Эфтилагимод альфа - Eftilagimod alpha

Эфтилагимод альфа
Клинические данные
Торговые наименованияImmuFact
Другие именаEfti, IMP321
Легальное положение
Легальное положение
  • Следственный
Идентификаторы
Количество CAS
UNII

Эфтилагимод альфа (ГОСТИНИЦА;[1] код разработки IMP321 или же эфти) это большая молекула рак препарат, разрабатываемый биотехнологической компанией клинической стадии Иммутеп. Efti - это растворимая версия иммунный контрольно-пропускной пункт молекула ЛАГ-3. Это Активатор APC используется для усиления иммунного ответа на опухоли и вводится подкожная инъекция. Efti предлагает три предполагаемых клинических варианта:

Эфтилагимод альфа проходит II фазу клинических испытаний. В настоящее время основными показаниями к применению препарата являются: метастатический рак груди, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) и плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC).

Фон

Эфтилагимод альфа (сокращенно эфти) - растворимый слитый белок LAG-3, который активирует антигенпрезентирующие клетки. Это 160 кДа белок, состоящий из четырех внеклеточных доменов LAG-3, слитых с Fc-областью IgG1 (LAG-3Ig). Efti связывается преимущественно с подмножеством молекул MHC класса II, которые обогащены липидными рафтами и / или состоят из стабильных комплексов пептид-MHC II (pMHCII). На Т-клетках заякоренный в мембране LAG-3 представляет собой LAG-3, ингибирующий рецептор, подавляющий Рецептор Т-клеток (TCR) сигнализация. Efti - как растворимый белок LAG-3 - является агонистом MHC класса II и, следовательно, активатором дендритных клеток, вызывая повышенную презентацию антигена в цитотоксические (CD8 +) Т-клетки. В отсутствие презентации антигена через молекулы MHC класса II, efti реактивирует спящий антиген-испытанный Т-клетки памяти, что позволяет им распознавать свои антигенные мишени в месте опухоли.

История

Растворимый LAG-3 был впервые установлен как активатор дендритных клеток в конце 1990-х годов. Фредерик Трибель, открывший ЛАГ-3 в 1990 году,[2] работал в 1990-е годы в своей лаборатории на Institut Gustave Roussy, в сотрудничестве с INSERM и Мерк Сероно, чтобы выяснить роль LAG-3 в адаптивной иммунной системе. Triebel et al. успешно произвел растворимый слитый белок LAG-3Ig к 1995 году и впоследствии обнаружил его противораковые свойства in vivo в различных моделях опухолей мышей в 1990 году. Вскоре после этого, в 2001 году, Трибель основал биотехнологическую компанию под названием Immutep SA с целью развития терапевтического потенциала LAG-3. Immutep был приобретен Prima BioMed в 2014 году, и в результате Eftilagimod alpha стал ведущим соединением Prima BioMed. В 2017 году Prima BioMed изменила свое название на Immutep, чтобы отразить ее направленность на развитие терапии LAG-3.

Клинические испытания

Текущие клинические исследования

По состоянию на февраль 2020 года продолжаются три клинических исследования:

Метастатическая карцинома молочной железы (HER2− HR+)

В исследовании AIPAC эфти назначают в комбинации с паклитакселом женщинам с HER2.− метастатический рак груди, заболевание которого прогрессировало после эндокринной терапии. Это исследование фазы IIb представляет собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, целью которого является участие 241 пациента. В нем проходила открытая вводная фаза, на которой проходило лечение 15 пациентов, и результаты были опубликованы на ежегодном собрании ASCO в 2018 году. Исследование продолжается и, как ожидается, даст результаты в первой половине 2020 года.

Солидные опухоли

В исследовании INSIGHT Phase I изучается возможность и безопасность различных путей доставки лекарств (например, внутриопухолевый, внутрибрюшинный и подкожный).

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) и плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC)

В исследовании фазы II TACTI-002 эфти вводили в сочетании с пембролизумаб при трех различных и независимых показаниях к раку (в соответствии с планом исследования корзины):

  1. Метастатический НМРЛ первой линии
  2. Метастатический НМРЛ второй линии у пациентов, резистентных к терапии PD-L1 или PD-1, такой как пембролизумаб, ниволумаб, авелумаб)
  3. HNSCC второй линии

По каждому из трех показаний лечится первая когорта пациентов, и только при достижении определенного заранее определенного количества ответов опухоли может быть включена вторая когорта пациентов. Это соответствует двухступенчатому дизайну Саймонса. На заседании SITC в 2019 году Immutep опубликовал промежуточные результаты своего исследования метастатического НМРЛ первой линии, прежде чем объявить, что этап 2 исследования официально начался. В начале 2020 года Immutep также объявила в пресс-релизе о продолжении второго этапа исследования в HNSCC.

Завершенные клинические испытания

Исследование фазы I меланомы, 2016-2019 гг.

В исследовании фазы I TACTI-mel изучали безопасность и потенциальную синергию efti в сочетании с антителом запрограммированной гибели клеток (PD-1). пембролизумаб при неоперабельной или метастатической меланоме. Исследование отмечено как завершенное на сайте Clinicaltrials.gov; окончательные результаты были опубликованы на Всемирном конгрессе по иммунотерапии 2019 года в Базеле, Швейцария. Никаких серьезных проблем с безопасностью и предварительных результатов безопасности не сообщалось.

Исследование фазы I рака поджелудочной железы, 2009-2012 гг.

В апреле 2009 года Immutep объявил о своем участии в исследовании фазы I рака поджелудочной железы, проводимом в Медицинская школа Вашингтонского университета в Сент-Луис, штат Миссури. Это исследование с участием 18 пациентов[3] оценили на безопасность комбинацию эфти с гемцитабин химиотерапевтический препарат в дозах до 2 мг. Комбинация оказалась безопасной, однако при сравнении уровней моноцитов, дендритных клеток и Т-клеток до и после лечения не наблюдалось значительных различий, вероятно, из-за неоптимальной дозировки. Результаты исследования были опубликованы в Интернете в Новые исследуемые препараты в августе 2012 г.

Исследование фазы IIa метастатического рака груди, 2006-2010 гг.

Открытое исследование фазы IIa с участием 30 пациентов с HER2-отрицательным метастатическим раком молочной железы[4] предположил, что efti работает как химио-иммунотерапевтический при раке молочной железы, когда химиотерапия создает опухолевый мусор (циркулирующий опухолевый антиген), а efti увеличивает активацию антигенпрезентирующих клеток (APC) по мере того, как они поглощают этот мусор. Это испытание было частично основано на выводах онлайн-статьи, опубликованной в июне 2005 г. Письма о раке двумя исследователями из Центра Рене Хугенина в Сен-Клу возле Париж который сотрудничал с Фредериком Трибелем. Эта статья продемонстрировала, что уровень растворимого в сыворотке LAG-3 коррелировал с улучшением выживаемости у пациентов с раком груди, опухоли которых были положительными по рецепторам эстрогена или прогестерона. В исследовании пациентам, еженедельно принимавшим низкие дозы паклитаксела (химиотерапия), вводили возрастающие подкожные дозы эфти на 2 и 16 дни 28-дневного цикла паклитаксела в течение шести циклов. Максимальная доза эфти составляла 6,25 мг. Паклитаксел вводили на 1, 8 и 15 дни, что означает, что пациентам вводили эффективно на следующий день после того, как паклитаксел убил некоторые опухолевые клетки, что привело к тому, что антигенные остатки опухоли обработались дендритными клетками для презентации антигена CD8 + Т-клеткам. В этом исследовании было два заметных результата:

  • Скорость отклика. К шестимесячной конечной точке 90% пациентов испытали клиническое улучшение. Общая частота ответа составила 50% на основании критериев RECIST, что выгодно сравнивалось с частотой ответа 25%, наблюдаемой у пациентов на монотерапии паклитакселом в исследовании ECOG2100. Ведущие исследователи комбинированного исследования химио-иммунотерапии также отметили соответствующие различия в группах пациентов двух исследований: пациенты ECOG2100 были в среднем моложе, чем в исследовании химио-иммунотерапии, и значительно меньший процент имел заболевание в трех или более участках после исследования. вступление в суд.
  • Увеличение количества соответствующих ячеек. Постоянно увеличивалось количество моноциты, NK-клетки, и активировал CD8 + Т-клетки в образцах крови пациентов по сравнению с исходными данными, причем увеличение через шесть месяцев имеет статистическую значимость в каждом случае. Кроме того, процент PBMC, представленных дендритными клетками и терминально дифференцированными эффекторными Т-клетками памяти, увеличился, снова со статистической значимостью.

Результаты этого исследования были представлены в январе 2010 г., а после устного выступления на Ежегодном собрании ASCO в июне 2010 г. результаты были опубликованы в июле 2010 г. в Журнал трансляционной медицины. Это исследование послужило основой для подачи новой заявки на патент на эфтилагимод альфа.

Исследование фазы Ib почечно-клеточного рака, 2005-2009 гг.

Первое исследование I фазы Immutep эффективности у онкологических больных было открытым исследованием у 21 пациента с метастатическим почечно-клеточным раком, при этом препарат использовался в качестве монотерапии.[5] Эти пациенты, как известно, с ослабленным иммунитетом. Исследование, начавшееся в конце 2005 года, показало, что пациенты вводили возрастающие дозы эфти (до 30 мг на подкожную инъекцию) каждые две недели за шесть инъекций. Препарат, по-видимому, работал в двух наивысших дозах - 6 мг и 30 мг, с основными результатами среди восьми пациентов, получивших эти дозы:

  • Активированные Т-клетки. У восьми пациентов наблюдалась стойкая активация CD8 + Т-клеток (измеряемая по процентному содержанию CD8 + Т-клеток, экспрессирующих CD69, CD38, HLA-DR ) что было статистически значимый по сравнению с более низкими дозами (р = 0,016). Был больший процент CD8 + Т-клеток эффекторной памяти (CD45ROЗдравствуй, CD45RA- и CD62L-), опять же, статистически значимо по сравнению с более низкими дозами (p = 0,008). И наблюдалось увеличение экспрессии костимулирующих молекул. CD27 и CD28 (CD27 + CD28 +, p = 0,016; и CD27-CD28 +, p = 0,014).
  • Стабильная болезнь. 7 из 8 пациентов, получавших дозу 6 мг, имели стабильное заболевание через 3 месяца по сравнению с только 3 из 11 пациентов, получавших более низкие дозы. Эти результаты имели статистическую значимость (р = 0,015).

Результаты опубликованы в Клинические исследования рака в сентябре 2009 г.

Ранние экспериментальные исследования, 2005-2007 гг.

Immutep провел два исследования фазы I, предназначенных для оценки безопасности, а также профиля иммунного ответа efti у людей:

  • Статья в марте 2007 г., опубликованная в Журнал иммунной терапии и вакцин показали, что efti может увеличивать потенцирование Т-клеточного ответа у здоровых субъектов, которым вводят поверхностный антиген гепатита В. HBsAg. Это рандомизированное и контролируемое исследование, проведенное в Париже в 2005 г.[6] наблюдали, как 40 здоровых субъектов иммунизировали 10 мкг HBsAg, а затем получали физиологический раствор (8 субъектов) или возрастающие дозы эфТИ до 100 мкг (32 субъекта). Еще 8 субъектов получили обычную вакцину против гепатита B, продукт Engerix-B GlaxoSmithKline. У субъектов, которым вводили efti, были более высокие уровни антител HBsAg в крови, а также более высокие уровни антиген-специфических Т-клеток.
  • Интернет-газета за апрель 2007 г. Вакцина показали аналогичное усиление Т-клеточного ответа, на этот раз с 60 здоровыми субъектами, которым вводили вакцину от гриппа Novartis Agrippal.[7] Это исследование, начатое в 2005 году и завершенное в середине 2006 года, сравнивало вакцину против гриппа с вакциной плюс эфти в дозах до 100 мкг. У субъектов, получавших эфТИ, в PBMC были более высокие уровни CD4 + Т-клеток Th1-типа.

Доклиническая работа, 2000-2008 гг.

В период с 2000 по 2008 гг. Эффективность efti была продемонстрирована на нескольких этапах. in vitro и in vivo:

  • Газета за июнь 2000 г. Журнал иммунологии показали, что efti (LAG-3Ig) может действовать как адъювант вакцины при иммунизации мышей поверхностным антигеном гепатита B и растворимым овальбумин.
  • Статья в апреле 2002 г. Журнал иммунологии продемонстрировали механизм действия efti в индукции созревания и активации дендритных клеток, происходящих из моноцитов человека, посредством чего efti связывается с молекулами MHC класса II, экспрессируемыми в плазматической мембране. липидные рафты на незрелые дендритные клетки и вызывает морфологические изменения, такие как образование дендритных выступов, активацию костимулирующих молекул и выработку Ил-12 и TNF-α.
  • Статья в феврале 2003 г. Вакцина показали, что в человеческих незрелых дендритных клетках, происходящих из моноцитов, efti может индуцировать продукцию хемокинов, которые будут управлять миграцией созревающих дендритных клеток в лимфатические узлы. Примечательно, что созревшие дендритные клетки LAG-3 были активированы для CCR7. Позже те же авторы показали, что растворимый LAG-3 может снижать дифференцировку макрофагов и дендритных клеток из моноцитов, предполагая, что положительный эффект LAG-3 как активатора дендритных клеток применяется к уже существующим дендритным клеткам.
  • Статья за март 2003 г. Исследования рака Ученые Туринского университета, соавтором которого был Трибель, показали, что у мышей efti может усиливать действие ДНК-вакцины, нацеленной на HER2, в модели спонтанного рака груди.
  • Интернет-статья за март 2006 г. Вакцина показали на животных моделях, что эфти может иммуно-потенцировать терапевтические вакцины вызывая созревание дендритных клеток.
  • Статья в апреле 2006 г. Исследования рака показал, in vitro, показали, что efti может индуцировать антиген-специфический CD8 + T-клеточный ответ в PBMC человека, о чем свидетельствует повышающая регуляция T-клеток, которые проявляют цитотоксическую активность и продуцируют цитокины Tc1. В этой работе исследователи использовали антиген матричного белка гриппа и опухолевые антигены. Мелан-А / МАРТ-1 и сурвивин чтобы проверить этот CD8 + Т-клеточный ответ. Они обнаружили, что связанный с LAG-3 адъювантный эффект зависит от прямой активации антигенпрезентирующих клеток. Для этой статьи Трибель сотрудничал с учеными из Instituto Nazionale dei Tumori в Милан, Италия.
  • В сентябре 2007 г. Журнал иммунологии, показали, что efti может индуцировать активацию большого количества эффекторных Т-клеток человека, что приводит к продукции IFN-γ и TNF-α, среди других цитокинов. Исследователи обнаружили, что эффекторная и эффекторная память, но не наивная или Т-клетки центральной памяти, были индуцированы efti к полному ответу Tc1. В их in vitro Работая с образцами крови человека, исследователи обнаружили, что efti связывает все циркулирующие дендритные клетки и часть моноцитов MHC класса II +. Примечательно, что 92% образцов дали клинически значимый ответ на первое короткое воздействие efti. Исследователи сравнили эффективность efti с агонистами TLR1-9, которые, хотя и индуцируют IL-10, не способны индуцировать ответ Tc1 IFN-γ.
  • В статье от марта 2008 г. Журнал иммунологии, снова в сотрудничестве с Instituto Nazionale dei Tumori, показал in vitro что эфти может индуцировать созревание дендритных клеток, происходящих из моноцитов, для выработки хемокинов и TNF-α, и что при введении с CD40 / CD40L он может вызывать полную функциональную активацию дендритных клеток, чтобы они могли производить повышенные уровни IL-12 . IL-12 необходим для индукции IFN-γ, что, в свою очередь, имеет решающее значение для индукции Th1-клеток.
  • Статья за июнь 2008 г. Клинические исследования рака продемонстрировали, что эфти в низких дозах можно использовать в качестве Т-клеточного адъюванта для противораковых вакцин. Для этой работы Трибель сотрудничал с Cell Genesys, компанией по производству противораковых вакцин из Южного Сан-Франциско. Ведущий продукт Cell Genesys, GVAX, состояла из целых опухолевых клеток, генетически модифицированных для секреции GM-CSF. Когда мыши, которым была инокулирована линия клеток меланомы мыши B16, получали как GVAX, так и 0,1 мкг растворимого LAG-3, результатом было 7-дневное медианное преимущество выживания (от 47 до 54 дней) по сравнению с мышами, которые получали только GVAX в день. 3. В соответствии с этими данными о выживаемости, исследователи отметили более высокие уровни инфильтрирующих опухоль лимфоцитов для комбинированной группы и большее количество антиген-специфических CD8 + Т-клеточных ответов. Также был заметный гуморальный ответ IgG1.

Возможное использование в вакцине против рака печени

В мае 2015 года Immutep (в то время Prima Biomed) объявила о сотрудничестве с Корпорация NEC и Университет Ямагути в Японии, где исследователи Ямагути будут комбинировать эфти с пептидной вакциной, которую они разработали в качестве потенциального терапевтического средства для гепатоцеллюлярная карцинома.

Лицензирование в Китае

Immutep предоставил права на efti на материке Китай, Гонконг, Макао и Тайвань в октябре 2013 г. Eddingpharm, частная китайская фармацевтическая компания.[8]

Производство

Efti производится в Клетки CHO. Immutep работал с Henogen в качестве контрактной производственной организации, чтобы обеспечить efti для всех испытаний до 2014 года. Immutep сменил своего контрактного производителя на шанхайского производителя. WuXi PharmaTech, которая начала производить efti для всех испытаний, начиная с 2016 года. 200-литровые партии efti принимаются для клинических испытаний несколькими национальными агентствами, включая FDA, PEI и MHRA. Недавно появилась информация о том, что началось увеличение объема до 2000 литров.

Рекомендации

  1. ^ Рекомендуемое МНН: Список 78 (PDF). 31. Информация о лекарствах ВОЗ. 2017 г.
  2. ^ Triebel F, Jitsukawa S, Baixeras E, Roman-Roman S, Genevee C, Viegas-Pequignot E, Hercend T (май 1990 г.). «LAG-3, новый ген активации лимфоцитов, тесно связанный с CD4». Журнал экспериментальной медицины. 171 (5): 1393–405. Дои:10.1084 / jem.171.5.1393. ЧВК  2187904. PMID  1692078.
  3. ^ Номер клинического исследования NCT00732082 на «Lag-3 и гемцитабин для лечения запущенного рака поджелудочной железы» в ClinicalTrials.gov
  4. ^ Номер клинического исследования NCT00349934 для "IMP321 Plus Паклитаксел первой линии при метастатической карциноме молочной железы" в ClinicalTrials.gov
  5. ^ Номер клинического исследования NCT00351949 для «Испытания фазы 1 IMP321 при метастатической почечно-клеточной карциноме (MRCC)» в ClinicalTrials.gov
  6. ^ Номер клинического исследования NCT00354861 для «Рандомизированного исследования фазы I антигена гепатита В в сочетании с IMP321» на ClinicalTrials.gov
  7. ^ Номер клинического исследования NCT00354263 для «Фаза I исследования IMP321, введенного отдельно или в качестве адъюванта к эталонному антигену гриппа» на ClinicalTrials.gov
  8. ^ «Immutep и Eddingpharm подписывают соглашение о разработке ImmuFact IMP321 в Китае» (PDF) (Пресс-релиз). 8 октября 2013 г. Архивировано с оригинал (PDF) 13 февраля 2015 года.