Гипотеза ионного канала болезни Альцгеймера - Ion channel hypothesis of Alzheimers disease - Wikipedia

В ионный канал гипотеза Болезнь Альцгеймера (AD), также известная как гипотеза канала или амилоид бета гипотеза ионного канала, является более поздним вариантом амилоидная гипотеза AD, который определяет амилоид бета (Aβ) как основная причина нейротоксичность видел в AD.[1] В то время как традиционная формулировка гипотезы амилоида определяет нерастворимые фибриллярные агрегаты Aβ как основу разрушения кальций ион гомеостаз и последующие апоптоз в рекламе,[1][2] гипотеза ионного канала в 1993 г. представила возможность формирования ионного канала. олигомер растворимого нефибриллярного Aβ в качестве цитотоксический виды, допускающие нерегулируемый приток кальция в нейроны при БА.[3]

Гипотеза ионного канала широко поддерживается как объяснение притока ионов кальция, который нарушает гомеостаз ионов кальция и вызывает апоптоз в нейроны. Поскольку внеклеточное отложение фибрилл Aβ в старческие бляшки недостаточно для прогнозирования риска или начала AD, и клинические испытания лекарств, нацеленных на процесс фибрилляции Aβ, в значительной степени потерпели неудачу, гипотеза ионного канала обеспечивает новые молекулярные мишени для дальнейшего развития AD терапии и для лучшего понимания механизма, лежащего в основе возникновения и прогрессирования AD.[4]

История

Гипотеза ионного канала была впервые предложена Ариспе и его коллегами в 1993 году после открытия, что Aβ может образовывать нерегулируемые катион -селективные ионные каналы при включении в планарные липидные бислои.[3] Дальнейшие исследования показали, что определенный фрагмент Aβ, Aβ (25-35), спонтанно внедряется в плоские липидные бислои с образованием слабоселективных ионных каналов.[5] и что встраивание в мембрану происходит неспецифично, необратимо и с широким диапазоном конформаций олигомеров.[6] Хотя более поздние исследования показали, что каналы Aβ могут блокироваться небольшими молекулами,[7] Большое разнообразие конформаций и химического состава ионных каналов Aβ затрудняет создание блокатора каналов, специфичного для Aβ, без нарушения других ионных каналов в клеточной мембране.[4]

Структура

Aβ мономер обычно предполагает α-спиральный формирование в водный раствор,[8] но может обратимо переходить между α-спираль и β-лист структуры с разной полярностью.[9] Атомно-силовая микроскопия захваченные изображения структур канала Aβ, которые способствовали поглощению кальция и последующей дегенерации нейритов.[10] Молекулярная динамика моделирование Aβ в липидные бислои предполагают, что Aβ принимает богатую β-пластинами структуру внутри липидных бислоев, которая постепенно эволюционирует, приводя к большому разнообразию конформаций расслабленных каналов.[11] В частности, данные подтверждают организацию каналов Aβ в β-стволы, структурные образования, обычно наблюдаемые в трансмембранных порообразующие токсины включая сибирская язва.[12]

Характеристики

Каналы Aβ являются селективными для катионов по сравнению с анионами, не зависят от напряжения и демонстрируют длительный срок службы канала, от минут до часов.[13] Они могут быть очень большими, размером до 5 нСм, и могут вставляться в клеточную мембрану из водного раствора.[14] Каналы Aβ неоднородны и позволяют течь физиологически значимым ионам, таким как Ca2+, Na+, K+, CS+, и Ли+ через клеточную мембрану.[13]

Механизм действия

Формирование канала

Цитотоксичность вызванный образованием ионных каналов, обычно наблюдается в мире бактерий.[15] Пока эукариотический клетки, как правило, менее уязвимы для токсинов, образующих каналы, из-за их большего объема и большей жесткости. стерол -содержащие мембраны, некоторые эукариотические каналообразующие токсины преодолевают эти препятствия, образуя особенно большие стабильные ионные каналы или закрепляясь на стеринах в клеточной мембране.[15][16] Нейроны особенно уязвимы для токсинов, образующих каналы, из-за их зависимости от соблюдения строгих правил. Na+, K+, и Ca2+ градиенты концентрации и мембранный потенциал для правильного функционирования и потенциал действия размножение.[15] Утечка, вызванная введением ионного канала, такого как Aβ, быстро изменяет внутриклеточные концентрации ионов, что приводит к энергетическому стрессу, нарушению передачи сигналов и гибели клеток.[3][15]

Ионная утечка

Большая, плохо селективная и долгоживущая природа каналов Aβ делает возможной быструю деградацию мембранного потенциала в нейронах.[13] Один канал Aβ размером 4 нСм может вызывать Na+ концентрация изменится на 10 мкМ / с.[14] Ухудшение мембранного потенциала таким образом также создает дополнительные Ca2+ приток через чувствительный к напряжению Ca2+ каналы в плазматической мембране.[13] Было продемонстрировано, что одной лишь утечки ионов достаточно для быстрого нарушения клеточного гомеостаза и индукции клеточного некроз.[16][17][18]

Митохондриальный путь апоптоза

Каналы Aβ также могут запускать апоптоз через вставку в митохондриальный мембраны.[13] Было показано, что инъекция Aβ крысам повреждает структуру митохондрий в нейронах, снижает потенциал митохондриальной мембраны и увеличивает внутриклеточную активность. Ca2+ концентрация.[19] Кроме того, накопление Aβ увеличивает экспрессию генов, связанных с митохондриальная проницаемость переходная пора (MPTP), неизбирательный канал с высокой проводимостью, охватывающий внутреннюю и внешнюю митохондриальную мембрану.[19][20] Ca2+ приток в митохондрии может коллапсировать потенциал митохондриальной мембраны, вызывая открытие МРТР, что затем вызывает набухание митохондрий, дальнейшее диссипацию мембранного потенциала, образование митохондриального активные формы кислорода (АФК), разрыв внешней митохондриальной мембраны и высвобождение апоптогенных факторов, таких как цитохром с.[21][22]

Лечебный потенциал

Текущие методы лечения

Единственные одобренные в настоящее время методы лечения AD: ингибиторы холинэстеразы (Такие как донепезил ) или же глутамат антагонисты рецепторов (Такие как мемантин ), которые демонстрируют ограниченную эффективность в лечении симптомов или остановке прогрессирования БА.[23] Незначительное улучшение когнитивной функции, вызванное этими препаратами, наблюдается только у пациентов с БА от легкой до умеренной степени тяжести и ограничивается первым годом лечения, так как эффективность постепенно снижается и полностью исчезает к 2 или 3 годам лечения. Обширные исследования были посвящены разработке потенциальных методов лечения БА для снижения продукции или агрегации Aβ, но эти терапевтические средства исторически не имели успеха в клинических испытаниях фазы III.[24][25] Гипотеза ионного канала при БА открывает новые возможности для разработки методов лечения БА, которые могут более непосредственно воздействовать на лежащие в основе патофизиология нашей эры.[23]

Блокираторы каналов

Неспецифические блокаторы каналов Aβ, включая трометамин (Трис) и Zn2+ успешно ингибировали Aβ цитотоксичность.[26] Молекулярные модели канала Aβ с наименьшей энергией были использованы для создания сегментов полипептида, нацеленных на устье поры Aβ, и было также показано, что эти селективные блокаторы каналов Aβ ингибируют цитотоксичность Aβ.[4][7] Структурное моделирование каналов Aβ, однако, предполагает, что каналы очень полиморфны, со способностью перемещаться и изменять размер и форму внутри липидной мембраны. Широкий диапазон конформаций, принимаемых каналом Aβ, затрудняет разработку конкретного высокоэффективного блокатора каналов Aβ.[4]

Гиперполяризация мембраны

Косвенные методы, такие как мембранные гиперполяризация может помочь ограничить цитотоксический деполяризующий эффекты каналов Aβ.[4] Калиевый канал АТФ было продемонстрировано, что активация ослабляет Ca2+ приток и уменьшить окислительный стресс в нейронах, а также для улучшения памяти и снижения Aβ и тау патология в трансгенный Модель мыши AD.[27] Точно так же препараты, блокирующие закрытый по напряжению Ca2+ также было показано, что каналы защищают нейроны от токсичности Aβ.[28]

Другие амилоидные каналы

Несколько других классов амилоид белки также образуют ионные каналы, включая белки, участвующие в сахарный диабет II типа, прион болезни, болезнь Паркинсона, и болезнь Хантингтона.[13][15] Сообщается, что, как и каналы Aβ, другие амилоидные каналы являются большими, неселективными, независимыми от напряжения, гетерогенными и необратимыми.[15] Эти отличительные свойства отличают амилоидные каналы от других ионных каналов в нейронах и способствуют нерегулируемой утечке ионов, что приводит к деполяризации клеток, нарушению ионного гомеостаза и гибели клеток.[4][15] Дальнейшее исследование амилоидных белков и цитотоксических эффектов образования амилоидных каналов необходимо для разработки лекарств-кандидатов, способных избирательно блокировать амилоидные каналы или связывать их до введения в мембрану - область исследований, которая может оказаться весьма актуальной не только для БА, но и для множество других болезней.[15]

Рекомендации

  1. ^ а б Ekinci, Fatma J; Линсли, Мария-Дон; Ши, Томас Б. (2000-03-29). «Индуцированный β-амилоидом приток кальция вызывает апоптоз в культуре из-за окислительного стресса, а не фосфорилирования тау». Молекулярные исследования мозга. 76 (2): 389–395. Дои:10.1016 / S0169-328X (00) 00025-5. PMID  10762716.
  2. ^ Абрамов Андрей Юрьевич; Каневари, Лаура; Дюшен, Майкл Р. (2004-12-06). «Сигналы кальция, индуцированные пептидом β-амилоида, и их последствия для нейронов и астроцитов в культуре». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток. 8-й Европейский симпозиум по кальцию. 1742 (1–3): 81–87. Дои:10.1016 / j.bbamcr.2004.09.006. PMID  15590058.
  3. ^ а б c Arispe, N; Рохас, Э; Поллард, Х. Б. (1993-01-15). «Бета-амилоидный белок болезни Альцгеймера образует кальциевые каналы в двухслойных мембранах: блокада трометамином и алюминием». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 90 (2): 567–571. Дои:10.1073 / пнас.90.2.567. ISSN  0027-8424. ЧВК  45704. PMID  8380642.
  4. ^ а б c d е ж Чан, Хёнбом; Коннелли, Лаура; Арсе, Фернандо Теран; Рамачандран, Шринивасан; Лал, Ратнеш; Каган, Брюс Л .; Нусинов, Рут (22 мая 2013 г.). «Болезнь Альцгеймера: какой тип лекарственных средств, предотвращающих амилоид, использовать?». Физическая химия Химическая физика. 15 (23): 8868–77. Дои:10.1039 / c3cp00017f. ISSN  1463-9084. ЧВК  3663909. PMID  23450150.
  5. ^ Мирзабеков, Т .; Lin, M. C .; Yuan, W. L .; Маршалл, П. Дж .; Карман, М .; Tomaselli, K .; Либербург, I .; Каган Б. Л. (1994-07-29). «Формирование канала в плоских липидных бислоев нейротоксическим фрагментом β-амилоидного пептида». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 202 (2): 1142–1148. Дои:10.1006 / bbrc.1994.2047. PMID  7519420.
  6. ^ Чан, Хёнбом; Коннелли, Лаура; Теран Арсе, Фернандо; Рамачандран, Шринивасан; Каган, Брюс Л .; Лал, Ратнеш; Нусинов, Рут (2013-01-08). «Механизмы введения токсичных фибрилподобных β-амилоидных олигомеров в мембрану». Журнал химической теории и вычислений. 9 (1): 822–833. Дои:10.1021 / ct300916f. ISSN  1549-9618. ЧВК  3539805. PMID  23316126.
  7. ^ а б Диас, Хуан Карлос; Симакова Ольга; Jacobson, Kenneth A .; Ариспе, Нельсон; Поллард, Харви Б. (3 марта 2009 г.). «Низкомолекулярные блокаторы кальциевого канала Aβ Альцгеймера эффективно защищают нейроны от цитотоксичности Aβ». Труды Национальной академии наук. 106 (9): 3348–3353. Дои:10.1073 / pnas.0813355106. ISSN  0027-8424. ЧВК  2637905. PMID  19204293.
  8. ^ Крещенци, Орландо; Томаселли, Симона; Геррини, Ремо; Сальвадори, Северо; Д'Урси, Анна М .; Темусси, Пьеро Андреа; Пиконе, Делия (2002-11-01). «Структура раствора β-пептида амилоида Альцгеймера (1–42) в аполярном микроокружении». Европейский журнал биохимии. 269 (22): 5642–5648. Дои:10.1046 / j.1432-1033.2002.03271.x. ISSN  1432-1033. PMID  12423364.
  9. ^ Томаселли, Симона; Эспозито, Вероника; Вангоне, Паоло; ван Нуланд, Нико А. Дж .; Бонвин, Александр М. Дж. Дж .; Геррини, Ремо; Танкреди, Теодорико; Temussi, Piero A .; Пиконе, Делия (06.02.2006). «Конформационный переход альцгеймера Aβ- (1–42) пептида Альцгеймера в водную среду обратим: пошаговый конформационный анализ предлагает место посева конформации β». ChemBioChem. 7 (2): 257–267. Дои:10.1002 / cbic.200500223. HDL:1874/20092. ISSN  1439-7633. PMID  16444756.
  10. ^ Линь, Хай; Бхатия, Раджиндер; Лал, Ратнешвар (2001-11-01). «Амилоидный β-белок образует ионные каналы: значение для патофизиологии болезни Альцгеймера». Журнал FASEB. 15 (13): 2433–2444. Дои:10.1096 / fj.01-0377com. ISSN  0892-6638. PMID  11689468.
  11. ^ Чан, Хёнбом; Чжэн, Цзе; Нусинов, Рут (15 сентября 2007 г.). «Модели каналов бета-амилоидных ионов в мембране предполагают, что формирование каналов в бислое - это динамический процесс».. Биофизический журнал. 93 (6): 1938–1949. Дои:10.1529 / biophysj.107.110148. ISSN  0006-3495. ЧВК  1959551. PMID  17526580.
  12. ^ Чан, Хёнбом; Арсе, Фернандо Теран; Рамачандран, Шринивасан; Капоне, Рикардо; Лал, Ратнеш; Нусинов, Рут (17 декабря 2010 г.). "β-цилиндрическая топология каналов β-амилоидных ионов болезни Альцгеймера". Журнал молекулярной биологии. 404 (5): 917–934. Дои:10.1016 / j.jmb.2010.10.025. PMID  20970427.
  13. ^ а б c d е ж Каган, Брюс Л; Хиракура, Ютака; Азимов, Рустам; Азимова, Рушана; Линь, Мэн-Чин (01.07.2002). «Канальная гипотеза болезни Альцгеймера: современное состояние». Пептиды. Амилоидные пептиды. 23 (7): 1311–1315. Дои:10.1016 / S0196-9781 (02) 00067-0. PMID  12128087.
  14. ^ а б Arispe, N; Поллард, H B; Рохас, Э (1993-11-15). «Гигантские многоуровневые катионные каналы, образованные амилоидным бета-белком болезни Альцгеймера [A beta P- (1-40)] в двухслойных мембранах». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 90 (22): 10573–10577. Дои:10.1073 / пнас.90.22.10573. ISSN  0027-8424. ЧВК  47819. PMID  7504270.
  15. ^ а б c d е ж грамм час Азимов, Рустам; Каган, Брюс Л. (01.01.2015). Делькур, Энн Х. (ред.). Амилоидные пептидные каналы. Серия Спрингера в биофизике. Издательство Springer International. С. 343–360. Дои:10.1007/978-3-319-20149-8_14. ISBN  9783319201481.
  16. ^ а б Каган, Б. Л. (1983-04-21). «Механизм действия токсинов дрожжевых киллеров: формирование каналов в липидных двухслойных мембранах». Природа. 302 (5910): 709–711. Дои:10.1038 / 302709a0. ISSN  0028-0836. PMID  6300695.
  17. ^ Knapp, O .; Benz, R .; Попофф, М. Р. (2016-03-01). «Пористая активность бинарных токсинов клостридий». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны. Токсины, образующие поры: клеточные эффекты и биотехнологические приложения. 1858 (3): 512–525. Дои:10.1016 / j.bbamem.2015.08.006. PMID  26278641.
  18. ^ Кнапп, Оливер; Майер, Эльке; Бен Мкаддем, Санаэ; Бенц, Роланд; Бенс, Марсель; Ченаль, Александр; Джени, Бландин; Вандевалле, Ален; Попофф, Мишель Р. (01.01.2010). «Альфа-токсин Clostridium septicum образует поры и вызывает быстрый некроз клеток». Токсикон. 55 (1): 61–72. Дои:10.1016 / j.toxicon.2009.06.037. PMID  19632260.
  19. ^ а б Рен, Руи; Чжан, Ян; Ли, Бенчанг; У, Яньпин; Ли, Байсян (01.05.2011). «Влияние β-амилоида (25–35) на функцию митохондрий и экспрессию белков поры перехода проницаемости митохондрий в нейронах гиппокампа крысы». Журнал клеточной биохимии. 112 (5): 1450–1457. Дои:10.1002 / jcb.23062. ISSN  1097-4644. PMID  21321998.
  20. ^ Цюй, Минъюэ; Чжоу, Чжоу; Чен, Чунхай; Ли, Мин; Пей, Липин; Ян, Цзюй; Ван, Юань; Ли, Ли; Лю, Чуань (01.01.2012). «Ингибирование открытия пор перехода митохондриальной проницаемости участвует в защитных эффектах сверхэкспрессии морталина против апоптоза, вызванного бета-амилоидом, в клетках SH-SY5Y». Нейробиологические исследования. 72 (1): 94–102. Дои:10.1016 / j.neures.2011.09.009. PMID  22001761.
  21. ^ Феррейро, Элизабет; Oliveira, Catarina R .; Перейра, Клаудиа М.Ф. (2008). «Высвобождение кальция из эндоплазматического ретикулума, индуцированное бета-амилоидом и прионными пептидами, активирует митохондриальный апоптотический путь» (PDF). Нейробиология болезней. 30 (3): 331–342. Дои:10.1016 / j.nbd.2008.02.003. HDL:10316/4678. PMID  18420416.
  22. ^ Ла Ровере, Рита М.Л .; Руст, Джемма; Bultynck, Geert; Парис, Ян Б. (2016). «Внутриклеточная передача сигналов Ca2 + и микродомены Ca2 + в контроле выживаемости клеток, апоптоза и аутофагии». Клеточный кальций. 60 (2): 74–87. Дои:10.1016 / j.ceca.2016.04.005. PMID  27157108.
  23. ^ а б Ширвани, Наджиб А; Пайетт, Даниэль; Се, Цзюнь; Го, Цин (01.10.2007). «Гипотеза амилоидного бета-ионного канала болезни Альцгеймера». Психоневрологические заболевания и лечение. 3 (5): 597–612. ISSN  1176-6328. ЧВК  2656296. PMID  19300589.
  24. ^ Карран, Эрик; Меркен, Марк; Струпер, Барт Де (01.09.2011). «Гипотеза амилоидного каскада болезни Альцгеймера: оценка для разработки терапевтических средств». Обзоры природы Drug Discovery. 10 (9): 698–712. Дои:10.1038 / nrd3505. ISSN  1474-1776. PMID  21852788.
  25. ^ Чан, Хёнбом; Коннелли, Лаура; Арсе, Фернандо Теран; Рамачандран, Шринивасан; Лал, Ратнеш; Каган, Брюс Л .; Нусинов, Рут (21.06.2013). "Болезнь Альцгеймера: какой тип лекарственных средств, предотвращающих амилоид, использовать?". Физическая химия Химическая физика. 15 (23): 8868–8877. Дои:10.1039 / c3cp00017f. ISSN  1463-9076. ЧВК  3663909. PMID  23450150.
  26. ^ Ариспе, Нельсон; До, Майкл (2002-10-01). «Холестерин плазматической мембраны контролирует цитотоксичность пептидов AβP (1–40) и (1–42) болезни Альцгеймера». Журнал FASEB. 16 (12): 1526–1536. Дои:10.1096 / fj.02-0829com. ISSN  0892-6638. PMID  12374775.
  27. ^ Лю, Донг; Питта, Майкл; Ли, Чон-Хван; Рэй, Балмики; Лахири, Дебомой; Фурукава, Кацутоши; Могол, Мохамед; Цзян, Хайян; Вильярреал, Джулисса (01.01.2010). «Активатор канала KATP диазоксид улучшает патологии Aβ и тау и улучшает память в модели болезни Альцгеймера на мышах 3xTgAD». Журнал болезни Альцгеймера. 22 (2): 443–457. Дои:10.3233 / JAD-2010-101017. ISSN  1387-2877. ЧВК  2988870. PMID  20847430.
  28. ^ Anekonda, Thimmappa S .; Куинн, Джозеф Ф .; Харрис, Кристофер; Фрахлер, Кейт; Wadsworth, Teri L .; Вольтер, Рэндалл Л. (01.01.2011). «Блокада потенциалзависимых кальциевых каналов L-типа исрадипином в качестве терапевтической стратегии при болезни Альцгеймера». Нейробиология болезней. 41 (1): 62–70. Дои:10.1016 / j.nbd.2010.08.020. ISSN  1095-953X. ЧВК  2982927. PMID  20816785.