MACPF - MACPF

Смотрите также: Комплекс атаки комплемента мембраны
MAC / Perforin домен
Идентификаторы
СимволMACPF
PfamPF01823
Pfam кланCDC
ИнтерПроIPR001862
УМНЫЙMACPF
PROSITEPDOC00251
TCDB1.C.39
OPM суперсемейство168
Белок OPM6ч04
Мембранома233

В Комплекс мембранной атаки / перфорин (MACPF) надсемейство, иногда называемое суперсемейством MACPF / CDC,[1] назван в честь домен это общее для комплекс мембранной атаки (MAC) белки система дополнения (C6, C7, C8α, C8β и C9 ) и перфорин (ПФ). Члены этого белковая семья находятся порообразующие токсины (ПФТ).[2] У эукариот белки MACPF играют роль в иммунитете и развитии.[3]

Архетипические члены семьи дополнение C9 и перфорин, оба из которых действуют в человеческом иммунитет.[4] C9 функционирует, пробивая отверстия в мембранах Грамотрицательный бактерии. Перфорин выпускается цитотоксические Т-клетки и лизирует вирусно инфицированные и трансформированные клетки. Кроме того, перфорин обеспечивает доставку цитотоксических протеаз, называемых гранзимы это причина смерть клетки.[5] Дефицит любого из белков может привести к заболеванию человека.[6][7] Структурные исследования показывают, что домены MACPF связаны с холестерин-зависимые цитолизины (CDC), семья токсины, образующие поры ранее считалось, что существует только у бактерий.[8][9]

Семьи

По состоянию на начало 2016 года к суперсемейству MACPF принадлежат три семейства:

Семейство Membrane Attack Complex / Perforin (MACPF)

Белки, содержащие домены MACPF, играют ключевую роль в иммунитете позвоночных, эмбриональном развитии и миграции нервных клеток.[10] Девятый компонент комплемента и перфорин образуют олигомерные поры, которые лизируют бактерии и убивают инфицированные вирусом клетки соответственно. Кристаллическая структура бактериального белка MACPF, Plu-MACPF из Photorhabdus luminescens был определен (PDB: 2QP2​).[11] Домен MACPF структурно похож на порообразующий холестерин-зависимые цитолизины от грамположительные бактерии, предполагая, что белки MACPF создают поры и разрушают клеточные мембраны подобно цитолизину. Репрезентативный список белков, принадлежащих к семейству MACPF, можно найти в База данных классификации транспортеров.

Биологические роли белков, содержащих домен MACPF

Многие белки, принадлежащие к суперсемейству MACPF, играют ключевую роль в иммунитете растений и животных.

Белки комплемента C6-C9 все содержат домен MACPF и собираются в комплекс мембранной атаки. C6, C7 и C8β, по-видимому, не являются литическими и функционируют как каркасные белки внутри MAC. Напротив, как C8α, так и C9 способны лизировать клетки. Заключительная стадия образования МАК включает полимеризацию С9 в большую пору, которая пробивает отверстие во внешней мембране грамотрицательные бактерии.

Перфорин хранится в гранулах внутри цитотоксических Т-клеток и отвечает за уничтожение инфицированных вирусом и трансформированных клеток. Перфорин действует через два различных механизма. Во-первых, как и C9, перфорин в высоких концентрациях может образовывать поры, лизирующие клетки. Во-вторых, перфорин обеспечивает доставку цитотоксических гранзимов A и B в клетки-мишени. После доставки гранзимы способны вызывать апоптоз и вызывать гибель клеток-мишеней.[5][12]

Растительный белок CAD1 (ТК № 1.С.39.11.3 ) участвует в иммунном ответе растений на бактериальную инфекцию.[13][14]

В актинии Actineria villosa использует MACPF (AvTX-60A; ТК № 1.C.39.10.1 ) белок как смертельный токсин.[15]

Белки MACPF также важны для вторжения в Малярийный паразитирует на комаре-хозяине и в печени.[16][17]

Не все белки MACPF функционируют при защите или атаке. Например, астротактин-1 (ТК № 9.B.87.3.1 ) участвует в миграции нервных клеток у млекопитающих, а апекстрин (ТК № 1.C.39.7.4 ) участвует в морском еже (Эритрограмма Heliocidaris ) развитие.[18][19] Дрозофила Торсоподобный белок (ТК № 1.C.39.15.1 ), который контролирует формирование эмбрионального паттерна,[20] также содержит домен MACPF.[8] Его функция участвует в сигнальном пути рецепторной тирозинкиназы, который определяет дифференцировку и судьбу конечных клеток.

Функционально не охарактеризованные белки MACPF спорадически распространены в бактериях. Несколько видов Хламидиоз содержат белки MACPF.[21] Патогенные бактерии насекомых Photorhabdus luminescens также содержит белок MACPF, однако эта молекула не является литической.[8]

Устройство и механизм

Рентгеновская кристаллическая структура Plu-MACPF, белка из насекомое патогенный энтеробактерии Photorhabdus luminescens было определено (рисунок 1).[5] Эти данные показывают, что домен MACPF гомологичен порообразование холестерин-зависимые цитолизины (CDC) из грамположительный патогенные бактерии, такие как Clostridium perfringens (что приводит к газовая гангрена ). В аминокислота Идентичность последовательностей между двумя семействами крайне низка, и связь не может быть обнаружена с помощью традиционных методов интеллектуального анализа данных на основе последовательностей.[8]

Предполагается, что белки MACPF и CDC образуют поры одинаковым образом (рисунок 1).[8] В частности, предполагается, что белки MACPF олигомеризуются с образованием большой круглой поры (рис. 2). Согласованное конформационное изменение в каждом мономере затем приводит к двум α-спиральный регионы раскручиваются, образуя четыре амфипатический β-тяжи которые охватывают мембрана целевой клетки.[8] Таким образом, как и белки MACPF CDC, это токсины, образующие β-поры, которые действуют как молекулярный дырокол.

Другие кристаллические структуры для членов суперсемейства MACPF можно найти в RCSB: т.е. 3KK7​, 3QOS​, 3QQH​, 3RD7​, 3OJY​

Механизм мембранной атаки белками MACPF
Рисунок 1: а) Структура CDC перфринголизина O [22][1] и б) структура Plu-MACPF [8][2]. В обоих белках два небольших кластера α-спирали которые предлагаются для разматывания и прокалывания мембраны розового цвета.
Фигура 2: Молекулярная модель препоровой формы белка MACPF, основанная на структуре пневнолизина.[23]

Контроль белков MACPF

Регуляторные белки комплемента, такие как CD59 функционировать как MAC ингибиторы и предотвращают несоответствующую активность комплемента против собственных клеток (рис. 3). Биохимические исследования выявили пептидные последовательности в C8α и C9, которые связываются с CD59.[24][25] Анализ доменных структур MACPF показывает, что эти последовательности отображаются на второй кластер спиралей, которые разворачиваются, чтобы охватить мембрану. Поэтому предполагается, что CD59 непосредственно ингибирует MAC, препятствуя конформационным изменениям в одной из областей, охватывающих мембрану.[8]

Другие белки, которые связываются с MAC, включают C8γ. Этот белок относится к липокалин семейство и взаимодействует с C8α. Сайт связывания на C8α известен, однако точная роль C8γ в MAC еще предстоит понять.[26][27]

Белки, связывающие домены MACPF
Рисунок 3: ЯМР-структура CD59.[28] [3].
Рисунок 3: Кристаллическая структура C8γ (зеленый) с пептидом из C8α (голубой).[27] [4].

Роль в заболевании человека

Дефицит C9 или других компонентов MAC приводит к повышенной восприимчивости к заболеваниям, вызванным: грамотрицательный бактерии, такие как менингококковый менингит.[29] Повышенная активность белков MACPF также может вызывать заболевание. В частности, дефицит ингибитора MAC CD59 приводит к повышенной активности комплемента и Пароксизмальная ночная гемоглобинурия.[30]

Перфорин дефицит приводит к обычно смертельному заболеванию семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (FHL или HLH).[6] Для этого заболевания характерна гиперактивация лимфоциты что приводит к цитокин опосредованное повреждение органа.[31]

Белок MACPF DBCCR1 может действовать как опухолевый супрессор в Рак мочевого пузыря.[3][32]

Белки человека, содержащие этот домен

C6; C7; C8A; C8B; C9; FAM5B; FAM5C; MPEG1;PRF1

использованная литература

  1. ^ Гилберт, Роберт Дж. К .; Микель, Миха; Далла Серра, Мауро; Froelich, Кристофер Дж .; Андерлух, Грегор (1 июня 2013 г.). «Влияние белков MACPF / CDC на липидные мембраны». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 70 (12): 2083–2098. Дои:10.1007 / s00018-012-1153-8. ISSN  1420-9071. PMID  22983385. S2CID  17084919.
  2. ^ Peitsch MC, Tschopp J (1991). «Сборка макромолекулярных пор системами иммунной защиты». Curr. Мнение. Cell Biol. 3 (4): 710–6. Дои:10.1016 / 0955-0674 (91) 90045-Z. PMID  1722985.
  3. ^ а б Росадо, Карлос Дж .; Кондос, Стефани; Бык, Тара Э .; Койпер, Майкл Дж .; Закон, Руби Х. П .; Пряжка, Эшли М .; Воскобойник Илья; Птица, Филипп I .; Трапани, Джозеф А. (1 сентября 2008 г.). «Семейство порообразующих токсинов MACPF / CDC». Клеточная микробиология. 10 (9): 1765–1774. Дои:10.1111 / j.1462-5822.2008.01191.x. ISSN  1462-5822. ЧВК  2654483. PMID  18564372.
  4. ^ Чопп Дж, Массон Д., Стэнли К.К. (1986). «Структурное / функциональное сходство между белками, участвующими в цитолизе, опосредованном комплементом и цитотоксическими Т-лимфоцитами». Природа. 322 (6082): 831–4. Bibcode:1986Натура.322..831Т. Дои:10.1038 / 322831a0. PMID  2427956. S2CID  4330219.
  5. ^ а б Воскобойник I, Смит MJ, Трапани JA (2006). «Перфорин-опосредованная смерть клеток-мишеней и иммунный гомеостаз». Nat. Преп. Иммунол. 6 (12): 940–52. Дои:10.1038 / nri1983. PMID  17124515. S2CID  39504110.
  6. ^ а б Воскобойник И., Саттон В.Р., Чикконе А. и др. (2007). «Активность перфорина и иммунный гомеостаз: общий полиморфизм A91V в перфорине приводит как к пресинаптическим, так и к постсинаптическим дефектам функции». Кровь. 110 (4): 1184–90. Дои:10.1182 / кровь-2007-02-072850. PMID  17475905.
  7. ^ Витцель-Шлемп К., Шпет П.Дж., Хобарт М.Дж. и др. (1997). «Ген комплемента С9 человека: идентификация двух мутаций, вызывающих дефицит, и пересмотр структуры гена». J. Immunol. 158 (10): 5043–9. PMID  9144525.
  8. ^ а б c d е ж г час Росадо CJ, Buckle AM, Law RH и др. (2007). «Обычная складка посредников защиты позвоночных и бактериальной атаки». Наука. 317 (5844): 1548–51. Bibcode:2007Научный ... 317.1548R. Дои:10.1126 / science.1144706. PMID  17717151. S2CID  20372720.
  9. ^ Майкл А. Хаддерс; Деннис X. Берингер и Пит Грос (2007). «Структура C8-MACPF выявляет механизм мембранной атаки в иммунной защите комплемента». Наука. 317 (5844): 1552–1554. Дои:10.1126 / science.1147103. PMID  17872444. S2CID  44959101.
  10. ^ Андерлух, Грегор; Лейки, Джереми Х. (1 октября 2008 г.). «Несовместимые белки используют сходную архитектуру для повреждения мембран». Тенденции в биохимических науках. 33 (10): 482–490. Дои:10.1016 / j.tibs.2008.07.004. ISSN  0968-0004. PMID  18778941.
  11. ^ Росадо, Карлос Дж .; Пряжка, Эшли М .; Закон, Руби Х. П .; Мясник, Ребекка Э .; Кан, Ван-Тин; Bird, Catherina H .; Унг, Кхенг; Браун, Кайли А .; Баран, Кэтрин (14 сентября 2007 г.). «Общая складка опосредует защиту позвоночных и бактериальную атаку». Наука. 317 (5844): 1548–1551. Bibcode:2007Научный ... 317.1548R. Дои:10.1126 / science.1144706. ISSN  1095-9203. PMID  17717151. S2CID  20372720.
  12. ^ Кайзерман Д., Берд Ч., Сан Дж. И др. (2006). «Основные гранзимы человека и мыши структурно и функционально расходятся». J. Cell Biol. 175 (4): 619–30. Дои:10.1083 / jcb.200606073. ЧВК  2064598. PMID  17116752.
  13. ^ Морита-Ямамуро Ч., Цуцуи Т., Сато М. и др. (2005). «Ген CAD1 Arabidopsis контролирует запрограммированную гибель клеток в иммунной системе растений и кодирует белок, содержащий домен MACPF». Физиология растительной клетки. 46 (6): 902–12. Дои:10.1093 / pcp / pci095. PMID  15799997.
  14. ^ Цуцуи, Томокадзу; Морита-Ямамуро, Тизуко; Асада, Ютака; Минами, Эйити; Сибуя, Наото; Икеда, Акира; Ямагути, Дзюндзи (1 сентября 2006 г.). «Салициловая кислота и активатор хитина оба контролируют экспрессию гена CAD1, участвующего в иммунитете растений Arabidopsis». Биология, биотехнология и биохимия. 70 (9): 2042–2048. Дои:10.1271 / bbb.50700. HDL:2115/14840. ISSN  0916-8451. PMID  16960394. S2CID  37799485.
  15. ^ Оширо Н., Кобаяси С., Иванага С. и др. (2004). «Новый смертельный токсин комплекса мембранной атаки / перфорин (MACPF) из яда нематоцист окинавского морского анемона Actineria villosa». Токсикон. 43 (2): 225–8. Дои:10.1016 / j.toxicon.2003.11.017. PMID  15019483.
  16. ^ Кадота К., Ишино Т., Мацуяма Т., Чинзей Ю., Юда М. (2004). «Важная роль мембранно-атакующего белка в передаче малярии комару-хозяину». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 101 (46): 16310–5. Дои:10.1073 / pnas.0406187101. ЧВК  524694. PMID  15520375.
  17. ^ Ишино Т., Чинзей Ю., Юда М. (2005). «Белок спорозоита Plasmodium с доменом комплекса мембранной атаки необходим для нарушения слоя синусоидальных клеток печени до инфицирования гепатоцитов». Cell. Микробиол. 7 (2): 199–208. Дои:10.1111 / j.1462-5822.2004.00447.x. PMID  15659064. S2CID  19341572.
  18. ^ Чжэн С., Хайнц Н., Хаттен М.Э. (1996). «Ген ЦНС, кодирующий астротактин, который поддерживает миграцию нейронов по глиальным волокнам». Наука. 272 (5260): 417–9. Bibcode:1996Научный ... 272..417Z. Дои:10.1126 / science.272.5260.417. PMID  8602532. S2CID  206576029.
  19. ^ Хааг Е.С., Слай Б.Дж., Эндрюс М.Э., Рафф Р.А. (1999). «Апекстрин, новый внеклеточный белок, связанный с эволюцией эктодермы личинок в эритрограмме Heliocidaris». Dev. Биол. 211 (1): 77–87. Дои:10.1006 / dbio.1999.9283. PMID  10373306.
  20. ^ Мартин Дж. Р., Райбо А., Олло Р. (1994). «Элементы конечного паттерна в эмбрионе дрозофилы, индуцированные протеином, подобным туловищу». Природа. 367 (6465): 741–5. Bibcode:1994Натура.367..741М. Дои:10.1038 / 367741a0. PMID  8107870. S2CID  4274979.
  21. ^ Понтинг CP (1999). «Хламидийные гомологи домена MACPF (MAC / перфорин)». Curr. Биол. 9 (24): R911–3. Дои:10.1016 / S0960-9822 (00) 80102-5. PMID  10608922. S2CID  7748405.
  22. ^ Россджон Дж, Фейл С.К., МакКинстри В.Дж., Тветен Р.К., Паркер М.В. (1997). «Структура холестерин-связывающего, тиол-активированного цитолизина и модель его мембранной формы». Ячейка. 89 (5): 685–92. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80251-2. PMID  9182756. S2CID  8345038.
  23. ^ Тилли SJ, Орлова EV, Гилберт RJ, Эндрю PW, Saibil HR (2005). «Структурные основы порообразования бактериальным токсином пневмолизином». Ячейка. 121 (2): 247–56. Дои:10.1016 / j.cell.2005.02.033. PMID  15851031. S2CID  1613454.
  24. ^ Хуан И, Цяо Ф, Абагян Р., Хазард С., Томлинсон С. (2006). «Определение связывающего взаимодействия CD59-C9». J. Biol. Chem. 281 (37): 27398–404. Дои:10.1074 / jbc.M603690200. PMID  16844690.
  25. ^ Локерт Д.Х., Кауфман К.М., Чанг С.П., Хюслер Т., Содетц Дж.М., Симс П.Дж. (1995). «Идентичность сегмента человеческого комплемента С8, распознаваемого регуляторным белком комплемента CD59». J. Biol. Chem. 270 (34): 19723–8. Дои:10.1074 / jbc.270.8.3483. PMID  7544344.
  26. ^ Шрек С.Ф., Пламб М.Э., Платтеборзе П.Л. и др. (1998). «Экспрессия и характеристика рекомбинантных субъединиц человеческого компонента комплемента C8: дальнейший анализ функции C8 альфа и C8 гамма». J. Immunol. 161 (1): 311–8. PMID  9647238.
  27. ^ а б Лавлейс Л.Л., Чисвелл Б., Слэйд Д.Д., Содетц Дж. М., Лебиода Л. (2007). «Кристаллическая структура белка комплемента C8gamma в комплексе с пептидом, содержащим сайт связывания C8gamma на C8alpha: последствия для связывания лиганда C8gamma». Молекулярная иммунология. 45 (3): 750–6. Дои:10.1016 / j.molimm.2007.06.359. PMID  17692377.
  28. ^ Киффер Б., Дрисколл П.С., Кэмпбелл И.Д., Уиллис А.С., ван дер Мерве, Пенсильвания, Дэвис С.Дж. (1994). «Трехмерная структура раствора внеклеточной области регуляторного белка комплемента CD59, нового домена белка клеточной поверхности, связанного с нейротоксинами змеиного яда». Биохимия. 33 (15): 4471–82. Дои:10.1021 / bi00181a006. PMID  7512825.
  29. ^ Кира Р., Ихара К., Такада Х., Гондо К., Хара Т. (1998). «Нонсенс мутация в экзоне 4 гена комплемента C9 человека является основной причиной дефицита комплемента C9 в Японии». Гм. Genet. 102 (6): 605–10. Дои:10.1007 / s004390050749. PMID  9703418. S2CID  3227108.
  30. ^ Уолпорт, Марк Дж. (2001). «Дополнение. Первая из двух частей». N. Engl. J. Med. 344 (14): 1058–66. Дои:10.1056 / NEJM200104053441406. PMID  11287977.
  31. ^ Вербский JW, Гроссман WJ (2006). «Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз: диагностика, патофизиология, лечение и перспективы на будущее». Анна. Med. 38 (1): 20–31. Дои:10.1080/07853890500465189. PMID  16448985. S2CID  30781596.
  32. ^ Райт КО, Мессинг Э.М., Ридер Дж. Э. (2004). «DBCCR1 опосредует гибель культивируемых опухолевых клеток мочевого пузыря». Онкоген. 23 (1): 82–90. Дои:10.1038 / sj.onc.1206642. PMID  14712213.