Доказательства радиобиологии для протонов и ядер HZE - Radiobiology evidence for protons and HZE nuclei


Исследования с протоны и Ядра HZE из относительная биологическая эффективность для молекулярных, клеточных и тканевых конечных точек, включая индукция опухоли, продемонстрировать риск от космическое излучение контакт.[1][2][3] Это свидетельство может быть экстраполировано на применимые хронические состояния которые обнаруживаются в космосе и от пучков тяжелых ионов, используемых на ускорителях.

Вызвание рака космическим излучением

Необходимым шагом для улучшения оценки риска космического радиационного рака является проведение исследований на молекулярные пути это может вызвать начало рака и прогресс, а также расширить эти исследования, чтобы узнать, как такие пути могут быть нарушены Ионы HZE, включая как генетические, так и эпигенетический модификации, которые отмечены как признаки рака (рис. 4-8). Цель данного исследования - разработать более механистический подход к оценке риска и ответить на вопросы, в том числе о том, можно ли масштабировать эффекты HZE от эффектов гамма излучение, есть ли риск линейный с низкой мощностью дозы, и как индивидуальная радиационная чувствительность влияет на риски для космонавты, население, которое выбрано по многим факторам, связанным с отличным здоровьем.

Рисунок 4–8. Признаки рака [4] и возможные механизмы радиационного поражения, которые приводят к этим изменениям, наблюдаемым во всех опухолях человека.

Начальные биологические события

Вложение энергии ионами HZE очень неоднородно с локализованным вкладом вдоль траектория каждой частицы и боковой диффузии энергичных электронов (дельта-лучи ) что много микрометры с пути иона.[5][6] Таким образом, эти частицы характеризуются высокойПОЗВОЛЯТЬ однако они содержат компонент с низкой ЛПЭ для электронов высокой энергии, которые выбрасываются ионами при прохождении через ткань. Биофизические модели показали, что события депонирования энергии излучением с высокой ЛПЭ вызывают дифференциальные повреждения ДНК, включая сложные разрывы ДНК, и что существуют качественные различия между излучением с высокой и низкой ЛПЭ как в индукции, так и в восстановление повреждений ДНК.[7][8][9] Количество однонитевых разрывов ДНК (SSB) и двухцепочечных разрывов (DSB), которые производятся под действием излучения, мало варьируется в зависимости от типа излучения: однако, для излучения с высокой ЛПЭ более высокая доля повреждений ДНК является сложной; то есть кластеры, содержащие смесь двух или более различных типов повреждений (SSB, DSB и т. д.) в локализованной области ДНК. Сложное повреждение не характерно для эндогенного повреждения или излучения с низкой ЛПЭ и связано с повышенной ОБЭ плотно ионизирующего излучения. Известно, что репарация DSB происходит посредством процессов прямого соединения концов и гомологичной рекомбинации. Показания таковы:

  • для излучения с высокой ЛПЭ, когда сложные DSB возникают с высокой частотой, происходит небольшое восстановление, что приводит к смерть клетки

или же

  • неправильное воссоединение неподдающихся репарации концов с другими радиационно-индуцированными DSB приводит к большим делециям ДНК и хромосомные аберрации.

В то время как высокая эффективность уничтожения клеток является основанием для терапии рака тяжелыми ионами (адронная терапия ), остаточное повреждение выживших клеток вызывает беспокойство с точки зрения канцерогенеза.

Повреждение хромосомы и мутация

Тяжелые заряженные частицы очень эффективны при производстве хромосомных обменов со значениями ОБЭ, превышающими 30 дюймов. межфазный (как визуализировано с использованием преждевременной конденсации хромосом) и 10 после облучения митоз для энергичных утюг (Fe) ионы.[10] Детальное соотношение RBE и LET, которое было обнаружено для общего обмена, аналогично более ранним исследованиям мутации.[11][12] и неопластическая трансформация in vitro.[13] Для всех этих конечных точек максимальное значение RBE составляет от 100 до 200.кэВ /мкм прежде, чем он уменьшится при очень высоком LET. Однако качество повреждения хромосом отличается, когда тяжелые ионы сравнивают с редко ионизирующим излучением. Большие различия в экспрессии генов наблюдаются между рентгеновские лучи и ионы HZE, что отражает различия в путях реакции на повреждения.[14][15] Качественные отличия по типу генные мутации также поступали сообщения.[16][17] Новые техники многоцветной флуоресцентной росписи хромосомы человека ясно продемонстрировали, что высокая ЛПЭ α-частицы а ионы Fe вызывают гораздо более сложные перестройки, которые в конечном итоге приводят к гибели клеток. Фактически, только малая часть первоначального повреждения - это трансдукция поздних хромосомных повреждений, которая также была измерена в потомстве человека. лимфоциты которые подвергались гораздо более высокой частоте воздействия на потомство клеток тяжелыми ионами по сравнению с гамма-лучами.[18]

Геномная нестабильность

Геномная нестабильность наблюдалась как in vitro, так и in vivo в потомстве клеток, облученных тяжелыми ионами в нескольких модельных системах.[19] Наличие хромосом, которых не хватает теломеры в потомстве клеток, подвергшихся действию тяжелых ионов. Sabatier et al.[20][21] обнаружили, что перестройки, затрагивающие области теломер, связаны с хромосомной нестабильностью у человека. фибробласты которые происходят через много поколений после воздействия ускоренных тяжелых ионов. Дисфункция теломер играет решающую роль в инициировании или поддержании нестабильности генома, что является важным шагом в прогрессировании рака. Вызванное тяжелыми ионами влияние на стабильность теломер также изучалось с использованием миРНК (малая мешающая рибонуклеиновая кислота) нокдаун для компонентов ДНК-зависимая протеинкиназа (ДНК-ПК) у человека лимфобласты. Дифференциальные результаты были обнаружены для гамма-лучей и ядер HZE, причем ядра железа были намного более эффективными в производстве слияний DSB-теломер после нокдауна ДНК-PK.[22] Клетки, содержащие хромосомы с дефицитом теломер, либо стареют, либо претерпевают Циклы разрыва-плавления (B / F / B), тем самым способствуя генетической нестабильности. Судьба нормальных клеток, содержащих единственную терминальную делецию, неизвестна, но было показано, что потеря единственной теломеры в раковых клетках может привести к нестабильности во множестве хромосом.[23][24] Эти недавние результаты предполагают, что нестабильность теломер может быть важным ранним событием на пути индукции рака ядрами HZE.

Рак и тканевые эффекты

Исследования на животных не продемонстрировали окончательно, что ядра HZE имеют более высокий канцерогенный эффективность, чем излучение с низкой ЛПЭ. Исследования на животных канцерогенез с ядрами HZE чрезвычайно ограничены по количеству, и использование животных с предрасположенностью к опухолям вносит предвзятость в результаты. Факторы относительной биологической эффективности, сравнивающие гамма-лучи с ионами HZE, были измерены у мышей или крыс для опухолей кожи.[25] и из Хардериан[26][27] или молочная железа,[28] достигая значений от 25 до 50 при низких дозах. Однако риск и вред рака не будут полностью охарактеризованы до тех пор, пока не будет адекватно описана взаимосвязь между качеством излучения и латентностью, когда опухоли появляются раньше после облучения с высокой ЛПЭ. Более ранняя задержка и повышение эффективности, которые обеспечиваются ионами HZE, аналогичными тем, которые проводились в более ранних исследованиях с нейтронами,[29][30] вместе с отсутствием реакции на гамма-лучи, что наблюдается во многих исследованиях малых доз, предполагает, что концепции масштабирования, которые используются в текущих подходах к оценке риска, неспособны описать важные качественные эффекты, и что факторы относительной биологической эффективности могут в принципе , быть неопределимой или ошибочной концепцией.

Таблица 4-12. Исследования индукции опухоли с ядрами HZE
Модель опухолиКонечная точкаТип HZEСсылка
Мыши (B6CF1)Сокращение жизниC, Ar, FeЭйнсворт (1986) [31]
Мыши (B6CH1)Железа ХардераОн, C, Ar, FeФрай и др. (1985) [26]
Мыши (B6CH1)Железа ХардераОн, Ne, Fe, NbAlpen et al. (1993) [27]
Крыса (Sprague-Dawley)Опухоли кожиNe, Ar, FeБернс (1992)[25]
Крыса (Sprague-Dawley)Опухоли молочной железыFeДичелло и др. (2004)[28]
Мыши (несущие карциному
животное (CBA))		Лейкоз, опухоли печениFe, p, SiУльрих, в стадии подготовки [29]

В недавних исследованиях обсуждалась относительная важность повреждения ДНК и мутации или внеклеточный матрикс ремоделирование и другие нецелевые эффекты как инициаторы канцерогенности.[32] Тканевые эффекты, не зависящие от Повреждение ДНК и которые были связаны с инициированием или прогрессированием рака, включая геномную нестабильность,[33] ремоделирование внеклеточного матрикса, стойкое воспаление, и окислительное повреждение.[34] Другие исследования изучают возможные взаимосвязи между радиацией и активацией спящих опухолей и модуляцией ангиогенез.[35]

Так называемый сторонний наблюдатель или нецелевые эффекты может иметь огромные последствия для освоения космоса. Нецелевые эффекты могут привести к сверхлинейному кривая доза-ответ при малых дозах, возможно, снижая эффективность защиты космических аппаратов; но он также может обеспечивать защиту, удаляя поврежденные клетки из организма. Оба эффекта ставят под сомнение допущение традиционной линейной беспороговой модели риска, которое в настоящее время принято для радиозащита на Земле и в космосе. Эти эффекты также указывают на важные цели для биологических контрмер, которые, вероятно, будут более эффективными, чем контрмеры, направленные на повреждение ДНК.

Результаты в тканях предполагают, что различия в биологическом ответе между высокой и низкой ЛПЭ различаются в зависимости от рассматриваемого модельного контекста (например, 2D против 3D по сравнению с животным). Из-за того, что в космосе присутствует множество типов частиц, энергий и доз, представляющих интерес, обширные эксперименты на животных в прошлом были запрещены за счет затрат. Однако в последнее время исследования по совместному культивированию человека в трехмерном пространстве оказались эффективным методом изучения риска рака в более реалистичном контексте.[32][36]

Рекомендации

  1. ^ Исследования, Совет по радиационным эффектам; Земля, Дивизия на; Академии, исследования жизни, Национальный исследовательский совет, Национальный исследовательский совет (2006). Риски для здоровья от воздействия низких уровней ионизирующего излучения: BEIR VII, фаза 2 ([Online-Ausg.] Ред.). Вашингтон: Национальная академия прессы. ISBN  978-0-309-09156-5. Получено 27 июн 2012.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  2. ^ NCRP (2006). «Информация, необходимая для выработки рекомендаций по радиационной защите для космических полетов за пределами низкой околоземной орбиты». Отчет NCRP № 153. Архивировано из оригинал 10 июня 2015 г.. Получено 27 июн 2012.
  3. ^ Кучинотта, Фрэнсис А.; Дуранте, Марко (2006). «Риск рака от воздействия галактических космических лучей: последствия для исследования космоса людьми». Ланцет онкологии. 7 (5): 431–5. Дои:10.1016 / S1470-2045 (06) 70695-7. PMID  16648048.}
  4. ^ Hanahan, D; Вайнберг, Р.А. (2000). «Признаки рака». Клетка. 100 (1): 57–70. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81683-9. PMID  10647931. S2CID  1478778.
  5. ^ Гудхед, Д.Т. (1994). «Начальные события в клеточных эффектах ионизирующих излучений: кластерные повреждения в ДНК». Международный журнал радиационной биологии. 65 (1): 7–17. Дои:10.1080/09553009414550021. PMID  7905912.
  6. ^ Кучинотта, Ф.А.; Wilson, J.W; Уильямс, Дж. Р.; Дичелло, Дж. Ф. (2000). «Анализ результатов физической и биологической дозиметрии МИР-18: эффективность радиационной защиты на НОО». Измерения радиации. 32 (3): 181–91. Bibcode:2000RadM ... 32..181C. Дои:10.1016 / S1350-4487 (99) 00273-5. PMID  11543368.
  7. ^ ПРЕМИЯ К.М. (1998). «Обзор данных индукции dsb для различного качества излучения». Международный журнал радиационной биологии. 74 (2): 173–84. Дои:10.1080/095530098141564. PMID  9712547.
  8. ^ Сазерленд, Б. М. (2000). «Кластерные повреждения ДНК, вызванные в изолированной ДНК и в клетках человека низкими дозами ионизирующего излучения». Труды Национальной академии наук. 97 (1): 103–108. Bibcode:2000ПНАС ... 97..103С. Дои:10.1073 / pnas.97.1.103. ЧВК  26623. PMID  10618378.
  9. ^ Ридберг, Бьорн; Купер, Брайан; Купер, Присцилла К .; Холли, Уильям Р .; Чаттерджи, Алок (2005). «Дозозависимое неправильное соединение индуцированных излучением двухцепочечных разрывов ДНК в человеческих фибробластах: экспериментальное и теоретическое исследование для излучения с высокой и низкой ЛПЭ». Радиационные исследования. 163 (5): 526–34. Bibcode:2005RadR..163..526R. Дои:10.1667 / RR3346. PMID  15850414. S2CID  25993848.
  10. ^ Джордж, Керри; Дуранте, Марко; Уиллингем, Вероника; Ву, Хунлу; Ян, Трейси С .; Кучинотта, Фрэнсис А. (2003). «Биологическая эффективность ускоренных частиц для индукции хромосомного повреждения, измеренная в метафазных и интерфазных лимфоцитах человека». Радиационные исследования. 160 (4): 425–35. Bibcode:2003РадР..160..425Г. Дои:10.1667 / RR3064. PMID  12968931. S2CID  10553138.
  11. ^ Kiefer, J .; Stoll, U .; Шнайдер, Э. (1994). «Индукция мутации тяжелыми ионами». Успехи в космических исследованиях. 14 (10): 257–65. Bibcode:1994AdSpR..14..257K. Дои:10.1016/0273-1177(94)90475-8. PMID  11539959.
  12. ^ Кифер, Дж (2002). «Мутагенное действие тяжелых заряженных частиц». Журнал радиационных исследований. 43 Дополнение: S21–5. Bibcode:2002JRadR..43S..21K. Дои:10.1269 / jrr.43.s21. PMID  12793725.
  13. ^ Трейси Чуй-сю Ян; Лори М. Крейз; Ман-Тонг Мэй; Корнелиус А. Тобиас (1985). «Трансформация неопластических клеток тяжелыми заряженными частицами». Радиационные исследования. 8: S177 – S187. Дои:10.2307/3583525. JSTOR  3583525.
  14. ^ Дин, Лян-Хао; Шингёдзи, Масато; Чен, Фаньцин; Чаттерджи, Алоке; Касаи, Киёми-Эгути; Чен, Дэвид Дж. (2005). «Изменения экспрессии генов в фибробластах нормальной кожи человека, индуцированные излучением частиц HZE». Радиационные исследования. 164 (4): 523–6. Bibcode:2005RadR..164..523D. Дои:10.1667 / RR3350.1. PMID  16187761. S2CID  20737366.
  15. ^ Chang, P. Y .; Bjornstad, K. A .; Rosen, C.J .; McNamara, M.P .; Mancini, R .; Goldstein, L.E .; Chylack, L.T .; Блейкли, Э.А. (2005). «Влияние ионов железа, протонов и рентгеновских лучей на дифференциацию клеток хрусталика человека». Радиационные исследования. 164 (4): 531–9. Bibcode:2005RadR..164..531C. Дои:10.1667 / RR3368.1. PMID  16187763. S2CID  36254885.
  16. ^ Кроненберг, А. (1994). «Индукция мутации в лимфоидных клетках человека энергичными тяжелыми ионами». Успехи в космических исследованиях. 14 (10): 339–46. Bibcode:1994AdSpR..14j.339K. Дои:10.1016/0273-1177(94)90486-3. PMID  11538026.
  17. ^ Кроненберг, А .; Gauny, S .; Criddle, K .; Vannais, D .; Ueno, A .; Kraemer, S .; Уолдрен, К. А. (1995). «Мутагенез тяжелых ионов: эффекты линейного переноса энергии и генетическая связь». Радиационная и экологическая биофизика. 34 (2): 73–8. Дои:10.1007 / BF01275209. PMID  7652154. S2CID  39047862.
  18. ^ Durante, M .; Джордж, К .; Wu, H .; Кучинотта, Ф.А. (2002). «Кариотипы лимфоцитов человека, подвергшиеся воздействию ионов железа высокой энергии». Радиационные исследования. 158 (5): 581–90. Дои:10.1667 / 0033-7587 (2002) 158 [0581: KOHLET] 2.0.CO; 2. ISSN  0033-7587. PMID  12385635.
  19. ^ Измерения, Национальный совет по радиационной защите и (1997). Неопределенности в оценках риска смертельного рака, используемых в радиационной защите. Отчет NCRP № 126. ISBN  978-0-929600-57-4. Получено 27 июн 2012.[страница нужна ]
  20. ^ Сабатье, Лора; Дютрийо, Бернар; Мартин, Мария Берта (1992). «Хромосомная нестабильность». Природа. 357 (6379): 548. Bibcode:1992Натура.357..548S. Дои:10.1038 / 357548a0. PMID  1608466. S2CID  5283772.
  21. ^ Sabatier, L .; Ricoul, M; Pottier, G; Murnane, JP (2005). «Потеря одной теломеры может привести к нестабильности множества хромосом в линии опухолевых клеток человека». Молекулярные исследования рака. 3 (3): 139–50. Дои:10.1158 / 1541-7786.MCR-04-0194. PMID  15798094.
  22. ^ Чжан, Циньмин; Уильямс, Эли С .; Аскин, Кристин Ф .; Пэн Юаньлинь; Бедфорд, Джоэл С .; Liber, Howard L .; Бейли, Сьюзан М. (2005). «Подавление ДНК-ПК с помощью РНКи имеет различные количественные эффекты на дисфункцию теломер и мутагенез в лимфобластах человека, обработанных γ-лучами или частицами HZE». Радиационные исследования. 164 (4): 497–504. Bibcode:2005RadR..164..497Z. Дои:10.1667 / RR3366.1. PMID  16187756. S2CID  38076120.
  23. ^ Фельдсер, Дэвид М .; Hackett, Jennifer A .; Грейдер, Кэрол В. (2003). «Мнение: дисфункция теломер и инициация нестабильности генома». Обзоры природы Рак. 3 (8): 623–7. Дои:10.1038 / nrc1142. PMID  12894250. S2CID  11705780.
  24. ^ Maser, R. S .; Депиньо, РА (2002). «Соединяя хромосомы, кризис и рак». Наука. 297 (5581): 565–9. Bibcode:2002Наука ... 297..565М. Дои:10.1126 / science.297.5581.565. PMID  12142527. S2CID  27618717.
  25. ^ а б Фредрик Дж. Бернс; Йи Джин; Карен Л. Кениг; Стивен Хосселет (1993). «Низкая канцерогенность электронного излучения по отношению к ионам аргона в коже крысы». Радиационные исследования. 135 (2): 178–188. Bibcode:1993РадР..135..178Б. Дои:10.2307/3578293. JSTOR  3578293. PMID  8367589.
  26. ^ а б Fry, R.J.M .; Ullrich, R.L .; Пауэрс-Рисиус, П .; Alpen, E.L .; Эйнсворт, Э.Дж. (1983). «Радиационный канцерогенез с высокой ЛПЭ». Успехи в космических исследованиях. 3 (8): 241–8. Bibcode:1983AdSpR ... 3..241F. Дои:10.1016/0273-1177(83)90194-1. PMID  11542751.
  27. ^ а б Э. Л. Альпен; П. Пауэрс-Рисиус; С. Б. Кертис; Р. ДеГузман (1993). "Опухолевый потенциал излучения заряженных частиц с высоким Z и высокой ЛПЭ". Радиационные исследования. 136 (3): 382–391. Bibcode:1993РадР..136..382А. Дои:10.2307/3578551. JSTOR  3578551. PMID  8278580.
  28. ^ а б Дж. Ф. Дичелло; Христианин; F A Cucinotta; Д. С. Гридли; Р Катиритамби; Дж. Манн; А. Р. Маркхэм; М. Ф. Мойерс; Г. Р. Новак; S Piantadosi; Рикарт-Арбона; Д. М. Симонсон; Дж. Д. Страндберг; М. Васкес; Дж. Р. Уильямс; Y Zhang; Х Чжоу; Д. Хусо (2004). «Онкогенез молочной железы in vivo у крыс Sprague-Dawley и микродозиметрические корреляты». Физика в медицине и биологии. 49 (16): 3817–30. Bibcode:2004ПМБ .... 49.3817Д. Дои:10.1088/0031-9155/49/16/024. PMID  15446807.
  29. ^ а б Р. Л. Ульрих (1983). «Индукция опухоли у самок мышей BALB / c после нейтронного деления или γ-облучения». Радиационные исследования. 93 (3): 506–515. Bibcode:1983РадР ... 93..506У. Дои:10.2307/3576029. JSTOR  3576029. PMID  6344126.
  30. ^ Фрай, RJM; Сторер, JB (1987). Lett, John T .; Огенштейн, Лерой Джордж (ред.). Внешний радиационный канцерогенез. Достижения в радиационной биологии. 13. Нью-Йорк: Academic Press. С. 31–90. Дои:10.1016 / B978-0-12-035413-9.50006-6. ISBN  978-0-12-035413-9. ISSN  0065-3292. OCLC  1461254.
  31. ^ Эйнсворт, Э.Дж. (1986). «Ранние и поздние реакции млекопитающих на тяжелые заряженные частицы». Adv. Space Res. 6 (11): 153–165. Bibcode:1986AdSpR ... 6к.153А. Дои:10.1016/0273-1177(86)90288-7. PMID  11537215.
  32. ^ а б Барселлос-Хофф, Мэри Хелен; Парк, Екатерина; Райт, Эрик Г. (2005). «Радиация и микросреда - онкогенез и терапия». Обзоры природы Рак. 5 (11): 867–75. Дои:10.1038 / nrc1735. PMID  16327765. S2CID  27710571.
  33. ^ Парк, Екатерининская С .; Henshall-Powell, Rhonda L .; Эриксон, Анна С .; Талхук, Рабих; Парвин, Бахрам; Bissell, Mina J .; Барселлос-Хофф, Мэри Хелен (2003). «Ионизирующее излучение вызывает наследственное нарушение взаимодействий эпителиальных клеток». Труды Национальной академии наук. 100 (19): 10728–33. Bibcode:2003ПНАС..10010728П. Дои:10.1073 / pnas.1832185100. JSTOR  3147373. ЧВК  196872. PMID  12960393.
  34. ^ Сеймур, Колин Б.; Мазерсилл, Кармель (2004). «Эффекты сторонних наблюдателей, вызванные радиацией - последствия для рака». Обзоры природы Рак. 4 (2): 158–64. Дои:10.1038 / nrc1277. PMID  14964312. S2CID  32241343.
  35. ^ Фолкман, Иуда; Уотсон, Кароль; Ингбер, Дональд; Ханахан, Дуглас (1989). «Индукция ангиогенеза при переходе от гиперплазии к неоплазии». Природа. 339 (6219): 58–61. Bibcode:1989 Натур. 339 ... 58F. Дои:10.1038 / 339058a0. PMID  2469964. S2CID  4366882.
  36. ^ Энрикета Рибалло; Мартин Кюне; Николь Риф; Эйдан Доэрти; Грэм К. Смит; Мария-Хосе Ресио; Кэролайн Рейс; Кирстен Дам; Андреас Фрике; Андреа Кремплер; Энтони Р. Паркер; Стивен П. Джексон; Эндрю Геннери; Пенни А. Джегго; Маркус Лёбрих (2004). «Путь повторного соединения двухцепочечного разрыва в зависимости от ATM, Artemis и белков, локализующихся в очагах γ-H2AX». Молекулярная клетка. 16 (5): 715–24. Дои:10.1016 / j.molcel.2004.10.029. PMID  15574327.

Эта статья включаетматериалы общественного достояния от Национальное управление по аэронавтике и исследованию космического пространства документ: «Здоровье человека и риски при выполнении космических миссий» (PDF). (НАСА SP-2009-3405, стр. 141-144)