Болезнь Баттена - Batten disease

Болезнь Баттена
Другие именаБолезнь Шпильмейера – Фогта – Шегрена – Баттена, болезнь Баттена – Маю, болезнь Фогта – Шпильмейера
СпециальностьЭндокринология
Обычное началоОт 5 до 10 лет[1]
ПричиныГенетический[1]
ЧастотаОт 2 до 4 на 100 000 рождений в США[1]

Болезнь Баттена смертельная болезнь нервная система это обычно начинается в детстве.[1] Симптомы появляются обычно в возрасте от 5 до 10 лет.[1] Часто это аутосомно-рецессивный. Это общее название группы расстройств, называемых нейрональные цероидные липофусцинозы (NCL).[1]

Хотя болезнь Баттена обычно рассматривается как ювенильная форма NCL (или «тип 3»), некоторые врачи используют термин болезнь Баттена для описания всех форм NCL. Исторически NCL классифицировались по возрасту начала заболевания как младенческие NCL (INCL), поздние младенческие NCL (LINCL), ювенильные NCL (JNCL) или взрослые NCL (ANCL).[2] Было идентифицировано не менее 20 генов, связанных с болезнью Баттена, но ювенильная NCL, наиболее распространенная форма болезни Баттена, была связана с мутациями в CLN3 ген.[3][4]Впервые он был описан в 1903 году.[1]

Признаки и симптомы

Ранние признаки и симптомы расстройства обычно появляются в возрасте от 2 до 10 лет с постепенным началом зрение проблемы или припадки. Ранними признаками могут быть тонкие изменения личности и поведения, медленное обучение или регресс, повторяющаяся речь или эхолалия, неуклюжесть или спотыкание. Замедление роста головы у младенцев, плохое кровообращение в нижних конечностях (ногах и ступнях), уменьшение жировой и мышечной массы, искривление позвоночника, гипервентиляция и / или могут возникать приступы задержки дыхания, скрежетание зубами и запоры.[нужна цитата ]

Со временем у пострадавших детей возникают умственные нарушения, обострение приступов и прогрессирующая потеря зрения, речи и моторики. Болезнь Баттена - неизлечимая болезнь; ожидаемая продолжительность жизни варьируется в зависимости от типа или разновидности.[нужна цитата ]

У самок с ювенильной болезнью Баттена первые симптомы появляются на год позже, чем у самцов, но в среднем умирают на год раньше.[5]

Причина

NCL - это семейство заболеваний, которые наследуются по аутосомно-рецессивному типу. В совокупности называемые болезнью Баттена, NCL ответственны за большинство педиатрический нейродегенеративные заболевания. Конкретный тип NCL характеризуется возрастом появления симптомов и генетической мутацией. В настоящее время считается, что мутации в десяти генах приводят к развитию болезни Баттена; «заболеваемость составляет 1 на 12 500 живорождений».[6]

Болезнь Баттена имеет аутосомно-рецессивный образец наследование.

NCL заболевания

  • Инфантильный нейрональный цероид (INCL): CLN1 кодирует белок PPT1 который действует как лизосомальный фермент.[7]
  • Поздний младенческий NCL (LINCL): CLN2 кодирует белок TPP1 который служит лизосомальным ферментом.[7] Ожидаемая продолжительность жизни составляет от восьми до двенадцати лет. [8]
  • Ювенильный NCL (JNCL): CLN3 кодирует для CLN3, лизосомальный трансмембранный белок.[7]
  • Взрослый NCL: CLN4 не имеет известного ассоциированного белка.[7]
  • Финский вариант позднего младенческого NCL (fLINCL): CLN5 кодирует для CLN5, растворимый лизосомальный белок.[7]
  • Вариант поздней младенческой NCL: CLN6 кодирует белок CLN6, который служит трансмембранным белком эндоплазматического ретикулума.[7]
  • Турецкий вариант позднего младенческого NCL: CLN7 или же MFSD8, кодирует для MFSD8, который функционирует как лизосомальный трансмембранный белок.[7]
  • Северная эпилепсия: CLN8 кодирует для CLN8, трансмембранный белок эндоплазматического ретикулума.[7]
  • Поздний младенческий NCL: CLN10 или же CTSD кодирует для CTSD, который представляет собой лизосомный белок, который выполняет множество функций.[7]
  • Детский остеопетроз: CLCN7 кодирует для CLCN7.[7]

Ювенильный NCL: CLN3 мутация

В CLN3 Ген расположен на коротком плече хромосомы 16 в положении гена 12.1 (16p12.1), и мутации в этом гене являются основной причиной ювенильной NCL. В частности, 73% случаев болезни Баттена связаны с делецией 1,02 kb в этом гене, CLN3, который вызывает сдвиг рамки считывания, который дает усеченный мутантный генный продукт длиной всего 181 аминокислоту по сравнению с продуктом гена дикого типа длиной 438 аминокислот. Нормально функционирующий CLN3 кодирует гидрофобный трансмембранный белок, который в основном локализован в лизосоме; однако вместо этого было обнаружено, что продукт мутантного гена из 181 аминокислоты в первую очередь локализуется в эндоплазматическом ретикулуме и аппарате Гольджи. Точная функция CLN3 генный продукт остается неизвестным.[6]

Диагностика

Болезнь Баттена встречается редко; неправильный диагноз может привести к увеличению медицинских расходов, семейному стрессу и вероятности использования неправильных форм лечения, что может усугубить состояние пациента. Тем не менее, болезнь Баттена можно диагностировать, если ее правильно выявить. Нарушение зрения - наиболее часто наблюдаемый симптом болезни. Возникновение у детей более распространено, чем у подростков или взрослых.[нужна цитата ] Детям или взрослым с подозрением на болезнь Баттена сначала следует обратиться к окулисту или окулисту. Будет выполнено обследование глазного дна, которое помогает выявить общие нарушения зрения, такие как зернистость пигментного эпителия сетчатки в центральной желтой области.[нужна цитата ] Хотя это также наблюдается при множестве других заболеваний, потеря глазных клеток является предупреждающим признаком болезни Баттена. Если подозреваемым диагнозом является болезнь Баттена, для точного подтверждения диагноза проводится ряд тестов, в том числе:

  • Анализы крови или мочи может помочь обнаружить отклонения, которые могут указывать на болезнь Баттена. Например, повышенные уровни долихола в моче были обнаружены у многих людей с NCL. Присутствие вакуолизированных лимфоцитов - белых кровяных телец, содержащих отверстия или полости (наблюдаемых при микроскопическом анализе мазков крови) - в сочетании с другими данными, указывающими на NCL, свидетельствует о ювенильной форме, вызванной CLN3 мутации.[9]
  • Отбор образцов кожи или тканей выполняется путем извлечения небольшого кусочка ткани, который затем исследуется под электронным микроскопом. Это может позволить врачам обнаруживать типичные отложения NCL. Эти отложения часто встречаются в таких тканях, как кожа, мышцы, конъюнктива и прямая кишка.[9] Этот диагностический метод полезен, но другие инвазивные тесты более надежны для диагностики болезни Баттена.
  • Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) - это метод, в котором используются специальные датчики, прикрепляемые к коже головы человека. Он записывает электрические токи / сигналы, которые позволяют медицинским экспертам анализировать активность электрических схем в головном мозге. ЭЭГ помогает определить, есть ли у пациента судороги.[9]
  • Электрические исследования глаз используются, поскольку, как уже упоминалось, потеря зрения является наиболее частой характеристикой болезни Баттена. Визуально-вызванные реакции и электроретинограммы являются эффективными тестами для выявления различных глазных заболеваний, часто встречающихся в NCL у детей.
  • Компьютерная томография (CT) или магнитно-резонансная томография (МРТ) - это диагностические визуализационные тесты, которые позволяют врачам лучше визуализировать внешний вид мозга. В тесте МРТ используются магнитные поля и радиоволны для создания изображений мозга. Компьютерная томография использует рентгеновские лучи и компьютеры для создания детального изображения тканей и структур мозга. Оба диагностических визуализирующих теста могут помочь выявить участки мозга, которые распадаются или атрофируются у людей с NCL.[9]
  • Измерение активности ферментов специфический для болезни Баттена, может помочь подтвердить определенные диагнозы, вызванные различными мутациями. Повышенный уровень пальмитоил-протеинтиоэстеразы участвует в CLN1. Кислая протеаза участвует в CLN2. Катепсин D участвует в CLN10.[9]
  • Анализ ДНК может использоваться для подтверждения диагноза болезни Баттена. Когда мутация известна, анализ ДНК также может использоваться для выявления здоровых носителей этого состояния для генетического консультирования. Если семейная мутация ранее не была идентифицирована или если общие мутации отсутствуют, недавние молекулярные достижения позволили секвенировать все известные гены NCL, увеличивая шансы на обнаружение ответственной мутации (ов).[9]

Уход

Болезнь Баттена - неизлечимая болезнь; FDA одобрило Brineura (церлипоназа альфа ) в качестве лечения конкретной формы болезни Баттена. Brineura является первым одобренным FDA препаратом для замедления потери способности ходить (передвигаться) у педиатрических пациентов с симптомами в возрасте 3 лет и старше с поздним инфантильным нейрональным цероидным липофусцинозом 2 типа (CLN2), также известным как дефицит трипептидилпептидазы-1 (TPP1). . Паллиативное лечение симптоматическое и поддерживающее. Один препарат, антисмысловой олигонуклеотид, Миласен,[10] описано в Медицинском журнале Новой Англии,[11] считается первым «Индивидуальный» режим на генетическое заболевание. Он назван в честь Милы Маковец, единственной пациентки, которая может когда-либо его принимать. (Это могло бы помочь другому чрезвычайно редкому пациенту с той же мутацией, что и Мила.)[нужна цитата ]

История

Болезнь Баттена названа в честь британского педиатра. Фредерик Баттен, который впервые описал его в 1903 году.[12][13] Также известный как Шпильмейер -Vogt -Sjögren -Болезнь Бэттена, это наиболее распространенная форма группы заболеваний, называемых нейрональным цероидным липофусцинозом (NCL). Хотя болезнь Баттена обычно рассматривается как ювенильная форма NCL, некоторые врачи используют термин болезнь Баттена для описания всех форм NCL.[нужна цитата ]

Исследование

Мемориальная скульптура в Восточном парке Прогресс Френчменс Бэй, Пикеринг, Онтарио, Канада, посвященный детям, которые потеряли или погибнут из-за болезни Баттена.

В июне 1987 г. в г. Медицинский колледж Вейл Корнелл Корнельского университета для изучения генная терапия метод лечения признаков и симптомов LINCL. Экспериментальный препарат работает, доставляя в мозг вектор-переносчик генов под названием AAV2CUhCLN2.[14] Хотя испытание не было подобранным, рандомизированным или слепым и в нем не было одновременной плацебо / фиктивной контрольной группы, оценка первичной переменной исхода предполагает замедление прогрессирования LINCL у детей, получавших лечение.[15]

Исследователи полагают, что неврологический дефицит, часто встречающийся при JNCL, может быть вызван сверхактивными рецепторами AMPA в мозжечке. Чтобы проверить эту гипотезу, исследователи вводили больным мышам препараты-антагонисты AMPA. Моторные навыки пораженных мышей показали значительное улучшение после лечения антагонистами, что подтвердило гипотезу о том, что неврологический дефицит JNCL вызван сверхактивными рецепторами AMPA. Это исследование может в конечном итоге помочь облегчить неврологический дефицит JNCL у людей.[16]

В ноябре 2006 г. после получения FDA клиренс, нейрохирург Натан Селден, педиатр Боб Штайнер и его коллеги из Детская больница Дёрнбехер в Орегонский университет здоровья и науки начали клиническое исследование, в котором очищенные нервные стволовые клетки были введены в мозг Дэниелу Кернеру, шестилетнему ребенку с болезнью Баттена, который потерял способность ходить и говорить. Этот пациент был первым из шести, кто получил инъекцию продукта стволовых клеток от StemCells Inc., a Пало-Альто биотехнология Компания. Считается, что это первые трансплантаты стволовых клеток плода в мозг человека.[17] К началу декабря ребенок достаточно хорошо поправился, чтобы вернуться домой, и были зарегистрированы некоторые признаки возвращения речи.[18] [19] Однако основная цель клинических испытаний фазы I заключалась в изучении безопасности трансплантации. В целом, данные фазы I продемонстрировали, что высокие дозы нервных стволовых клеток человека, доставленные с помощью процедуры прямой трансплантации в несколько участков головного мозга с последующей 12-месячной иммуносупрессией, хорошо переносились всеми шестью пациентами, включенными в исследование. Медицинское, неврологическое и нейропсихологическое состояние пациентов после трансплантации соответствовало нормальному течению заболевания. Даниэль Кернер умер 20 августа 2009 года.

В 2010 году Чери и Джим Флорес пожертвовали 2 миллиона долларов, что стало самым большим подарком в истории исследований болезни Баттена, а фонд Beyond Batten Disease Foundation выделил 500 000 долларов на создание лабораторий для итальянских исследователей докторов наук. Баллабио, Сардиелло и их коллеги из Научно-исследовательского неврологического института Яна и Дэна Дунканов Детской больницы Техаса. [14]

В 2011 году в Университете Рочестера начались первые контролируемые клинические испытания препарата для лечения болезни Баттена [15]. В исследование были включены 30 пациентов, у которых наблюдались признаки болезни в надежде замедлить ее прогресс.

В ноябре 2013 года Медицинский колледж Вейля Корнельского университета начал набор участников для исследования безопасности вектора переноса генов [16], описанного как нерандомизированное исследование безопасности и эффективности. В рамках исследования, начатого Университетом Рочестера в марте 2014 года. . Микофенолят мофетил проходит испытания для определения его эффективности и безопасности с использованием вектора для переноса генов.

При сложных заболеваниях, таких как Баттен, методы лечения, которые затрагивают несколько аспектов заболевания одновременно, имеют потенциал более высокого воздействия, чем методы, сосредоточенные на одном аспекте. «Использование нескольких стратегий лечения может предложить дополнительные преимущества для пациентов с нейродегенеративным заболеванием, но «Преимущества этого подхода должны быть тщательно взвешены с дополнительными побочными эффектами, которые может вызвать комбинированное лечение», - пишут исследователи. Медицинская бригада также отметила, что «в течение последних двух десятилетий ученые и клиницисты в сообществе, занимающемся болезнью Баттена, работали над тем, чтобы обеспечить наличие инструментов, позволяющих прогрессировать в направлении эффективных методов лечения беспрецедентными темпами. «Недавний прогресс в исследованиях болезни Баттена вселяет надежду на то, что в ближайшее время будут доступны эффективные и целенаправленные методы лечения», - заявили исследователи, отметив, что «сообщество исследователей болезни Баттена становится моделью того, насколько действенные и действенные исследования редких заболеваний могут быть выполнены при совместной работе. ”

Один препарат, антисмысловой олигонуклеотид, milasen [10], описанный в The New England Journal of Medicine [11], считается первым «индивидуальным» лечением генетического заболевания. Он назван в честь пациента, для которого он был разработан, и единственного человека, который может когда-либо его принимать, Милы Маковец, у которой есть Batten CLN7. Подробнее об этой истории можно прочитать на Сайт Милы чудо фонда.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм "Информационный бюллетень о заболевании Баттена | Национальный институт неврологических расстройств и инсульта". www.ninds.nih.gov. Получено 30 ноября 2020.
  2. ^ Хоберт Дж. А., Доусон Дж. (Октябрь 2006 г.). «Терапевтические стратегии нейронального цероидного липофусциноза: прошлое, настоящее и будущее». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни. 1762 (10): 945–53. Дои:10.1016 / j.bbadis.2006.08.004. PMID  17049436.
  3. ^ Ракхеджа Д., Нараян С.Б., Беннетт М.Дж. (сентябрь 2007 г.). «Ювенильный нейрональный цероид-липофусциноз (болезнь Баттена): краткий обзор и обновление». Современная молекулярная медицина. 7 (6): 603–8. Дои:10.2174/156652407781695729. PMID  17896996.
  4. ^ Купер Дж. Д. (июнь 2008 г.). «Переходите к методам лечения ювенильной болезни Баттена?». Экспериментальная неврология. 211 (2): 329–31. Дои:10.1016 / j.expneurol.2008.02.016. PMID  18400221. S2CID  32126291.
  5. ^ Сиалоне Дж., Адамс Х., Августин Э. Ф. и др. (Май 2012 г.). «У женщин болезнь Баттена протекает тяжелее». Журнал наследственных метаболических заболеваний. 35 (3): 549–55. Дои:10.1007 / s10545-011-9421-6. ЧВК  3320704. PMID  22167274.
  6. ^ а б Джилл М. Веймер; Элизабет Крисченски-Перри; Ясир Эльшаторы; Дэвид А. Пирс (2002). «Нейрональные цероидные липофусцинозы: мутации в различных белках приводят к аналогичному заболеванию». Нейромолекулярная медицина. 1 (2): 111–124. Дои:10,1385 / нм: 1: 2: 111. PMID  12025857. S2CID  33921126.
  7. ^ а б c d е ж грамм час я j Джаланко, Ану; Браулке, Томас (2009). «Нейрональные цероидные липофусцинозы». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток. 1793 (4): 697–709. Дои:10.1016 / j.bbamcr.2008.11.004. PMID  19084560.
  8. ^ «Уоррен отмечает День распространения информации о болезни Баттена». 4 июня 2018 г.. Получено 30 мая, 2020.
  9. ^ а б c d е ж «Надежда Ноя - причины и симптомы болезни Баттена». www.noahshope.com. Архивировано из оригинал на 2016-11-23. Получено 2016-11-22.
  10. ^ Чен, Ангус (15 октября 2019 г.). «Препарат был создан только для одного ребенка, вселяя надежду на будущее индивидуализированной медицины». Получено 30 мая, 2020.
  11. ^ Ким, Джинкук; Ху, Чунгуан; Муфавад эль-Ачкар, Кристель; Блэк, Лорен Э .; Дувиль, Жюли; Ларсон, Остин; Пендергаст, Мэри К .; Goldkind, Сара Ф .; Lee, Eunjung A .; Кунихольм, Эшли; Суси, Обри; Вазе, Джай; Belur, Nandkishore R .; Фредриксен, Кристина; Стойковская, Ива; Цыцыкова Алла; Армант, Мириам; Didonato, Renata L .; Чой, Чжеджун; Корнелиссен, Лаура; Pereira, Luis M .; Августин, Эрика Ф .; Genetti, Casie A .; Умирает, Кира; Бартон, Бренда; Уильямс, Люсинда; Goodlett, Benjamin D .; Райли, Бобби Л .; Пастернак, Эми; и другие. (2019). «Индивидуальная для пациента олигонуклеотидная терапия редкого генетического заболевания». Медицинский журнал Новой Англии. 381 (17): 1644–1652. Дои:10.1056 / NEJMoa1813279. ЧВК  6961983. PMID  31597037.
  12. ^ синд / 7 в Кто это назвал?
  13. ^ Баттен Ф.Е. (1902). «Церебральная дегенерация с симметричными изменениями пятен у двух членов семьи». Труды офтальмологических обществ Соединенного Королевства. 23: 386–90.
  14. ^ Номер клинического исследования NCT00151216 за "Исследование безопасности вектора переноса генов для детей с нейрональным цероидным липофусцинозом в позднем детском возрасте" в ClinicalTrials.gov
  15. ^ Воргалл С., Сонди Д., Хакетт Н.Р. и др. (Май 2008 г.). «Лечение позднего инфантильного нейронального цероидного липофусциноза путем введения в ЦНС аденоассоциированного вируса серотипа 2, экспрессирующего кДНК CLN2». Генная терапия человека. 19 (5): 463–74. CiteSeerX  10.1.1.553.872. Дои:10.1089 / гум.2008.022. PMID  18473686.
  16. ^ Ковач, Аттила Д .; Пирс, Дэвид А. (1 января 2008 г.). «Ослабление активности рецептора AMPA улучшает двигательные навыки на мышиной модели ювенильной болезни Баттена». Экспериментальная неврология. Роль α-синуклеина в патогенезе болезни Паркинсона / Генная терапия болезни Паркинсона. 209 (1): 288–291. Дои:10.1016 / j.expneurol.2007.09.012. ЧВК  4418195. PMID  17963751.
  17. ^ "Стволовая клетка впервые в OHSU В архиве 2012-02-06 в Wayback Machine " Портленд Трибьюн, 24 ноя 2006 г.
  18. ^ http://www.technologyreview.com/read_article.aspx?id=17888&ch=biotech[требуется полная цитата ][постоянная мертвая ссылка ]
  19. ^ «Архивная копия». Архивировано из оригинал 2015-10-24. Получено 2015-09-21.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы