Развитие конечностей - Limb development

Развитие конечностей
6 неделя беременности.png
Иллюстрация человеческого эмбриона на сроке шести недель беременности
9-недельный человеческий эмбрион от внематочной беременности.jpg
9-недельный плод человека от внематочная беременность
Анатомическая терминология

Развитие конечностей в позвоночные является областью активных исследований как в развивающий и эволюционная биология, причем большая часть последней работы была сосредоточена на переходе от плавник к конечность.[1]

Формирование конечностей начинается в морфогенетическое поле конечностей, так как мезенхимальные клетки от латеральная пластинка мезодермы размножаются до такой степени, что вызывают эктодерма вверху выпирать, образуя почка конечности. Фактор роста фибробластов (FGF) индуцирует образование организатора на конце зачатка конечности, называемого апикальный эктодермальный гребень (AER), который направляет дальнейшее развитие и контролирует смерть клетки. Запрограммированная гибель клеток необходимо устранить лямка между цифры.

Поле конечностей - это область, определяемая выражение определенных Hox-гены, подмножество гомеотические гены, и Т-образная коробка факторы транскрипции – Tbx5 для развития передних конечностей или крыльев, и Tbx4 для развития ног или задних конечностей. Создание поля передних конечностей (но не поля задних конечностей) требует ретиноевая кислота передача сигналов в развивающемся стволе эмбриона, из которых появляются зачатки конечностей.[2][3] Кроме того, хотя избыток ретиноевой кислоты может изменять формирование паттерна конечностей путем эктопической активации экспрессии Shh или Meis1 / Meis2, генетические исследования на мышах, которые устраняют синтез ретиноевой кислоты, показали, что RA не требуется для формирования паттерна конечностей.[4]

В почка конечности остается активным на протяжении большей части развития конечностей, поскольку стимулирует созидание и положительный отзыв сохранение двух сигнальных регионов: AER и его последующее создание зона поляризующей активности (ZPA) с мезенхимальные клетки.[5] В дополнение к дорсально-вентральной оси, создаваемой эктодермальным выражением конкурентного Wnt7a и BMP сигналы соответственно, эти центры передачи сигналов AER и ZPA являются критическими для правильного формирования конечности, которая правильно ориентирована с соответствующей ей осевой полярностью в развивающемся организме.[6][7] Поскольку эти сигнальные системы реципрокно поддерживают активность друг друга, развитие конечностей по существу автономно после того, как эти сигнальные области были установлены.[5]

Формирование конечностей

Почка конечности

Основная статья: Почка конечности

Формирование конечностей начинается в морфогенетическое поле конечностей. Формирование конечностей является результатом серии взаимных взаимодействий тканей между мезенхима из латеральная пластинка мезодермы и вышележащие эктодермальные эпителиальный клетки. Клетки мезодермы боковой пластинки и миотом мигрируют в область конечностей и разрастаются до такой степени, что вызывают эктодерма вверху выпирать, образуя почка конечности. Клетки боковой пластинки производят хрящевой и скелетный части конечности, в то время как клетки миотома производят мышца составные части.

Мезодермальные клетки латеральной пластинки секретируют факторы роста фибробластов (FGF7 и FGF10 ), чтобы побудить вышележащие эктодерма сформировать органайзер на конце зачатка конечности, называемый апикальный эктодермальный гребень (AER), который направляет дальнейшее развитие и контролирует смерть клетки.[8] AER секретирует дальше факторы роста FGF8 и FGF4 которые поддерживают FGF10 сигнализируют и вызывают пролиферацию в мезодерме.[нужна цитата ] Положение экспрессии FGF10 регулируется двумя Wnt сигнальные пути: Wnt8c в задних конечностях и Wnt2b в передней конечности. Передняя и задняя конечности определяются их положением вдоль передняя / задняя ось и, возможно, двумя факторы транскрипции: Tbx5 и Tbx4, соответственно.[9][10]

Предхрящевые уплотнения

Скелетные элементы конечности представлены плотными агрегатами, известными как клеточные уплотнения мезенхимальных клеток, предшествующих хрящу.[11] Мезенхимальная конденсация опосредуется внеклеточный матрикс и клеточная адгезия молекулы.[12] В процессе хондрогенез, хондроциты дифференцировать от сгущений, чтобы сформировать хрящ, дав начало скелетной примордия. В развитии большинства конечностей позвоночных (но не у некоторых амфибий) хрящевой скелет является заменен костью позже в разработке.

Периодичность рисунка конечностей

Конечности позвоночных подразделяются на стилопод, зевгопод и автопод.
Конечности позвоночных подразделяются на стилопод, зевгопод и автопод.

Конечность состоит из трех частей: стилопода, зевгопода и автопода (в порядке от проксимальный к дистальный ). Зевгопод и автопод содержат ряд периодических и квазипериодических паттернов. мотивы. Зевгопод состоит из двух параллельных элементов по переднезадней оси, а аутопод содержит 3-5 (в большинстве случаев) элементов по одной и той же оси. Цифры также имеют квазипериодическое расположение вдоль проксимодистальной оси, состоящее из тандемных цепочек скелетных элементов. Генерация основного плана конечностей во время развития является результатом формирования паттерна мезенхимы за счет взаимодействия факторов, которые способствуют предхрящевой конденсации, и факторов, которые ее ингибируют.[13]

Разработка базового плана конечностей сопровождается возникновением локальных различий между элементами. Например, лучевая и локтевая кости передней конечности, а также большеберцовая и малоберцовая кость задней конечности зевгопода отличаются друг от друга, как и разные пальцы рук и ног в автоподе. Эти различия можно рассматривать схематично, рассматривая, как они отражаются в каждой из трех основных осей конечности.

По общему мнению, формирование паттерна скелета конечности включает одно или несколько Типа Тьюринга реакция – диффузия механизмы.[1]

Эволюция и развитие

Дальнейшая информация: Эволюционная биология развития § Варианты инструментария

Эволюция конечностей от парных плавники была областью повышенного внимания.[1] Обратное исследование уменьшения конечностей и потери конечностей в развитии змея - еще одна активная область исследований.[14] Было показано, что есть консервативные последовательности участвующие в развитии конечностей сохраняются в геноме змеи. Считается, что эти последовательности энхансеров конечностей являются консервативными, поскольку существует перекрытие между последовательностями для развития конечностей и последовательностями для развития конечностей. фаллос развитие (рассматривается как третий тип придатка).[14][15] Этот аспект также был изучен на мышах, где обычные компоненты передачи сигналов развития конечностей, как видно, играют роль как в развитии конечностей, так и в развитии конечностей. генитальный бугорок.[14][15] Изучение уменьшения и потери конечностей раскрывает генетические пути, которые контролируют развитие конечностей.[14]

Система Тьюринга позволила получить ряд возможных результатов на этапах эволюции построения паттернов сетей.[1]

Осевое моделирование и связанные с этим вопросы

Развивающаяся конечность должна выровняться относительно трех осей симметрии.[16] Это краниокаудальная (голова к хвосту), дорсовентральная (задняя-передняя) и проксодистальная (ближняя и дальняя) оси.[16]

Многие исследования, посвященные развитию паттерна скелета конечностей, проходили под влиянием позиционная информация концепция, предложенная Льюис Вулперт в 1971 г.[17] В соответствии с этой идеей, были предприняты попытки идентифицировать диффузионные сигнальные молекулы (морфогены ), которые пересекают ортогональные оси развивающихся конечностей и определяют расположение и идентичность скелетных элементов в зависимости от концентрации.

Проксимодистальный паттерн

Hox-гены внести свой вклад в спецификацию стилопод, зевгопод и автопод. Мутации в генах Hox приводят к проксимодистальный потери или отклонения от нормы.[18] Были предложены три различные модели для объяснения паттерна этих регионов.

Модель зоны прогресса

В апикальный эктодермальный гребень (AER) создает и поддерживает зону пролиферации клеток, известную как зона прогресса.[19] Считается, что здесь клетки получают позиционную информацию, необходимую им для перехода к назначенному положению.[19] Было предложено, чтобы их позиционная ценность определялась продолжительностью времени, в течение которого клетки находились в зоне развития, но это еще предстоит доказать (по состоянию на 2001 год).[19] Проксимальные структуры предлагалось формировать первыми клетками, покинувшими зону, а дистальные - клетками, ушедшими позже.[19]

Модель зоны прогресса была предложена 30 лет назад, но недавние данные противоречили этой модели.[20]

Экспериментальные доказательства:

  • Удаление AER на более позднем этапе развития приводит к меньшему разрушению дистальных структур, чем если бы AER был удален на ранней стадии развития.
  • Прививка кончика зачатка ранней конечности к позднему крылу приводит к дублированию структур, тогда как прививка кончика зачатка позднего крыла на раннюю конечность приводит к удалению структур.

Модель раннего выделения и расширения предшественников (или модель предварительной спецификации)

Клетки указаны для каждого сегмента в ранней зачатке конечности, и эта популяция клеток расширяется по мере роста зачатка конечности. Эта модель согласуется со следующими наблюдениями. Деление клеток наблюдается по всему зачатку конечности. Смерть клеток происходит в зоне 200 мкм ниже AER, когда он удаляется; гибель клеток исключает формирование некоторого паттерна. Гранулы, высвобождающие FGF, способны спасти развитие конечностей, когда AER удаляется, предотвращая гибель клеток.

Экспериментальные доказательства:

  • Меченые клетки в разных положениях раннего зачатка конечности были ограничены отдельными сегментами конечности.[21]
  • Конечности, в которых отсутствует экспрессия необходимых FGF4 и FGF8, показали все структуры конечности, а не только проксимальные части.[22]

Однако в последнее время исследователи, в первую очередь отвечающие за модели Progress Zone и Prepecification, признали, что ни одна из этих моделей не учитывает имеющиеся экспериментальные данные.[20]

Реакционно-диффузионная модель Тьюринга

Эта модель, модель реакции-диффузии впервые предложено в 1979 г.,[23] основан на самоорганизующийся свойства возбудимые СМИ описанный Алан Тьюринг в 1952 г.[24] Возбудимой средой является мезенхима зачатка конечности, в которой клетки взаимодействуют с положительно ауторегуляторными морфогенами, такими как трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) и пути ингибиторной передачи сигналов с участием фактор роста фибробластов (FGF) и Notch сигнализация. Проксимодистальная и краниокаудальная оси не рассматриваются как определяемые независимо, но вместо этого возникают за счет переходов в количестве параллельных элементов, когда недифференцированная апикальная зона растущего зачатка конечности претерпевает изменение формы.[25] Эта модель определяет только шаблон "голых костей". Другие факторы, такие как звуковой еж (Shh) и Hox белки, первичные информационные молекулы в других моделях, как предполагается, вместо этого играют роль тонкой настройки.

Экспериментальные доказательства:

  • Мезенхимальные клетки конечностей при диссоциации и выращивании в культуре или повторном введении в эктодермальные «оболочки» могут повторять важные аспекты формирование рисунка, морфогенез и дифференциация.[26][27]
  • Особенности строения скелета конечностей у мутанта Doublefoot мыши являются предсказуемым результатом механизма типа Тьюринга.[28]
  • Прогрессивное сокращение дистальных Hox-генов в Gli3 -null фон приводит к прогрессивно более тяжелой полидактилии, отображая более тонкие и плотно упакованные цифры, предполагая (с помощью компьютерного моделирования), что доза дистальных Hox-генов модулирует период или длину волны цифр, определяемую механизмом типа Тьюринга.[29]

Краниокаудальный паттерн

Ранние сигналы, которые определяют краниокаудальную и проксимодистальную ось в развитии конечностей позвоночных.
Ранние сигналы, определяющие краниокаудальную (передне-заднюю) и проксодистальную оси в развитии конечностей позвоночных.

Открытие в 1957 г. зона поляризующей активности (ZPA) в зачатке конечности предоставили модель для понимания активности формирования паттерна под действием морфогенного градиента звуковой еж (Тсс).[30] Shh признан энхансером, специфичным для конечностей.[15] Shh является достаточным и необходимым для создания ZPA и определения краниокаудального паттерна в дистальной части конечности (Shh не является обязательным для полярности стилопода). Shh включается сзади через раннюю экспрессию генов Hoxd, экспрессию Hoxb8 и экспрессию dHAND. Shh поддерживается сзади через петлю обратной связи между ZPA и AER. Шшш побуждает AER производить FGF4 и FGF8 который поддерживает выражение Шшш.

Цифры 3,4 и 5 обозначены временным градиентом Shh. Цифра 2 определяется диффузионной формой Shh, а цифра 1 не требует Shh. Shh расщепляет комплекс репрессора транскрипции Ci / Gli3, чтобы преобразовать фактор транскрипции Gli3 в активатор, который активирует транскрипцию генов HoxD вдоль краниокаудальной области. Потеря репрессора Gli3 приводит к образованию общих (неиндивидуализированных) пальцев в дополнительных количествах.[31]

Формирование дорсовентрального паттерна

Дорсовентральный формирование паттерна опосредуется Wnt7a сигналы в вышележащей эктодерме, а не в мезодерме. Wnt7a необходим и достаточен для дорсализации конечности. Wnt7a также влияет на краниокаудальный а потеря Wnt7a приводит к тому, что дорсальная сторона конечностей становится вентральной стороной и вызывает отсутствие задних пальцев. Замена сигналов Wnt7a устраняет этот дефект. Wnt7a также необходим для поддержания экспрессии Shh.

Wnt-7a также вызывает Lmx-1, ген Lim Homebox (и, следовательно, фактор транскрипции ), чтобы быть выраженным. Lmx-1 участвует в дорсализации конечности, что было показано путем нокаута гена Lmx-1 у мышей.[32] У мышей, лишенных Lmx-1, на обеих сторонах лап образовывалась вентральная кожа. Есть и другие факторы, которые, как считается, контролируют формирование паттерна DV; Engrailed-1 подавляет дорсализирующий эффект Wnt-7a на вентральной стороне конечностей.[33]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d Стюарт, TA; Bhat, R; Ньюман, С.А. (2017). «Эволюционное происхождение рисунка пальцев». EvoDevo. 8: 21. Дои:10.1186 / s13227-017-0084-8. ЧВК  5697439. PMID  29201343.
  2. ^ Стратфорд Т., Хортон С., Маден М. (1996). «Ретиноевая кислота необходима для инициирования роста зачатка куриных конечностей». Curr Biol. 6 (9): 1124–33. Дои:10.1016 / S0960-9822 (02) 70679-9. PMID  8805369. S2CID  14662908.
  3. ^ Чжао X, Сирбу И.О., Мик Ф.А. и др. (Июнь 2009 г.). «Ретиноевая кислота способствует индукции конечностей за счет воздействия на разгибание оси тела, но не нужна для формирования рисунка конечностей». Curr. Биол. 19 (12): 1050–7. Дои:10.1016 / j.cub.2009.04.059. ЧВК  2701469. PMID  19464179.
  4. ^ Cunningham, T.J .; Дестер, Г. (2015). «Механизмы передачи сигналов ретиноевой кислоты и ее роль в развитии органов и конечностей». Nat. Преподобный Мол. Cell Biol. 16 (2): 110–123. Дои:10.1038 / nrm3932. ЧВК  4636111. PMID  25560970.
  5. ^ а б Щекотать, C (октябрь 2015). «Как эмбрион создает конечность: определение, полярность и идентичность». Журнал анатомии. 227 (4): 418–30. Дои:10.1111 / joa.12361. ЧВК  4580101. PMID  26249743.
  6. ^ Парр, BA; McMahon, AP (23 марта 1995 г.). «Дорсализирующий сигнал Wnt-7a необходим для нормальной полярности осей D-V и A-P конечности мыши». Природа. 374 (6520): 350–3. Bibcode:1995Натура 374..350П. Дои:10.1038 / 374350a0. PMID  7885472. S2CID  4254409.
  7. ^ Пизетта, S; Abate-Shen, C; Нисвандер, Л. (ноябрь 2001 г.). «BMP контролирует проксимодистальный отросток посредством индукции апикального эктодермального гребня и формирования дорсовентрального паттерна в конечностях позвоночных». Разработка. 128 (22): 4463–74. PMID  11714672.
  8. ^ Йоней-Тамура С., Эндо Т., Ядзима Х, Охучи Х, Иде Х, Тамура К. (1999). «FGF7 и FGF10 непосредственно индуцируют апикальный эктодермальный гребень у куриных эмбрионов». Dev. Биол. 211 (1): 133–43. Дои:10.1006 / dbio.1999.9290. PMID  10373311.
  9. ^ Охучи Х., Такеучи Дж., Йошиока Х., Ишимару Й., Огура К., Такахаши Н., Огура Т., Нодзи С. (1998). «Корреляция идентичности крыло-конечности в внематочных FGF-индуцированных химерных конечностях с дифференциальной экспрессией цыплят Tbx5 и Tbx4». Разработка. 125 (1): 51–60. PMID  9389663.
  10. ^ Родригес-Эстебан К., Цукуи Т., Йоней С., Магаллон Дж., Тамура К., Изписуа Бельмонте Дж. К. (1999). «Гены Т-бокса Tbx4 и Tbx5 регулируют рост и идентичность конечностей». Природа. 398 (6730): 814–8. Bibcode:1999Натура.398..814р. Дои:10.1038/19769. PMID  10235264. S2CID  4330287.
  11. ^ DeLise, AM; Фишер, Л; Туан, РС (сентябрь 2000 г.). «Клеточные взаимодействия и передача сигналов в развитии хряща». Остеоартрит и хрящ. 8 (5): 309–34. Дои:10.1053 / joca.1999.0306. PMID  10966838.
  12. ^ Холл Б.К., Мияке Т. (2000). «Все за одного и один за всех: уплотнения и начало развития скелета». BioEssays. 22 (2): 138–47. Дои:10.1002 / (SICI) 1521-1878 (200002) 22: 2 <138 :: AID-BIES5> 3.0.CO; 2-4. PMID  10655033.
  13. ^ Ньюман С.А., Бхат Р. (2007). «Активатор-ингибитор динамики формирования паттерна конечностей позвоночных». Исследование врожденных пороков, часть C: эмбрион сегодня: обзоры. 81 (4): 305–19. CiteSeerX  10.1.1.128.3260. Дои:10.1002 / bdrc.20112. PMID  18228262.
  14. ^ а б c d Инфанте, CR; Расис, AM; Менке, Д.Б. (январь 2018 г.). «Придатки и регуляторные сети генов: уроки без конечностей». Бытие. 56 (1): e23078. Дои:10.1002 / dvg.23078. ЧВК  5783778. PMID  29076617.
  15. ^ а б c Leal, F; Кон, MJ (январь 2018 г.). «Онтогенетические, генетические и геномные исследования эволюционной потери конечностей у змей». Бытие. 56 (1): e23077. Дои:10.1002 / dvg.23077. PMID  29095557.
  16. ^ а б Ларсен, Уильям (2001). Эмбриология человека (3-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Черчилль Ливингстон. п. 335. ISBN  978-0-443-06583-5.
  17. ^ Вольперт Л. (1971). Позиционная информация и формирование паттернов. Curr Top Dev Biol. Актуальные темы биологии развития. 6. С. 183–224. Дои:10.1016 / S0070-2153 (08) 60641-9. ISBN  9780121531065. PMID  4950136.
  18. ^ Веллик Д., Капеччи М. (2003). «Гены Hox10 и Hox11 необходимы для глобального моделирования скелета млекопитающих». Наука. 301 (5631): 363–7. Bibcode:2003Sci ... 301..363W. Дои:10.1126 / science.1085672. PMID  12869760. S2CID  9751891.
  19. ^ а б c d Ларсен, Уильям (2001). Эмбриология человека (3-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Черчилль Ливингстон. п. 337. ISBN  978-0-443-06583-5.
  20. ^ а б Табин С., Вольперт Л. (2007). «Переосмысление проксимодистальной оси конечности позвоночного в молекулярную эру». Genes Dev. 21 (12): 1433–42. Дои:10.1101 / gad.1547407. PMID  17575045.
  21. ^ Дадли А., Рос М., Табин С. (2002). «Повторное исследование проксимодистального паттерна во время развития конечностей позвоночных». Природа. 418 (6897): 539–44. Bibcode:2002Натура.418..539D. Дои:10.1038 / природа00945. PMID  12152081. S2CID  1357061.
  22. ^ Солнце X, Мариани Ф., Мартин Дж. (2002). «Функции передачи сигналов FGF от апикального эктодермального гребня в развитии конечностей». Природа. 418 (6897): 501–8. Bibcode:2002Натура.418..501С. Дои:10.1038 / природа00902. PMID  12152071. S2CID  4409248.
  23. ^ Ньюман С.А., Фриш Х.Л. (1979). «Динамика формирования скелетного рисунка развивающейся конечности цыпленка». Наука. 205 (4407): 662–668. Bibcode:1979Наука ... 205..662N. Дои:10.1126 / science.462174. PMID  462174.
  24. ^ Тьюринг, AM (1952). «Химические основы морфогенеза». Философские труды Королевского общества B. 237 (641): 37–72. Bibcode:1952РСПТБ.237 ... 37Т. Дои:10.1098 / рстб.1952.0012.
  25. ^ Чжу Дж., Чжан Ю.Т., Альбер М.С., Ньюман С.А. (2010). «Формирование паттерна голых костей: основная регуляторная сеть различной геометрии воспроизводит основные черты развития и эволюции конечностей позвоночных». PLOS ONE. 5 (5): e: 10892. Bibcode:2010PLoSO ... 510892Z. Дои:10.1371 / journal.pone.0010892. ЧВК  2878345. PMID  20531940.
  26. ^ Мофтах М.З., Дауни С.А., Бронштейн Н.Б., Мезенцева Н., Пу Дж., Махер П.А., Ньюман С.А. (2002). «Эктодермальные FGF индуцируют перинодулярное ингибирование хондрогенеза конечностей in vitro и in vivo через рецептор FGF 2». Dev. Биол. 249 (2): 270–82. Дои:10.1006 / dbio.2002.0766. PMID  12221006.
  27. ^ Рос М.А., Лайонс Г.Е., Макем С., Фаллон Дж. Ф. (1994). «Рекомбинантные конечности как модель для изучения регуляции гена гомеобокса во время развития конечностей». Dev. Биол. 166 (1): 59–72. Дои:10.1006 / dbio.1994.1296. PMID  7958460.
  28. ^ Миура Т., Шиота К., Моррисс-Кей Г., Майни П.К. (2006). «Модель смешанного режима в модели конечности мутантной мыши Doublefoot - реакция-диффузия Тьюринга на растущем домене во время развития конечности». J Теор Биол. 240 (4): 562–73. Дои:10.1016 / j.jtbi.2005.10.016. PMID  16364368.
  29. ^ Шет Р., Маркон Л., Бастида М.Ф., Джунко М., Кинтана Л., Дан Р., Кмита М., Шарп Дж., Рос М.А. (2012). «Гены Hox регулируют формирование рисунка пальцев, контролируя длину волны механизма типа Тьюринга». Наука. 338 (6113): 1476–1480. Bibcode:2012Sci ... 338.1476S. Дои:10.1126 / science.1226804. ЧВК  4486416. PMID  23239739.
  30. ^ Чжу, Дж; Mackem, S (15 сентября 2017 г.). «ZPA Джона Сондерса, Sonic hedgehog и цифровая идентичность - как все это работает на самом деле?». Биология развития. 429 (2): 391–400. Дои:10.1016 / j.ydbio.2017.02.001. ЧВК  5540801. PMID  28161524.
  31. ^ Чианг К., Литингтунг Й., Харрис М., Симандл Б., Ли И, Бичи П., Фэллон Дж. (2001). «Проявление препаттерна конечности: развитие конечности при отсутствии функции звукового ежа». Дев Биол. 236 (2): 421–35. Дои:10.1006 / dbio.2001.0346. PMID  11476582.
  32. ^ Загадка Р.Д., Энсини М., Нельсон С., Цучида Т., Джессел Т.М., Табин С. (1995). "'Индукция гена Lmx1 гомеобокса LIM посредством WNT7a устанавливает дорсовентральный паттерн в конечности позвоночного ». Клетка. 83 (2): 631–40. Дои:10.1016/0092-8674(95)90103-5. PMID  7585966. S2CID  16272219.
  33. ^ «Архивная копия» (PDF). Архивировано из оригинал (PDF) на 2008-08-28. Получено 2008-06-02.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)