MRAS - MRAS

MRAS
Белок MRAS PDB 1x1r.png
Идентификаторы
ПсевдонимыMRAS, M-RAs, R-RAS3, RRAS3, гомолог мышечного онкогена RAS, NS11
Внешние идентификаторыOMIM: 608435 MGI: 1100856 ГомолоГен: 7424 Генные карты: MRAS
Расположение гена (человек)
Хромосома 3 (человек)
Chr.Хромосома 3 (человек)[1]
Хромосома 3 (человек)
Геномное расположение MRAS
Геномное расположение MRAS
Группа3q22.3Начните138,347,648 бп[1]
Конец138,405,534 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE MRAS 206538 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

22808

17532

Ансамбль

ENSG00000158186

ENSMUSG00000032470

UniProt

O14807

O08989

RefSeq (мРНК)

NM_008624

RefSeq (белок)

NP_032650

Расположение (UCSC)Chr 3: 138,35 - 138,41 МбChr 9: 99,39 - 99,44 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Связанный с Ras белок M-Ras, также известный как гомолог мышечного онкогена RAS и R-Ras3, является белок что у людей кодируется MRAS ген на хромосома 3.[5][6][7] Он повсеместно экспрессируется во многих тканях и типах клеток.[8] Этот белок функционирует как преобразователь сигнала для широкого спектра сигнальных путей, в том числе способствующих нервный и формирование кости а также опухоль рост.[9][10][11][12] В MRAS ген также содержит один из 27 SNP связано с повышенным риском ишемическая болезнь сердца.[13]

Структура

Ген

В MRAS ген находится на хромосоме 3 в полосе 3q22.3 и включает 10 экзоны.[7] Этот ген производит 2 изоформы через альтернативное сращивание.[14]

Протеин

M-Ras является членом малая ГТФаза надсемейство под Семья Рас, который также включает Рэп1, Rap2, R-Ras, и R-Ras2 (TC21).[14] Этот белок имеет длину 209 остатки. это N-концевой аминокислотная последовательность на 60-75% идентична таковой в Рас протеин в то время как его эффектор регион идентичен таковому в Рас. M-Ras имеет аналогичную структуру с H-Ras и Rap2A за исключением конформации переключателя 1 при связывании с гуанозин-5 '- (бета, гамма-имидо) трифосфатом (Gpp (NH) p ). Из двух состояний, между которыми может переключаться M-Ras, M-Ras преимущественно находится в конформации состояния 1, которая не связывает эффекторы Ras.[15]

Функция

Ген MRAS специфически экспрессируется в мозг, сердце, миобласты, миотрубки, фибробласты, скелетные мышцы, и матка, предполагая особую роль M-Ras в этих тканях и клетках.[16][17] M-Ras участвует во многих биологических процессах, активируя большое количество белков. Например, его активирует Рас факторы обмена гуаниновых нуклеотидов и может связывать / активировать некоторые эффекторы белка Ras.[18] М-Рас также слабо стимулирует митоген-активированная протеинкиназа (MAPK) деятельность и ERK2 активности, но умеренно стимулирует трансактивацию от различных элементов ядерного ответа, которые связывают факторы транскрипции, такие как SRF, ETS / TCF, Jun / Fos и NF-kB / Rel.[17][19] Было обнаружено, что M-Ras вызывает Акт киназная активность в PI3-K пути, и он может играть роль в выживании клеток нервного происхождения.[20] Более того, M-Ras играет решающую роль в подавлении регуляции 4 октября и NANOG уровни белка при дифференцировке, и было продемонстрировано, что он модулирует судьбу клеток на ранних этапах развития во время нейрогенез.[21] M-Ras, индуцированный и активируемый БМП-2 передача сигналов, также участвует в детерминации, дифференцировке и трансдифференцировке остеобластов при p38 MAPK и JNK регулирование.[22] M-Ras участвует в TNF-альфа -стимулированный и Рэп1 -опосредованный LFA-1 активация в спленоциты.[23] В более общем плане клетки, трансфицированные M-Ras, демонстрируют дендритный вид с микрошипами, что позволяет предположить, что M-Ras может участвовать в реорганизации актин цитоскелет.[16] Кроме того, сообщается, что M-Ras образует комплекс с SCRIB и SHOC2, белок полярности с опухолевыми супрессорными свойствами, и может играть ключевую роль в онкогенном росте.[24]

Клиническое значение

У людей другие члены подсемейства Ras несут мутации рака человека.[25] Кроме того, белки Ras участвуют не только в онкогенезе, но и во многих нарушениях развития.[25] Например, Ras-родственные белки, по-видимому, сверхэкспрессируются в человеческих карциномах полости рта, пищевода, желудка, кожи и груди, а также в лимфомах.[26][27][28][29] В настоящее время члены семейства Ras, такие как R-RAS, R-RAS2, а также R-RAS3, также участвуют в качестве основных факторов в запуске нейронной трансформации, причем R-RAS2 является наиболее значимым элементом.[30]

Клинический маркер

Мультилокусное исследование генетического риска, основанное на комбинации 27 локусов, включая MRAS ген, идентифицировал людей с повышенным риском как по заболеваемости, так и по рецидивам ишемической болезни сердца, а также к усилению клинической пользы от терапии статинами. Исследование было основано на когортном исследовании сообщества (исследование Malmo Diet and Cancer) и четырех дополнительных рандомизированных контролируемых исследованиях когорт первичной профилактики (JUPITER и ASCOT) и когорт вторичной профилактики (CARE и PROVE IT-TIMI 22).[31]

Взаимодействия

MRAS был показан взаимодействовать с РАССФ5[32] и RALGDS.[5][33]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000158186 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032470 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б Киммельман А., Толкачева Т., Лоренци М.В., Осада М., Чан А.М. (ноябрь 1997 г.). «Идентификация и характеристика R-ras3: нового члена семейства генов RAS с не повсеместным паттерном распределения в тканях». Онкоген. 15 (22): 2675–85. Дои:10.1038 / sj.onc.1201674. PMID  9400994.
  6. ^ Куиллиам Л.А., Кастро А.Ф., Роджерс-Грэм К.С., Мартин С.Б., Дер С.Дж., Би С. (август 1999 г.). «M-Ras / R-Ras3, трансформирующий белок ras, регулируемый Sos1, GRF1 и p120 Ras-активирующим GTPase белком, взаимодействует с предполагаемым эффектором Ras AF6». Журнал биологической химии. 274 (34): 23850–7. Дои:10.1074 / jbc.274.34.23850. PMID  10446149.
  7. ^ а б «Ген Entrez: MRAS-гомолог мышечного онкогена RAS».
  8. ^ «BioGPS - ваша система генного портала». biogps.org. Получено 2016-10-10.[постоянная мертвая ссылка ]
  9. ^ Киммельман А.С., Осада М., Чан А.М. (апрель 2000 г.). «R-Ras3, специфический для мозга Ras-связанный белок, активирует Akt и способствует выживанию клеток в клетках PC12». Онкоген. 19 (16): 2014–22. Дои:10.1038 / sj.onc.1203530. PMID  10803462.
  10. ^ Матье М., Фошо С., Сокур С, Суле Ф, Готеро Х, Феду С., Труилья М., Тезе Н., Тьебо П., Бёф Х (август 2013 г.). «MRAS GTPase - это новый маркер стволовости, который влияет на пластичность эмбриональных стволовых клеток мыши и судьбу эмбриональных клеток Xenopus». Разработка. 140 (16): 3311–22. Дои:10.1242 / dev.091082. PMID  23863483.
  11. ^ Ватанабэ-Такано Х., Такано К., Кедука Э., Эндо Т (февраль 2010 г.). «M-Ras активируется костным морфогенетическим белком-2 и участвует в определении, дифференцировке и трансдифференцировке остеобластов». Экспериментальные исследования клеток. 316 (3): 477–90. Дои:10.1016 / j.yexcr.2009.09.028. PMID  19800879.
  12. ^ Янг LC, Хартиг Н., Муньос-Алегре М., Осес-Прието Д.А., Дурду С., Бендер С., Виджаякумар В., Виетри Рудан М., Гевиннер С., Хендерсон С., Джатхул А. П., Гатрора Р., Литго М. Ф., Бурлингем А. Л., Родригес-Вичиана P (декабрь 2013 г.). «Комплекс MRAS, SHOC2 и SCRIB координирует активацию пути ERK с полярностью и канцерогенным ростом». Молекулярная клетка. 52 (5): 679–92. Дои:10.1016 / j.molcel.2013.10.004. PMID  24211266.
  13. ^ Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield MJ, Devlin JJ, Nordio F, Hyde CL, Cannon CP, Sacks FM, Poulter NR, Sever PS, Ridker PM, Braunwald E, Melander O, Kathiresan S, Sabatine MS (Июнь 2015 г.). «Генетический риск, события ишемической болезни сердца и клиническая польза от терапии статинами: анализ испытаний первичной и вторичной профилактики». Ланцет. 385 (9984): 2264–71. Дои:10.1016 / S0140-6736 (14) 61730-X. ЧВК  4608367. PMID  25748612.
  14. ^ а б «MRAS - родственный Ras белок M-Ras-предшественник - Homo sapiens (человек) - ген и белок MRAS». www.uniprot.org. Получено 2016-10-10.
  15. ^ Е М., Шима Ф, Мураока С., Ляо Дж., Окамото Х., Ямамото М., Тамура А., Яги Н., Уэки Т., Катаока Т. (сентябрь 2005 г.). «Кристаллическая структура M-Ras выявляет GTP-связанную конформацию в" выключенном "состоянии малых GTPases семейства Ras». Журнал биологической химии. 280 (35): 31267–75. Дои:10.1074 / jbc.M505503200. PMID  15994326.
  16. ^ а б Мацумото К., Асано Т., Эндо Т. (ноябрь 1997 г.). «Новая малая ГТФаза M-Ras участвует в реорганизации актинового цитоскелета». Онкоген. 15 (20): 2409–17. Дои:10.1038 / sj.onc.1201416. PMID  9395237.
  17. ^ а б Киммельман А., Толкачева Т., Лоренци М.В., Осада М., Чан А.М. (ноябрь 1997 г.). «Идентификация и характеристика R-ras3: нового члена семейства генов RAS с не повсеместным паттерном распределения в тканях». Онкоген. 15 (22): 2675–85. Дои:10.1038 / sj.onc.1201674. PMID  9400994.
  18. ^ Ребхун Дж. Ф., Кастро А. Ф., Куиллиам Л. А. (ноябрь 2000 г.). «Идентификация факторов обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF) для Rap1 GTPase. Регулирование MR-GEF посредством взаимодействия M-Ras-GTP». Журнал биологической химии. 275 (45): 34901–8. Дои:10.1074 / jbc.M005327200. PMID  10934204.
  19. ^ Куиллиам Л.А., Кастро А.Ф., Роджерс-Грэм К.С., Мартин С.Б., Дер С.Дж., Би С. (август 1999 г.). «M-Ras / R-Ras3, трансформирующий белок ras, регулируемый Sos1, GRF1 и p120 Ras GTPase-активирующим белком, взаимодействует с предполагаемым эффектором Ras AF6». Журнал биологической химии. 274 (34): 23850–7. Дои:10.1074 / jbc.274.34.23850. PMID  10446149.
  20. ^ Киммельман А.С., Осада М., Чан А.М. (апрель 2000 г.). «R-Ras3, специфический для мозга белок, связанный с Ras, активирует Akt и способствует выживанию клеток в клетках PC12». Онкоген. 19 (16): 2014–22. Дои:10.1038 / sj.onc.1203530. PMID  10803462.
  21. ^ Матье М., Фошо С., Сокур С, Суле Ф, Готеро Х, Феду С., Труилья М., Тезе Н., Тьебо П., Бёф Х (август 2013 г.). «MRAS GTPase - это новый маркер стволовости, который влияет на пластичность эмбриональных стволовых клеток мыши и судьбу эмбриональных клеток Xenopus». Разработка. 140 (16): 3311–22. Дои:10.1242 / dev.091082. PMID  23863483.
  22. ^ Ватанабэ-Такано Х., Такано К., Кедука Э., Эндо Т (февраль 2010 г.). «M-Ras активируется костным морфогенетическим белком-2 и участвует в определении, дифференцировке и трансдифференцировке остеобластов». Экспериментальные исследования клеток. 316 (3): 477–90. Дои:10.1016 / j.yexcr.2009.09.028. PMID  19800879.
  23. ^ Йошикава Ю., Сато Т., Тамура Т., Вей П., Биласы С.Е., Эдамацу Х., Айба А., Катагири К., Кинаши Т., Накао К., Катаока Т. (август 2007 г.). «Путь M-Ras-RA-GEF-2-Rap1 опосредует зависимую от фактора некроза опухоли альфа регуляцию активации интегрина в спленоцитах». Молекулярная биология клетки. 18 (8): 2949–59. Дои:10.1091 / mbc.E07-03-0250. ЧВК  1949361. PMID  17538012.
  24. ^ Янг LC, Хартиг Н., Муньос-Алегре М., Осес-Прието Д.А., Дурду С., Бендер С., Виджаякумар В., Виетри Рудан М., Гевиннер С., Хендерсон С., Джатхул А. П., Гатрора Р., Литго М. Ф., Бурлингем А. Л., Родригес-Вичиана P (декабрь 2013 г.). «Комплекс MRAS, SHOC2 и SCRIB координирует активацию пути ERK с полярностью и канцерогенным ростом». Молекулярная клетка. 52 (5): 679–92. Дои:10.1016 / j.molcel.2013.10.004. PMID  24211266.
  25. ^ а б Карнуб А.Е., Вайнберг Р.А. (июль 2008 г.). «Рас онкогены: раздвоение личности». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология. 9 (7): 517–31. Дои:10.1038 / nrm2438. ЧВК  3915522. PMID  18568040.
  26. ^ Грэм С. М., Олдхэм С. М., Мартин С. Б., Друган Дж. К., Зон И. Е., Кэмпбелл С., Der CJ (март 1999 г.). «TC21 и Ras разделяют неотличимую трансформирующую и дифференцирующую деятельность». Онкоген. 18 (12): 2107–16. Дои:10.1038 / sj.onc.1202517. PMID  10321735.
  27. ^ Cox AD, Brtva TR, Lowe DG, Der CJ (ноябрь 1994 г.). «R-Ras вызывает злокачественную, но не морфологическую трансформацию клеток NIH3T3». Онкоген. 9 (11): 3281–8. PMID  7936652.
  28. ^ Чан А.М., Мики Т., Мейерс К.А., Ааронсон С.А. (август 1994 г.). «Человеческий онкоген суперсемейства RAS, обнаруженный клонированием кДНК экспрессии». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 91 (16): 7558–62. Дои:10.1073 / пнас.91.16.7558. ЧВК  44441. PMID  8052619.
  29. ^ Хуанг И, Саез Р., Чао Л., Сантос Э., Ааронсон С.А., Чан А.М. (октябрь 1995 г.). «Новая инсерционная мутация в гене TC21 активирует его трансформирующую активность в клеточной линии лейомиосаркомы человека». Онкоген. 11 (7): 1255–60. PMID  7478545.
  30. ^ Гутьеррес-Эрландссон С., Эрреро-Видаль П., Фернандес-Альфара М., Эрнандес-Гарсия С., Гонсало-Флорес С., Мударра-Рубио А., Фресно М., Кубелос Б. (1 января 2013 г.). «Сверхэкспрессия R-RAS2 в опухолях центральной нервной системы человека». Молекулярный рак. 12 (1): 127. Дои:10.1186/1476-4598-12-127. ЧВК  3900289. PMID  24148564.
  31. ^ Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield MJ, Devlin JJ, Nordio F, Hyde CL, Cannon CP, Sacks FM, Poulter NR, Sever PS, Ridker PM, Braunwald E, Melander O, Kathiresan S, Sabatine MS (Июнь 2015 г.). «Генетический риск, события ишемической болезни сердца и клиническая польза от терапии статинами: анализ испытаний первичной и вторичной профилактики». Ланцет. 385 (9984): 2264–71. Дои:10.1016 / S0140-6736 (14) 61730-X. ЧВК  4608367. PMID  25748612.
  32. ^ Ортиз-Вега С., Хохлачев А., Недвидек М., Чжан XF, Дамманн Р., Пфайфер Г.П., Авруч Дж. (Февраль 2002 г.). «Предполагаемый опухолевый супрессор RASSF1A гомодимеризуется и гетеродимеризуется с Ras-GTP-связывающим белком Nore1». Онкоген. 21 (9): 1381–90. Дои:10.1038 / sj.onc.1205192. PMID  11857081.
  33. ^ Эрхардт Г.Р., Лесли КБ, Ли Ф., Вилер Дж. С., Шредер Дж. В. (октябрь 1999 г.). «M-Ras, широко экспрессируемый 29-кД гомолог p21 Ras: экспрессия конститутивно активного мутанта приводит к фактор-независимому росту интерлейкин-3-зависимой клеточной линии». Кровь. 94 (7): 2433–44. Дои:10.1182 / кровь.V94.7.2433.419k31_2433_2444. PMID  10498616.

дальнейшее чтение