BTG2 - BTG2

BTG2
Белок BTG2 PDB 3DJU.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыBTG2, PC3, TIS21, член семейства BTG 2, фактор антипролиферации BTG 2, APRO1
Внешние идентификаторыOMIM: 601597 MGI: 108384 ГомолоГен: 31406 Генные карты: BTG2
Расположение гена (человек)
Хромосома 1 (человек)
Chr.Хромосома 1 (человек)[1]
Хромосома 1 (человек)
Геномное расположение BTG2
Геномное расположение BTG2
Группа1q32.1Начните203,305,491 бп[1]
Конец203,309,602 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE BTG2 201235 s at fs.png

PBB GE BTG2 201236 s at fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

7832

12227

Ансамбль

ENSG00000159388

ENSMUSG00000020423

UniProt

P78543

Q04211

RefSeq (мРНК)

NM_006763

NM_007570

RefSeq (белок)

NP_006754

NP_031596

Расположение (UCSC)Chr 1: 203.31 - 203.31 Мбн / д
PubMed поиск[2][3]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Белок BTG2 также известен как Член семьи BTG 2 или NGF-индуцибельный антипролиферативный белок PC3 или NGF-индуцибельный белок TIS21, это белок что у людей кодируется BTG2 ген (B-ячейка тперевод гene 2)[4] а у других млекопитающих - гомологичными Btg2 ген.[5][6] Этот белок контролирует клеточный цикл прогрессии и экспрессии пронейральных генов, действуя как корегулятор транскрипции который усиливает или подавляет активность факторы транскрипции.

Белок BTG2 является человеческим гомологом PC3 (пгемоцитома cэлл 3) белка у крысы и Tis21 (тэтрадеканоил форболацетатянепоколебимый sравнодушие 21) белок у мыши.[7][8] Tis21 был первоначально выделен как последовательность, индуцированная TPA в фибробластах мыши,[6] в то время как PC3 был первоначально выделен как последовательность, индуцированная в начале дифференцировки нейрона;[5] BTG2 затем был выделен в клетках человека как последовательность, индуцированная p53 и повреждение ДНК.[4][9]

Белок, кодируемый геном BTG2 (официальное название, присвоенное гену PC3 / Tis21 / BTG2), является членом семейства BTG / Tob (которое включает шесть белков BTG1, BTG2 / PC3 / Tis21, BTG3 / АНА, BTG4 / PC3B, Tob1 / Тоб и Tob2 ).[7][8][10] Это семейство имеет структурно родственные белки, которые, по-видимому, обладают антипролиферативными свойствами. В частности, было показано, что белок BTG2 отрицательно контролирует контрольную точку клеточного цикла в г1 к Фаза S переход в фибробласты и нейронные клетки путем прямого ингибирования активности циклин D1 промоутер.[11][12][13]

Регулятор дифференцировки нейронов

Ряд исследований in vivo показали, что BTG2 экспрессия связана с нейрогенным асимметричным делением в нейральных клетках-предшественниках.[14][15][16][17][18] Более того, при прямой сверхэкспрессии in vivo в нейральных клетках-предшественниках BTG2 индуцирует их дифференцировку.[19][20] Фактически, в нейрональной клеточной линии PC12 BTG2 не способен запускать дифференцировку сам по себе, а только синергетически с NGF,[21][22] в то время как in vivo BTG2 полностью способен индуцировать дифференцировку клеток-предшественников, то есть во время эмбрионального развития в нейробласте нервной трубки и в гранулах-предшественниках мозжечка, а также во взрослых клетках-предшественниках зубчатые извилины и субвентрикулярной зоны.[19][20] Примечательно, что недавно было показано, что BTG2 необходим для дифференцировки новых нейронов с использованием мыши, нокаутирующей BTG2.[23] Таким образом, BTG2 является пан-нейральным геном, необходимым для развития нового нейрон генерируется во взрослом возрасте в двух нейрогенных областях мозга взрослого человека, то есть в гиппокампе и субвентрикулярной зоне.[23] Такая потребность в BTG2 для созревания нейронов согласуется с тем фактом, что во время развития мозга BTG2 экспрессируется в пролиферирующих нейробластах желудочковой зоны нервной трубки и в меньшей степени в дифференцирующихся нейробластах мантийной зоны; постнатально он экспрессируется в предшественниках мозжечка, главным образом, в пролиферирующих областях нейропителия (то есть во внешнем гранулярном слое) и в гиппокампе в пролиферирующих и дифференцирующихся клетках-предшественниках.[14][19][20] Продифференциативное действие BTG2, по-видимому, является следствием не только ингибирования прогрессии клеточного цикла, но также и BTG2-зависимой активации пронейральных генов в нейральных клетках-предшественниках.[19][23] Фактически, BTG2 активирует пронейральные гены, связываясь с промотором Id3, ключевой ингибитор активности пронейрального гена, и отрицательно регулируя его активность.[23]

BTG2 является транскрипционным кофактором, поскольку было показано, что он связывается и регулирует промоторы не только Id3, но и циклин D1 и RAR-β, входящие в состав транскрипционных комплексов.[13][24][25] Было показано, что когда дифференциация новых нейронов гиппокампа - области мозга, важной для обучения и памяти - либо ускоряется, либо задерживается за счет сверхэкспрессии или удаления BTG2, соответственно, пространственная и контекстная память сильно изменяется.[20][23] Это говорит о том, что время, которое молодые нейроны проводят в различных состояниях нейрональной дифференцировки, критично для их конечной функции в обучении и памяти, и что BTG2 может играть роль во времени набора нового нейрона в цепи памяти.[20][23]

В заключение, основное действие Btg2 на нейральные клетки-предшественники зубчатой ​​извилины и субвентрикулярной зоны во время нейрогенеза у взрослых - это положительный контроль их терминальной дифференцировки (см. Обзор:[26]). Во время раннего постнатального развития мозжечка Btg2 в основном необходим для контроля миграции и дифференцировки клеток-предшественников нейронов гранул мозжечка.[27] Напротив, BTG1, ближайший гомолог Btg2, по-видимому, негативно регулирует пролиферацию взрослых стволовых клеток в зубчатой ​​извилине и субвентрикулярной зоне, поддерживая в состоянии покоя пул стволовых клеток и предохраняя его от истощения.[28][29] BTG1 также необходимо для ограничения пролиферативной экспансии клеток-предшественников мозжечка, так как без BTG1 мозжечок взрослого человека крупнее и не может координировать двигательную активность.[30]

Супрессор медуллобластомы

Было показано, что BTG2 ингибирует медуллобластому, очень агрессивную опухоль мозжечка, путем ингибирования пролиферации и запуска дифференцировки предшественников нейронов гранул мозжечка. Эта демонстрация была получена путем сверхэкспрессии BTG2 на мышиной модели медуллобластомы, представляющей активацию звуковой еж путь (гетерозиготный по гену Исправлено1 ).[13] Совсем недавно было показано, что удаление BTG2 значительно увеличивает частоту медуллобластомы за счет ингибирования миграции предшественников нейронов из гранул мозжечка. Это нарушение миграции предшественников нейронов гранул мозжечка заставляет их оставаться на поверхности мозжечка, где они продолжают размножаться, становясь мишенью трансформирующих поражений.[31] Нарушение миграции предшественников нейронов гранул мозжечка (GCP) зависит от подавления экспрессии хемокина. CXCL3 вследствие абляции BTG2. Фактически, транскрипция CXCL3 напрямую регулируется с помощью BTG2, и CXCL3 способен индуцировать клеточно-автономную миграцию предшественников гранул мозжечка. Обработка CXCL3 предотвращает рост поражений медуллобластомы на мышиной модели медуллобластомы Shh-типа.[32] Таким образом, CXCL3 является мишенью для терапии медуллобластомы.[31][32]

Взаимодействия

BTG2 был показан взаимодействовать с участием PRMT1,[25] HOXB9,[33][34] CNOT8[35] и HDAC1 HDAC4 и HDAC9.[36][13]

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000159388 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  3. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ а б Rouault JP, Falette N, Guéhenneux F, Guillot C, Rimokh R, Wang Q, Berthet C, Moyret-Lalle C, Savatier P, Pain B, Shaw P, Berger R, Samarut J, Magaud JP, Ozturk M, Samarut C, Puisieux A (декабрь 1996 г.). «Идентификация BTG2, антипролиферативного p53-зависимого компонента пути клеточного ответа на повреждение ДНК». Природа Генетика. 14 (4): 482–6. Дои:10.1038 / ng1296-482. HDL:11693/49026. PMID  8944033.
  5. ^ а б Брэдбери А., Поссенти Р., Стрелок Е. М., Тирон Ф. (апрель 1991 г.). «Молекулярное клонирование PC3, предположительно секретируемого белка, мРНК которого индуцируется фактором роста нервов и деполяризацией». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 88 (8): 3353–7. Дои:10.1073 / pnas.88.8.3353. ЧВК  51445. PMID  1849653.
  6. ^ а б Флетчер Б.С., Лим Р.В., Варнум BC, Куюбу Д.А., Коски Р.А., Хершман Х.Р. (август 1991 г.). «Структура и экспрессия TIS21, гена первичного ответа, индуцированного факторами роста и опухолевыми промоторами». Журнал биологической химии. 266 (22): 14511–8. PMID  1713584.
  7. ^ а б Мацуда С., Руо Дж., Маго Дж., Бертэ С. (май 2001 г.). «В поисках функции для семейства TIS21 / PC3 / BTG1 / TOB». Письма FEBS. 497 (2–3): 67–72. Дои:10.1016 / S0014-5793 (01) 02436-X. PMID  11377414.
  8. ^ а б Tirone F (май 2001 г.). «Ген PC3 (TIS21 / BTG2), член-прототип семейства PC3 / BTG / TOB: регулятор, контролирующий рост клеток, дифференцировку и репарацию ДНК?». Журнал клеточной физиологии. 187 (2): 155–65. Дои:10.1002 / jcp.1062. PMID  11267995.
  9. ^ "Entrez Gene: BTG2 Семья BTG, член 2".
  10. ^ Винклер Г.С. (январь 2010 г.). «Семейство антипролиферативных белков BTG / Tob млекопитающих». Журнал клеточной физиологии. 222 (1): 66–72. Дои:10.1002 / jcp.21919. PMID  19746446.
  11. ^ Montagnoli A, Guardavaccaro D, Starace G, Tirone F (октябрь 1996 г.). «Сверхэкспрессия предраннего гена PC3, индуцируемого фактором роста нервов, связана с ингибированием роста». Рост и дифференциация клеток. 7 (10): 1327–36. PMID  8891336.
  12. ^ Гуардаваккаро Д., Корренте Дж., Ковоне Ф., Мичели Л., Д'Аньяно И., Стараче Дж., Карузо М., Тироне Ф. (март 2000 г.). «Остановка прогрессирования G (1) -S с помощью p53-индуцибельного гена PC3 зависит от Rb и зависит от ингибирования транскрипции циклина D1». Молекулярная и клеточная биология. 20 (5): 1797–815. Дои:10.1128 / MCB.20.5.1797-1815.2000. ЧВК  85361. PMID  10669755.
  13. ^ а б c d Фариоли-Веккиоли С., Танори М., Микели Л., Манкузо М., Леонарди Л., Саран А., Чиотти М. Т., Ферретти Е., Гулино А., Паццалья С., Тироне Ф (июль 2007 г.). «Ингибирование туморогенеза медуллобластомы антипролиферативным и про-дифференциативным геном PC3» (PDF). Журнал FASEB. 21 (9): 2215–25. Дои:10.1096 / fj.06-7548com. PMID  17371797.
  14. ^ а б Iacopetti P, Barsacchi G, Tirone F, Maffei L, Cremisi F (август 1994). «Экспрессия гена PC3 в процессе развития коррелирует с днем ​​рождения нейрональной клетки» (PDF). Механизмы развития. 47 (2): 127–37. Дои:10.1016 / 0925-4773 (94) 90085-X. PMID  7811636. Архивировано из оригинал (PDF) на 22.07.2011.
  15. ^ Iacopetti P, Michelini M, Stuckmann I, Oback B, Aaku-Saraste E, Huttner WB (апрель 1999 г.). «Экспрессия антипролиферативного гена TIS21 в начале нейрогенеза выявляет отдельные нейроэпителиальные клетки, которые переключаются с пролиферативного деления на генерирующее нейроны». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 96 (8): 4639–44. Дои:10.1073 / пнас.96.8.4639. ЧВК  16385. PMID  10200315.
  16. ^ Хаубенсак В., Аттардо А., Денк В., Хаттнер В. Б. (март 2004 г.). «Нейроны возникают в базальном нейроэпителии конечного мозга ранних млекопитающих: главном участке нейрогенеза». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 101 (9): 3196–201. Дои:10.1073 / pnas.0308600100. ЧВК  365766. PMID  14963232.
  17. ^ Калегари Ф., Хаубенсак В., Хаффнер С., Хаттнер В. Б. (июль 2005 г.). «Избирательное удлинение клеточного цикла в нейрогенной субпопуляции нейральных клеток-предшественников во время развития мозга мышей». Журнал неврологии. 25 (28): 6533–8. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.0778-05.2005. ЧВК  6725437. PMID  16014714.
  18. ^ Götz M, Huttner WB (октябрь 2005 г.). «Клеточная биология нейрогенеза». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология. 6 (10): 777–88. Дои:10.1038 / nrm1739. PMID  16314867.
  19. ^ а б c d Канцоньере Д., Фариоли-Веккиоли С., Конти Ф., Чиотти М. Т., Тата А. М., Огюсти-Токко Дж., Маттей Е., Лакшмана М. К., Крижановский В., Ривз С. А., Джованнони Р., Кастано Ф., Сервадио А., Бен-Ари Н., Тироне Ф (Март 2004 г.). «Двойной контроль нейрогенеза с помощью PC3 посредством ингибирования клеточного цикла и индукции Math1». Журнал неврологии. 24 (13): 3355–69. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.3860-03.2004. ЧВК  6730030. PMID  15056715.
  20. ^ а б c d е Farioli-Vecchioli S, Saraulli D, Costanzi M, Pacioni S, Cinà I, Aceti M, Micheli L, Bacci A, Cestari V, Tirone F (октябрь 2008 г.). «Время дифференцировки нейронов гиппокампа взрослых имеет решающее значение для пространственной памяти». PLoS Биология. 6 (10): e246. Дои:10.1371 / journal.pbio.0060246. ЧВК  2561078. PMID  18842068.
  21. ^ Corrente G, Guardavaccaro D, Tirone F (март 2002 г.). «PC3 усиливает дифференцировку, индуцированную NGF, и защищает нейроны от апоптоза» (PDF). NeuroReport. 13 (4): 417–22. Дои:10.1097/00001756-200203250-00011. PMID  11930152.
  22. ^ el-Ghissassi F, Valsesia-Wittmann S, Falette N, Duriez C, Walden PD, Puisieux A (октябрь 2002 г.). «BTG2 (TIS21 / PC3) индуцирует дифференцировку нейронов и предотвращает апоптоз терминально дифференцированных клеток PC12». Онкоген. 21 (44): 6772–78. Дои:10.1038 / sj.onc.1205888. PMID  12360398.
  23. ^ а б c d е ж Farioli-Vecchioli S, Saraulli D, Costanzi M, Leonardi L, Cinà I, Micheli L, Nutini M, Longone P, Oh SP, Cestari V, Tirone F (декабрь 2009 г.). «Нарушение терминальной дифференцировки нейронов гранул гиппокампа и дефектная контекстная память у мышей с нокаутом PC3 / Tis21». PLOS ONE. 4 (12): e8339. Дои:10.1371 / journal.pone.0008339. ЧВК  2791842. PMID  20020054.
  24. ^ Пассери Д., Маркучи А., Риццо Дж., Билли М., Панигада М., Леонарди Л., Тироне Ф., Гриньяни Ф. (июль 2006 г.). «Btg2 усиливает дифференцировку, индуцированную ретиноевой кислотой, модулируя метилирование и ацетилирование гистона H4». Молекулярная и клеточная биология. 26 (13): 5023–32. Дои:10.1128 / MCB.01360-05. ЧВК  1489145. PMID  16782888.
  25. ^ а б Лин WJ, Гэри JD, Ян MC, Кларк S, Herschman HR (июнь 1996). «Ранний ранний белок TIS21 млекопитающих и ассоциированный с лейкемией белок BTG1 взаимодействуют с протеин-аргинин-N-метилтрансферазой». Журнал биологической химии. 271 (25): 15034–44. Дои:10.1074 / jbc.271.25.15034. PMID  8663146.
  26. ^ Микели Л., Чеккарелли М., Фариоли-Веккиоли С., Тироне Ф. (декабрь 2015 г.). «Контроль нормального и патологического развития нервных стволовых клеток и клеток-предшественников с помощью генов PC3 / Tis21 / Btg2 и Btg1» (PDF). Журнал клеточной физиологии. 230 (12): 2881–90. Дои:10.1002 / jcp.25038. PMID  25967096.
  27. ^ Чеккарелли М., Микели Л., Д'Андреа Г., Де Барди М., Шайен Б., Чиотти М., Леонарди Л., Лувисетто С., Тироне Ф. (декабрь 2015 г.). «Нарушение развития мозжечка и нарушение координации движений у мышей, лишенных гена Btg1: участие циклина D1» (PDF). Биология развития. 408 (1): 109–25. Дои:10.1016 / j.ydbio.2015.10.007. PMID  26524254.
  28. ^ Фариоли-Веккиоли С., Микели Л., Сараулли Д., Чеккарелли М., Каннас С., Скардигли Р., Леонарди Л., Чина I, Костанци М., Чиотти М. Т., Морейра П., Руо Дж. П., Сестари В., Тироне Ф (2012). «Btg1 необходим для поддержания пула стволовых клеток и клеток-предшественников зубчатой ​​мозговой оболочки и субвентрикулярной зоны». Границы неврологии. 6: 124. Дои:10.3389 / fnins.2012.00124. ЧВК  3431174. PMID  22969701.
  29. ^ Тироне Ф, Фариоли-Веккиоли С, Микели Л, Чеккарелли М, Леонарди Л (2013). «Генетический контроль нейрогенеза взрослых: взаимодействие дифференцировки, пролиферации и выживания модулирует новые функции нейронов и схемы памяти». Границы клеточной неврологии. 7: 59. Дои:10.3389 / fncel.2013.00059. ЧВК  3653098. PMID  23734097.
  30. ^ Чеккарелли М., Микели Л., Д'Андреа Г., Де Барди М., Шайен Б., Чиотти М., Леонарди Л., Лувисетто С., Тироне Ф. (декабрь 2015 г.). «Нарушение развития мозжечка и нарушение координации движений у мышей, лишенных гена Btg1: участие циклина D1». Биология развития. 408 (1): 109–25. Дои:10.1016 / j.ydbio.2015.10.007. PMID  26524254.http://www.inmm.cnr.it/tirone/pdfs/Dev%20Biol%202015.pdf
  31. ^ а б Farioli-Vecchioli S, Cinà I, Ceccarelli M, Micheli L, Leonardi L, Ciotti MT, De Bardi M, Di Rocco C, Pallini R, Cavallaro S, Tirone F (октябрь 2012 г.). «Нокаут Tis21 увеличивает частоту медуллобластомы у гетерозиготных мышей Patched1, ингибируя Cxcl3-зависимую миграцию нейронов мозжечка». Журнал неврологии. 32 (44): 15547–64. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.0412-12.2012. ЧВК  6621585. PMID  23115191.
  32. ^ а б Чеккарелли М, Мишели Л, Тироне Ф (2016). «Подавление поражений медуллобластомы за счет принудительной миграции пренеопластических клеток-предшественников с внутримозговым введением хемокина Cxcl3». Границы фармакологии. 7: 484. Дои:10.3389 / fphar.2016.00484. ЧВК  5159413. PMID  28018222.
  33. ^ Прево Д., Воельцель Т., Бирот А.М., Морель А.П., Ростан М.С., Маго Дж. П., Корбо Л. (январь 2000 г.). «Связанный с лейкемией белок Btg1 и регулируемый p53 белок Btg2 взаимодействуют с гомеопротеином Hoxb9 и усиливают его активацию транскрипции». Журнал биологической химии. 275 (1): 147–53. Дои:10.1074 / jbc.275.1.147. PMID  10617598.
  34. ^ Бертэ С., Геэннё Ф., Револь В., Самарут С., Лукашевич А., Дехай С., Дюмонте С., Маго Дж. П., Руо Дж. П. (январь 2002 г.). «Взаимодействие PRMT1 с белками BTG / TOB в передаче сигналов в клетке: молекулярный анализ и функциональные аспекты». Гены в клетки. 7 (1): 29–39. Дои:10.1046 / j.1356-9597.2001.00497.x. PMID  11856371.
  35. ^ Прево Д., Морель А.П., Воельцель Т., Ростан М.С., Римох Р., Магауд Дж. П., Корбо Л. (март 2001 г.). «Взаимосвязь антипролиферативных белков BTG1 и BTG2 с CAF1, человеческим гомологом компонента дрожжевого транскрипционного комплекса CCR4: участие в сигнальном пути рецептора эстрогена альфа». Журнал биологической химии. 276 (13): 9640–8. Дои:10.1074 / jbc.M008201200. PMID  11136725.
  36. ^ Микели Л., Д'Андреа Г., Леонарди Л., Тироне Ф (2017). «HDAC1, HDAC4 и HDAC9 связываются с PC3 / Tis21 / Btg2 и необходимы для его ингибирования прогрессии клеточного цикла и экспрессии циклина D1» (PDF). Журнал клеточной физиологии. 232 (7): 1696–1707. Дои:10.1002 / jcp.25467. PMID  27333946.

дальнейшее чтение

внешние ссылки

  • Человек BTG2 расположение генома и BTG2 страница сведений о генах в Браузер генома UCSC.
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt: P78543 (Человеческий белок BTG2) в PDBe-KB.
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt: Q04211 (Мышиный белок BTG2) в PDBe-KB.