ДОПЕЙ2 - DOPEY2
ДОПЕЙ2 ген человека, расположенный чуть выше Синдром Дауна хромосомная область (DSCR), расположенная в поддиапазоне 21p22.2.[5][6][7] Хотя точная функция этого гена еще полностью не изучена, было доказано, что он играет роль во многих биологических процессах, а его сверхэкспрессия (тройная репликация) связана с множеством аспектов фенотипа синдрома Дауна, в первую очередь умственная отсталость.[6]
Ген
Ген DOPEY2 находится на человеческом хромосома 21, на хромосомной полосе 21q22.12.[5] Эта группа находится в открытая рамка чтения 5, отсюда и название C21orf5. Ген DOPEY2 состоит из 137 493 оснований, составляющих 37 экзоны и 39 различных интронов gt-ag, расположенных между CBR3 и KIAA0136 гены.[6][8]
Транскрипция дает 10 уникальных мРНК, 8 альтернативно соединенных вариантов и 2 несращенные формы.[8] Эти уникальные мРНК различаются усечением 3 ’и 5’ концов, а также наличием 3 ’ кассетные экзоны.[8] Эти варианты мРНК варьируются от 7691 пар оснований (вариант мРНК DOPEY2.aAug10) до 315 пар оснований (вариант мРНК DOPEY2.jAug10-несплайсированный) и дополнительно описаны в таблице 1 ниже.[9]
Экспрессируемая мРНК и уровни экспрессии различаются в зависимости от местоположения и типа ткани в организме, но в целом было обнаружено, что она экспрессируется повсеместно.[6] Наибольшая экспрессия была обнаружена в дифференцирующихся, а не в пролиферирующих тканевых зонах.[5] Расшифровка стенограммы была идентифицирована с наибольшей достоверностью эритролейкоз, плацентарные клетки и мозг в целом, и на среднем уровне достоверности периринальная кора, медиальная височная доля, двоеточие, а также в слюна и надпочечники.[8]
Протеин
Из десяти продуцируемых мРНК шесть транслируются в жизнеспособные белки. См. Более подробную информацию в таблице выше.[9] Самый крупный белок, имеющий молекулярную массу 258230 Да и наиболее экспрессируемый белок, DOPEY2.a, состоит из 2298 аминокислот, составляющих N-концевой домен, Семь трансмембранные домены, а C-терминал растяжение спиральной катушки, которое образует лейцин-подобный домен молнии.[8] Предполагается, что, как и другие домены лейциновых молний, C-конец DOPEY2 участвует во множестве белок-белковых и фактор транскрипции взаимодействия.[6] Это указывает на то, что DOPEY2 может действовать как коактиватор транскрипции; тем не менее, необходимы дальнейшие исследования, чтобы полностью понять точную физиологическую функцию.[6]
Белковые взаимодействия
Было сделано очень мало работы для понимания тонкостей белковых взаимодействий; тем не мение, НИТЬ идентифицировал прямые связи с тремя белками: ПН2, TRIP12, и HECTD1.[10] DOPEY2 также косвенно связан со следующими белками: ARL16, ATP9A, ARL1, ATP9B, UBE3A, HERC5, HERC4, HACE1, UBE3C, и УБР5.[10] См. Рисунок 2 для взаимодействия.
Гомология
Филогенез предполагают, что DOPEY2 может быть прослежен до общего предка животных и грибов благодаря его высококонсервативному C-концевому домену. DOPEY2 имеет 84 известных ортологи и 158 узлов видообразования в генном дереве.[11] Наиболее похожие ортологи у шимпанзе (Пан троглодиты), собака (Собаки фамильярные), корова (Bos Taurus), а также крыса и мышь (Раттус норвегикус и Mus musculus).[11]
Единственный известный паралог это ДОПЕЙ1.[11]
Субклеточная локализация
Генная онтология (GO) проследил белок DOPEY2 на 5 основных областей: Мембрана Гольджи, то сеть транс-Гольджи, цитозоль, и внеклеточная эндосома.[8] ОТДЕЛЕНИЯ данные локализации дают наибольшую уверенность в локализации внеклеточной экзосома и мембрана Гольджи.[12]
Рисунок 1: Описание вариантов мРНК и белков:[9]
| мРНК Вариант | Длина сплайсированной мРНК | Длина белка | 5 'UTR | 3 'UTR | Несплицированная длина пре-мРНК | Количество экзонов | Экспрессия тканевой мРНК (строгая специфичность не предполагается) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| авг10 | 7691 п.н. | 2298 аа | 85 п.н. | 709 п.н. | 129746 п.н. | 37 | вездесущий |
| bAug10 | 2173 п.н. | 332aa | 1174 п.н. | 15610 п.н. | 6 | карциноид, легкое, толстая кишка, опухоль толстой кишки, RER + | |
| cAug10 | 742 п.н. | 222 аа | 74 п.н. | 49789 п.н. | 6 | грудь, т-лимфоциты | |
| dAug10 | 623 п.н. | 145 лет назад | 188 п.н. | 43664 п.н. | 4 | легкое | |
| eAug10 | 345 п.н. | 114 аа | 9925 п.н. | 3 | селезенка | ||
| fAug10 | 571 п.н. | 110 лет назад | 241 п.н. | 1322 п.н. | 2 | таламус | |
| gAug10 | 549 п.н. | некодирование | 11 п.н. | 499 п.н. | 794 п.н. | 2 | селезенка |
| hAug- несвязанный | 543 п.н. | некодирование | 377 п.н. | 543 п.н. | 1 | желудок | |
| iAug10 | 514 п.н. | некодирование | 205 п.н. | 204 п.н. | 7377 п.н. | 2 | щитовидная железа |
| jавг10- несращенный | 315 п.н. | некодирование | 165 п.н. | 315 п.н. | 1 | костный мозг |
Функция
Как упоминалось ранее, конкретная функция, а тем не менее, ее функция может быть в значительной степени выведена путем изучения похожих генов. Было обнаружено, что DOPEY2 участвует в следующих процессах: развитие многоклеточных организмов, дифференциация клеток и формирование паттернов развития, познание, а также эндоплазматический ретикулум организация и Гольджи к транспорту эндосом.[5][6][13][14]
Дифференциация клеток и формирование паттерна
Ортолог DOPEY2, пад-1, в C. elegans, было обнаружено, что он играет роль в дифференцировке клеток и формировании паттерна. В эксперименте, где pad-1 был отключен с помощью РНК-опосредованная интерференция, фенотипом потомства инъецированного червя была гибель плода.[5] Причина в том, что большинство эмбриональных тканей не подвергалось соответствующему формированию клеточного паттерна во время гаструляция.[5] Неправильно расположенные клетки приводят к дезинформации органов; неудачный морфогенез эмбриона.[5] Аналогичное наблюдение было сделано при инактивации гена Dop1, ортолога DOPEY2, в С. cerevisiae.[6] Инактивация приводит к неправильному расположению клеток и последующей гибели. Избыточное выражение N-концевой в С. cerevisiae также привело к потере правильной полярности роста и аномальному бесполому репродуктивному паттерну.[6] Эта функция была дополнительно поддержана функцией ортолога DopA в А. нидуланс, который аналогичным образом кодирует белок 207 кДа, который также содержит домены, подобные лейциновой молнии.[15] Его инактивация показала его роль в управлении изменениями времени деления клеток, полярности роста, а также в экспрессии специфичных для клеток генов, что в конечном итоге влияет на органогенез и дифференцировку клеток.[15]
Эндоплазматический ретикулум и транспорт Гольджи
Dop1, ортолог DOPEY2, в С. cerevisiae было обнаружено, что он играет важную роль в мембранной организации.[13] Было обнаружено, что он образует комплекс с другим белком, Mon2, который рекрутирует пул Dop1 из Гольджи.[13] В пн2 нокаутная модель, Dop1 был неправильно локализован и, в свою очередь, приводил к дефектному циклированию между эндосомами и Golgi.[13] В модели нокаута Dop1 - серьезные дефекты в организации эндоплазматического ретикулума.[13] Этот комплекс Dop1 и Mon2 также был связан с трафиком в эноцитарный путь.[13]
Клиническое значение
Познание
DOPEY2 был идентифицирован как CNV регион в Болезнь Альцгеймера субъектов, и его троекратность была связана с различными фенотипическими аспектами синдрома Дауна.[14]
Синдром Дауна
DOPEY2 был связан с Синдром Дауна фенотип.[6] Когда DOPEY2 был сверхэкспрессирован у мышей, наблюдались аномальные паттерны расслоения корковых клеток, а также изменение кортикальных клеток. гиппокамп, и мозжечок клетки, регионы, которые играют ключевую роль в памяти и обучении.[6] Эти изменения аналогичны тем, которые наблюдаются у пациентов с синдромом Дауна.[6] Именно поэтому C21orf15 сейчас изучается как новый ген-кандидат фенотипа умственной отсталости при синдроме Дауна.[6]
Смотрите также
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000142197 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000022946 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ а б c d е ж грамм Гиппони М., Бруншвиг К., Чамун З., Скотт Х.С., Шибуя К., Кудо Дж., Делезоид А.Л., Эль-Самади С., Четтоу З., Россье С., Шимицу Н., Мюллер Ф., Делабар Дж. М., Антонаракис С.Е. (август 2000 г.). «C21orf5, новый ген хромосомы 21 человека, имеет ортолог Caenorhabditis elegans (pad-1), необходимый для формирования эмбрионального паттерна». Геномика. 68 (1): 30–40. Дои:10.1006 / geno.2000.6250. PMID 10950924.
- ^ а б c d е ж грамм час я j k л м Рашиди М., Лопес К., Костантин М., Делабар Дж. М. (01.01.2005). «C21orf5, новый член семейства Dopey, участвующий в морфогенезе, может участвовать в неврологических изменениях и умственной отсталости при синдроме Дауна». ДНК исследования. 12 (3): 203–10. Дои:10.1093 / dnares / dsi004. PMID 16303751.
- ^ Шапиро Б.Л. (1999). «Критическая область синдрома Дауна». Журнал нейронной передачи. Дополнение. 57: 41–60. PMID 10666667.
- ^ а б c d е ж Консорциум, Gene Ontology. «AmiGO 2: Подробное описание термина« молекулярная функция »(GO: 0003674)». amigo.geneontology.org. Получено 2017-11-29.
- ^ а б c Thierry-Mieg D, Thierry-Mieg J. «AceView: Gene: DOPEY2, полная аннотация генов человека, мыши и червя с мРНК или ESTsAceView». www.ncbi.nlm.nih.gov. NCBI / NLM / NIH. Получено 2017-11-30.
- ^ а б c «26 объектов (Homo sapiens) - сетевое представление STRING». string-db.org. Получено 2017-11-29.
- ^ а б c "Ген: DOPEY2 (ENSG00000142197) - Генное дерево - Homo sapiens - Обозреватель генома ансамбля 90". www.ensembl.org. Получено 2017-11-29.
- ^ «ОТДЕЛЕНИЯ - ДОПЕЙ2». отсеков.jensenlab.org. Получено 2017-11-30.
- ^ а б c d е ж Джиллингем А.К., Уайт-младший, Паника Б., Манро С. (январь 2006 г.). «Mon2, родственник больших факторов обмена Arf, рекрутирует Dop1 в аппарат Гольджи». Журнал биологической химии. 281 (4): 2273–80. Дои:10.1074 / jbc.M510176200. PMID 16301316.
- ^ а б Swaminathan S, Huentelman MJ, Corneveaux JJ, Myers AJ, Faber KM, Foroud T, Mayeux R, Shen L, Kim S, Turk M, Hardy J, Reiman EM, Saykin AJ (2012). «Анализ вариации числа копий при болезни Альцгеймера в когорте клинически охарактеризованных и невропатологически подтвержденных лиц». PLOS ONE. 7 (12): e50640. Bibcode:2012PLoSO ... 750640S. Дои:10.1371 / journal.pone.0050640. ЧВК 3515604. PMID 23227193.
- ^ а б Паскон Р.С., Миллер Б.Л. (июнь 2000 г.). «Для морфогенеза Aspergillus nidulans требуется Dopey (DopA), член нового семейства белков, подобных лейциновой молнии, сохраненных от дрожжей до человека». Молекулярная микробиология. 36 (6): 1250–64. Дои:10.1046 / j.1365-2958.2000.01950.x. PMID 10931277. S2CID 27402390.
дальнейшее чтение
- Накадзима Д., Окадзаки Н., Ямакава Х., Кикуно Р., Охара О., Нагасе Т. (июнь 2002 г.). «Конструирование готовых к экспрессии клонов кДНК для генов KIAA: ручное культивирование 330 клонов кДНК KIAA». ДНК исследования. 9 (3): 99–106. CiteSeerX 10.1.1.500.923. Дои:10.1093 / днарес / 9.3.99. PMID 12168954.
- Дахман Н., Гезала Г.А., Госсет П., Чамун З., Дюфресн-Захария М.С., Лопес С., Рабатель Н., Гассанова-Моганр С., Четтоу З., Абрамовски В., Файет Е., Яспо М.Л., Корн Б., Блуин Д.Л., Лехрах Х., Поутска A, Антонаракис С.Е., Синет П.М., Креу Н., Делабар Дж.М. (февраль 1998 г.). «Транскрипционная карта области 2,5 Mb CBR-ERG хромосомы 21, вовлеченной в синдром Дауна». Геномика. 48 (1): 12–23. Дои:10.1006 / geno.1997.5146. PMID 9503011.
- Нагасе Т., Исикава К., Суяма М., Кикуно Р., Хиросава М., Миядзима Н., Танака А., Котани Н., Номура Н., Охара О. (февраль 1999 г.). «Прогнозирование кодирующих последовательностей неидентифицированных генов человека. XIII. Полные последовательности 100 новых клонов кДНК из мозга, которые кодируют большие белки in vitro». ДНК исследования. 6 (1): 63–70. Дои:10.1093 / днарес / 6.1.63. PMID 10231032.
- Гиппони М., Бруншвиг К., Чамун З., Скотт Х.С., Шибуя К., Кудо Дж., Делезоид А.Л., Эль-Самади С., Четтоу З., Россье С., Шимицу Н., Мюллер Ф., Делабар Дж. М., Антонаракис С.Е. (август 2000 г.). «C21orf5, новый ген хромосомы 21 человека, имеет ортолог Caenorhabditis elegans (pad-1), необходимый для формирования эмбрионального паттерна». Геномика. 68 (1): 30–40. Дои:10.1006 / geno.2000.6250. PMID 10950924.
- Лопес К., Четто З., Делабар Дж. М., Рашиди М. (июнь 2003 г.). «Дифференциально экспрессируемый ген C21orf5 в медиальной височно-долевой системе может играть роль в умственной отсталости при синдроме Дауна и у трансгенных мышей». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 305 (4): 915–24. Дои:10.1016 / S0006-291X (03) 00867-2. PMID 12767918.
- Rachidi M, Lopes C, Delezoide AL, Delabar JM (2006). «C21orf5, человеческий ген-кандидат аномалий мозга и умственной отсталости при синдроме Дауна». Цитогенетические и геномные исследования. 112 (1–2): 16–22. Дои:10.1159/000087509. PMID 16276086. S2CID 22696699.