Эглумегад - Eglumegad

Эглумегад
Eglumegad.svg
Клинические данные
Код УВД
  • никто
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC8ЧАС11NО4
Молярная масса185.179 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверить)

Эглумегад (LY354740) - это исследовательский препарат, разработанный Эли Лилли и компания, который исследуется на предмет его потенциала в лечении беспокойство[1] и наркомания.[2] Это глутамат производное соединение и механизм его действия подразумевают новый механизм.[3]

Механизм действия

Эглумегад действует как селективный агонист метаботропных рецепторов глутамата группы II (mGluR2/3 ).[4][5] Неясно, взаимодействует ли эглумегад напрямую с рецепторы дофамина D2.[6][7]

Эффекты

В экспериментах на мышах было обнаружено, что эглумегад столь же эффективен, как и диазепам для лечения симптомов тревоги в нескольких стандартных тестах, но без каких-либо отрицательных побочных эффектов диазепама, таких как седативный эффект и ухудшение памяти.[8] Испытания на людях подтвердили, что он оказывает анксиолитическое действие, не вызывая седативного эффекта.[9][10] Однако это немного снизило когнитивные способности в тестах на обезьянах.[11]

Эглумегад также оказался эффективным в облегчении симптомов отмены при хроническом употреблении обоих никотин[12] и морфий у животных,[13] а также подавляя развитие толерантности к морфину,[14] вселяет надежду, что это лекарство может быть полезно для лечения наркозависимости у людей.

Эглумегад и родственные ему препараты обладают нейрозащитным действием.[15] и действуют синергетически с нейрозащитой, производимой N-метил-D-аспарагиновая кислота (NMDA) антагонистические препараты,[16] что может сделать эти препараты полезными для восстановления после травм головного мозга.

Этот класс наркотиков также взаимодействует с галлюциногенными препаратами, при этом эглумегад снижает эффекты 5HT.2А агонисты галлюциногенов,[17] в то время как, наоборот, mGluR2/3 антагонист LY341495 усилили поведенческие эффекты этих препаратов.[18] Это говорит о том, что mGluR2/3 агонисты, такие как эглумегад, могут иметь потенциальное применение при лечении некоторых форм психоза, хотя эглумегад оказывал лишь ограниченное влияние на действие диссоциативного препарата. фенциклидин[19] которая обычно является лучшей моделью для лечения шизофрении, чем 5HT2А агонист галлюциногенов.[20]

Эглумегад также вмешивается в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось, при хроническом пероральном приеме этого препарата, приводящем к значительному снижению исходного уровня кортизол уровни у чепчиков макак (Macaca radiata ); острая инфузия эглумегада привела к заметному уменьшению йохимбин -индуцированный реакция на стресс в этих животных.[21]

В человеческом адренокортикальные клетки, эглумегад подавляет внутриклеточную циклический AMP (цАМФ) и стероидогенез, при значительном уменьшении альдостерон и производство кортизола.[22]

Клиническая разработка

Разработка этого препарата и родственных ему соединений продолжается, несколько клинических испытаний завершены и запланированы новые. Низкая пероральная биодоступность оригинального препарата привела к ограниченной эффективности в первоначальных испытаниях на людях.[23] и так пролекарство Форма LY544344 действительно казалась более вероятным кандидатом в лекарство для дальнейшей разработки.[24][25][26][27] Однако клиническое испытание LY544344 было прекращено досрочно на основании данных о судорогах в доклинических исследованиях.[28]

LY-544,344

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Pilc A (январь 2003 г.). «LY-354740 (Эли Лилли)». ID наркотиков. 6 (1): 66–71. PMID  12789623.
  2. ^ Kłodzińska A, Chojnacka-Wójcik E, Pałucha A, Brański P, Popik P, Pilc A (декабрь 1999 г.). «Потенциальные противотревожные, антиаддиктивные эффекты LY 354740, селективного агониста метаботропных рецепторов глутамата группы II в моделях на животных». Нейрофармакология. 38 (12): 1831–9. Дои:10.1016 / S0028-3908 (99) 00066-0. PMID  10608278.
  3. ^ Monn JA, Valli MJ, Massey SM, Wright RA, Salhoff CR, Johnson BG, Howe T., Alt CA, Rhodes GA, Robey RL, Griffey KR, Tizzano JP, Kallman MJ, Helton DR, Schoepp DD (февраль 1997). «Дизайн, синтез и фармакологическая характеристика (+) - 2-амиобицикло [3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (LY354740): мощного, селективного и перорально активного агониста метаботропных глутаматных рецепторов группы 2, обладающего противосудорожным и анксиолитические свойства ». J. Med. Chem. 40 (4): 528–37. Дои:10.1021 / jm9606756. PMID  9046344.
  4. ^ Шопп Д.Д., Джонсон Б.Г., Райт Р.А., Салхофф С.Р., Мейн Н.Г., Ву С., Кокерман С.Л., Бернетт Дж. П., Белегай Р., Бликман Д., Монн Дж. А. (январь 1997 г.). «LY354740 является мощным и высокоселективным агонистом метаботропных рецепторов глутамата группы II в клетках, экспрессирующих человеческие рецепторы глутамата». Нейрофармакология. 36 (1): 1–11. Дои:10.1016 / S0028-3908 (96) 00160-8. PMID  9144636.
  5. ^ Bond A, Monn JA, Lodge D (апрель 1997 г.). «Новый орально активный агонист метаботропных рецепторов глутамата группы 2: LY354740». NeuroReport. 8 (6): 1463–6. Дои:10.1097/00001756-199704140-00027. PMID  9172154.
  6. ^ Seeman P, Caruso C, Lasaga M (февраль 2008 г.). «Действия частичного агониста дофамина агонистов рецептора глутамата LY 354 740 и LY 379 268». Синапс. 62 (2): 154–8. Дои:10.1002 / син.20482. PMID  18000815.
  7. ^ Fell MJ, Perry KW, Falcone JF, Johnson BG, Barth VN, Rash KS, Lucaites VL, Threlkeld PG, Monn JA, McKinzie DL, Marek GJ, Svensson KA, Nelson DL (декабрь 2009 г.). «Доказательства in vitro и in vivo отсутствия взаимодействия с рецепторами дофамина D2 агонистами метаботропных рецепторов глутамата 2/3 1S, 2S, 5R, 6S-2-аминобицикло [3.1.0] гексан-2,6-бикароксилат моногидрат ( LY354740) и (-) - 2-окса-4-аминобицикло [3.1.0] гексан-4,6-дикарбоновая кислота (LY379268) ». J. Pharmacol. Exp. Ther. 331 (3): 1126–36. Дои:10.1124 / jpet.109.160598. PMID  19755662.
  8. ^ Helton DR, Tizzano JP, Monn JA, Schoepp DD, Kallman MJ (февраль 1998 г.). «Анксиолитический профиль и профиль побочных эффектов LY354740: мощный, высокоселективный, перорально активный агонист метаботропных глутаматных рецепторов II группы». J. Pharmacol. Exp. Ther. 284 (2): 651–60. PMID  9454811.
  9. ^ Грильон С., Кордова Дж., Левин Л. Р., Морган Калифорния (август 2003 г.). «Анксиолитические эффекты нового агониста метаботропных рецепторов глутамата группы II (LY354740) в парадигме испуга, потенцированного страхом у людей». Психофармакология. 168 (4): 446–54. Дои:10.1007 / s00213-003-1444-8. PMID  12709777.
  10. ^ Шопп Д.Д., Райт Р.А., Левин Л.Р., Гайдос Б., Поттер В.З. (сентябрь 2003 г.). «LY354740, агонист рецептора mGlu2 / 3 как новый подход к лечению тревоги / стресса». Стресс. 6 (3): 189–97. Дои:10.1080/1025389031000146773. PMID  13129812.
  11. ^ Спинелли С., Баллард Т., Гатти-МакАртур С., Ричардс Дж. Дж., Каппс М., Вольтеринг Т., Вичманн Дж., Штадлер Г., Фелдон Дж., Прайс С. Р. (апрель 2005 г.). «Влияние агониста mGluR2 / 3 LY354740 на компьютеризированные задачи внимания и рабочей памяти у мартышек» (PDF). Психофармакология. 179 (1): 292–302. Дои:10.1007 / s00213-004-2126-x. PMID  15678362.
  12. ^ Helton DR, Tizzano JP, Monn JA, Schoepp DD, Kallman MJ (1997). «LY354740: агонист метаботропных рецепторов глутамата, который облегчает симптомы отмены никотина у крыс». Нейрофармакология. 36 (11–12): 1511–6. Дои:10.1016 / S0028-3908 (97) 00170-6. PMID  9517421.
  13. ^ Вандергриф Дж, Расмуссен К. (февраль 1999 г.). «Селективный агонист рецептора mGlu2 / 3 LY354740 ослабляет вызванную морфином активацию нейронов голубого пятна и поведенческие признаки отмены морфина». Нейрофармакология. 38 (2): 217–22. Дои:10.1016 / S0028-3908 (98) 00196-8. PMID  10218862.
  14. ^ Попик П., Козела Э, Пилц А. (июль 2000 г.). «Селективный агонист метаботропных рецепторов глутамата группы II, LY354740, подавляет толерантность к анальгетическим эффектам морфина у мышей». Br. J. Pharmacol. 130 (6): 1425–31. Дои:10.1038 / sj.bjp.0703438. ЧВК  1572198. PMID  10903986.
  15. ^ Кингстон А.Е., О'Нил М.Дж., Лам А., Бейлз К.Р., Монн Дж.А., Шопп Д.Д. (июль 1999 г.). «Нейрозащита с помощью агонистов глутаматного рецептора метаботропного глутамата: LY354740, LY379268 и LY389795». Евро. J. Pharmacol. 377 (2–3): 155–65. Дои:10.1016 / S0014-2999 (99) 00397-0. PMID  10456425.
  16. ^ Аллен Дж. В., Иванова С. А., Фан Л., Эспей М. Г., Базиль А. С., Фейден А. И. (июль 1999 г.). «Активация метаботропных глутаматных рецепторов группы II снижает травматическое повреждение нейронов и улучшает неврологическое восстановление после черепно-мозговой травмы». J. Pharmacol. Exp. Ther. 290 (1): 112–20. PMID  10381766.
  17. ^ Марек Г.Дж., Райт Р.А., Шепп Д.Д., Монн Дж.А., Агаджанян Г.К. (январь 2000 г.). «Физиологический антагонизм между 5-гидрокситриптамином (2А) и метаботропными рецепторами глутамата группы II в префронтальной коре». J. Pharmacol. Exp. Ther. 292 (1): 76–87. PMID  10604933.
  18. ^ Гевиртц Дж. К., Марек Г. Дж. (Ноябрь 2000 г.). «Поведенческие доказательства взаимодействия между галлюциногенным препаратом и метаботропными рецепторами глутамата II группы». Нейропсихофармакология. 23 (5): 569–76. Дои:10.1016 / S0893-133X (00) 00136-6. PMID  11027922.
  19. ^ Schreiber R, Lowe D, Voerste A, De Vry J (январь 2000 г.). «LY354740 влияет на реакцию вздрагивания, но не влияет на сенсомоторную синхронизацию или различительные эффекты фенциклидина». Евро. J. Pharmacol. 388 (2): R3–4. Дои:10.1016 / S0014-2999 (99) 00844-4. PMID  10666513.
  20. ^ DD DD, Марек GJ (апрель 2002 г.). «Доклиническая фармакология агонистов рецепторов mGlu2 / 3: новые средства от шизофрении?». Препарат Curr действует на нервные расстройства в ЦНС. 1 (2): 215–25. Дои:10.2174/1568007024606177. PMID  12769628.
  21. ^ Coplan JD, Мэтью SJ, Smith EL, Trost RC, Scharf BA, Martinez J, Gorman JM, Monn JA, Schoepp DD, Rosenblum LA (июль 2001 г.). «Эффекты LY354740, нового глутаматергического метаботропного агониста, на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось и норадренергическую функцию приматов». ЦНС Спектр. 6 (7): 607–12, 617. Дои:10.1017 / S1092852900002157. PMID  15573025.
  22. ^ Felizola SJA, Nakamura Y, Satoh F, Morimoto R, Kikuchi K, Nakamura T, Hozawa A, Wang L, Onodera Y, Ise K, McNamara KM, Midorikawa S, Suzuki S, Sasano H (январь 2014 г.). «Глутаматные рецепторы и регуляция стероидогенеза в надпочечниках человека: метаботропный путь». Молекулярная и клеточная эндокринология. 382 (1): 170–7. Дои:10.1016 / j.mce.2013.09.025. PMID  24080311.
  23. ^ Бергинк V, Вестенберг HG (ноябрь 2005 г.). «Метаботропные агонисты рецептора глутамата II при паническом расстройстве: двойное слепое клиническое испытание с LY354740». Int Clin Psychopharmacol. 20 (6): 291–3. Дои:10.1097/00004850-200511000-00001. PMID  16192835.
  24. ^ Bueno AB, Collado I, de Dios A, Domínguez C, Martín JA, Martín LM, Martínez-Grau MA, Montero C, Pedregal C, Catlow J, Coffey DS, Clay MP, Dantzig AH, Lindstrom T, Monn JA, Jiang H , Шопп Д. Д., Стратфорд Р. Э., Табас Л. Б., Тиццано Дж. П., Райт Р. А., Херин М. Ф. (август 2005 г.). «Дипептиды как эффективные пролекарства неприродной аминокислоты (+) - 2-аминобицикло [3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (LY354740), селективного агониста метаботропных глутаматных рецепторов группы II». J. Med. Chem. 48 (16): 5305–20. Дои:10.1021 / jm050235r. PMID  16078848.
  25. ^ Рорик-Кен Л.М., Перкинс Э.Дж., Книтовски К.М., Харт Дж.С., Джонсон Б.Г., Шепп Д.Д., Маккинзи Д.Л. (февраль 2006 г.). «Повышенная биодоступность агониста рецептора mGlu2 / 3 LY354740 с использованием пролекарственной стратегии: фармакология in vivo LY544344». J. Pharmacol. Exp. Ther. 316 (2): 905–13. Дои:10.1124 / jpet.105.091926. PMID  16223873. S2CID  1352829.
  26. ^ Даниш В. (сентябрь 2005 г.). «LY-544344. Эли Лилли». ID наркотиков. 8 (9): 755–62. PMID  16118698.
  27. ^ Перкинс Э.Дж., Абрахам Т. (октябрь 2007 г.). «Фармакокинетика, метаболизм и экскреция кишечного пептидного транспортера 1 (SLC15A1) -направленного пролекарства (1S, 2S, 5R, 6S) -2 - [(2'S) - (2-амино) пропионил] аминобицикло [3.1.0.] гексен-2,6-дикарбоновая кислота (LY544344) у крыс и собак: оценка биоактивации при первом прохождении и линейности доз ». Drug Metab. Утилизация. 35 (10): 1903–9. Дои:10.1124 / dmd.107.016154. PMID  17646281.
  28. ^ Дунаевич Э., Эриксон Дж., Левин Л., Лэндблум Р., Шопп Д.Д., Толлефсон Г.Д. (июнь 2008 г.). «Эффективность и переносимость агониста mGlu2 / 3 при лечении генерализованного тревожного расстройства». Нейропсихофармакология. 33 (7): 1603–10. Дои:10.1038 / sj.npp.1301531. PMID  17712352.