / S0014-5793 (98) 01534-8. PMID  9883877. S2CID  31393050.
  13. ^ Кинг, Меган С .; Патрик Ласк, C .; Блобель, Гюнтер (2006). «Кариоферин-опосредованный импорт интегральных белков внутренней ядерной мембраны». Природа. 442 (7106): 1003–7. Bibcode:2006 Натур.442.1003К. Дои:10.1038 / природа05075. PMID  16929305. S2CID  4417356.
  14. ^ Хоффманн, Катрин; Дрегер, Кристин К .; Olins, Ada L .; Olins, Donald E .; Шульц, Леонард Д .; Удача, Барбара; Карл, Хартмут; Капс, Рейнхард; и другие. (2002). «Мутации в гене, кодирующем рецептор ламина B, приводят к изменению морфологии ядра в гранулоцитах (аномалия Пелгера-Хуэ)». Природа Генетика. 31 (4): 410–4. Дои:10,1038 / ng925. PMID  12118250. S2CID  6020153.
  15. ^ Чоу, Кин-Хоу; Фактор, Рэйчел Э .; Ульман, Кэтрин С. (2012). «Среда ядерной оболочки и ее связи с раком». Обзоры природы Рак. 12 (3): 196–209. Дои:10.1038 / nrc3219. ЧВК  4338998. PMID  22337151.