LY-404 039 - LY-404,039

LY-404 039
LY404039 structure.png
Клинические данные
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • нас: Не одобрен FDA
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC7ЧАС9NО6S
Молярная масса235.21 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

LY-404 039, также известный как Помаглуметад, представляет собой лекарственный аналог аминокислоты, который действует как высокоселективный агонист метаботропный рецептор глутамата подтипы группы II mGluR2 и mGluR3.[1] Фармакологические исследования были сосредоточены на его потенциальных антипсихотических и анксиолитических эффектах. LY-404,039 предназначен для лечения шизофрения и других психотических и тревожных расстройств за счет модуляции глутаматергической активности и снижения пресинаптического высвобождения глутамат в синапсах лимбической области и переднего мозга, связанных с этими нарушениями.[2] Исследования на людях, изучающие терапевтическое использование LY-404039, были сосредоточены на пролекарстве LY-2140023, a метионин амид LY-404,039 (также называемый помаглуметад метионил или моногидрат LY-2140023), поскольку LY-404039 проявляет низкую пероральную абсорбцию и биодоступность у людей.[2]

Ранние испытания на людях с использованием этой пролекарственной формы LY-404 039 дали обнадеживающие результаты.[2][3][4] Однако фармацевтическая компания Эли Лилли прекратил дальнейшую разработку соединения в 2012 году после того, как он потерпел неудачу в фазе III клинические испытания.[5][6] В сентябре 2013 года были опубликованы результаты рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования, посвященного изучению влияния дополнительного LY-2140023 на выраженные негативные симптомы шизофрении, которые не продемонстрировали каких-либо преимуществ.[7]

В 2015 г. Деново Биофарма исключительно лицензированный LY-2140023 (пролекарство) для дальнейшей разработки, выявив «значимую подгруппу пациентов, у которых были значительно улучшены результаты».[8]

Фармакология

Механизм действия и фармакодинамика

Клиническая разработка LY-404 039 стала результатом усилий по обнаружению сильнодействующих и селективных агонистов mGluR для лечения психических расстройств. LY-404,039 обладает высокой селективностью в отношении метаботропных рецепторов глутамата группы II mGluR.2 и mGluR3.[1] Эти рецепторы снижают активность постсинаптических потенциалов в коре головного мозга и действуют, ингибируя высвобождение глутамата и ГАМК.[9] Было показано, что LY-404039 действует как мощный полный агонист mGluR группы II, что продемонстрировано его способностью ингибировать циклический аденозинмонофосфат, цАМФ, образование в результате стимуляции форсколин.[1] Было показано, что LY-404039 модулирует глутаматергическую активность в лимбической области и переднем мозге, где рецепторы mGlu группы II наиболее плотно локализованы.

Было обнаружено, что специфическое связывание LY-404039 с клонированными рецепторами mGlu человека является самым высоким для mGluR.2 (Kя = 149 ± 11 нМ) и относительно высокий для mGluR3 (Kя = 92 ± 14 нМ).[1] Исследования показывают, что он не имеет заметного сродства с другими метаботропными рецепторами глутамата, ионотропными. Рецепторы NMDA, или же каинатные рецепторы, а также, по-видимому, не имеет сродства к адренергическим, бензодиазепиновым / ГАМКергическим, гистаминергическим или мускариновым рецепторам.[1]Функциональная активность LY-404039 на рецепторах mGluR была дополнительно продемонстрирована путем исследования способности препарата подавлять электрически стимулированные возбуждающие постсинаптические потенциалы, или EPSP. Было показано, что LY-404039 ослабляет кортикально вызванные ВПСП в нейронах шипов полосатого тела крыс в зависимости от концентрации, опосредованной активацией mGluR.2 и mGluR3 рецепторы.[1] Этот подавляющий эффект LY-404039 на стимулированные ВПСП отменяется использованием mGluR.2/3 антагонисты, такие как LY341495.

LY-404,039 обладает частичным агонистическим действием в D2 рецепторы и ингибирует связывание D2-специфический антагонист [3H] домперидон к клонированному человеку D2 рецепторы.[10] Увеличивает высвобождение дофамина, а также его метаболитов. ДОПАК и HVA в префронтальной коре аналогично атипичным антипсихотическим препаратам клозапин.[1] LY-404 039 также оказывает некоторое влияние на серотонин. Было показано, что LY-404,039 увеличивает оборот серотонина, увеличивая соотношение 5-HIAA к 5-HT, и подавляет вызванное серотонином высвобождение глутамата в префронтальной коре.[1]

В литературе существуют разногласия относительно возможного агонистического действия, которое LY-404 039 оказывает на рецепторы дофамина.[11] Попытки Эли Лилли и АстраЗенека для воспроизведения результатов, показывающих мощное частичное агонистическое действие mGluR2/3 агонисты на D2 рецепторы оказались безуспешными.

Новинка

На основе глутаматная гипотеза шизофрении, агонисты рецептора глутамата были предложены в качестве эффективного лечения психотических пациентов.[12] LY-404 039 был одним из первых препаратов, которые были предложены как эффективные при лечении психозов без какого-либо видимого вмешательства в дофаминергическую функцию.[13] Существующие антипсихотические препараты в первую очередь лечат шизофрению, действуя как антагонисты рецепторов D2, в то время как LY-404 039 имеет очень низкое сродство к рецепторам биогенных аминов.[12]

Структурно LY-404039 близок к другим mGluR2/3 ортостерические агонисты эглуметад, LY-379 268, LY-389,795 и MGS-008, все из которых являются членами семейства бициклогексана.[11] LY-404 039 был предпочтительным лекарством-кандидатом для дальнейшей разработки из-за его антипсихотической эффективности и отсутствия эффектов координации движений при дозах до 30 мг / кг.[14]

Исследования на животных

Фармакокинетический профиль LY-404 039 в первую очередь исследовался на моделях грызунов. Он показал высокий in vitro потенция и эффективность, а также антипсихотический потенциал в исследованиях на животных.[1][14] У голодных крыс в течение ночи внутривенное дозирование приводило к AUC0-24 значение 2,9 мкг * ч / мл и CМаксимум значение 7,5 мкг / мл.[14] Пероральное введение привело к AUC0-24 значение 7,2 мкг * ч / мл и CМаксимум значение 4,0 мкг / мл. Биодоступность при пероральном введении у этих крыс составила 63%.

LY-404 039 демонстрирует эффективность, аналогичную клозапину, для лечения психотических симптомов на животных моделях амфетамина и PCP.[1][14] В исследованиях как на мышах, так и на крысах препарат демонстрирует подавление индуцированной гиперлокомотии и реакции условного избегания. Также было показано, что LY-404,039 ослабляет испуг, вызванный страхом, и уменьшает попадание мрамора в грызунов, что позволяет прогнозировать анксиолитик эффективность.[15] Использование LY-404 039 в моделях грызунов указывает на отсутствие побочных эффектов или нарушений моторики, что было определено экспериментами с использованием вращающегося стержня. Также не наблюдается седативных эффектов.

Исследования на животных и нейрохимические модели также показали, что использование LY-404 039 увеличивает эффективность известных нейролептиков, что позволяет прогнозировать потенциальную клиническую эффективность при лечении шизофрении.[16] Анализы передвижения и условного избегания показали наличие синергизма между LY-404 039 и антипсихотическими препаратами, а также отсутствие двигательных нарушений, обычно наблюдаемых при применении высоких доз антипсихотических препаратов. Комбинация LY-404039 (5 ​​и 20 мг / кг) и рисперидон (0,3 мг / кг) обеспечивал отток дофамина из префронтальной коры головного мозга, значительно превышающий тот, который наблюдался при лечении одним из этих препаратов.[16]

Клиническое использование LY-2140023

Несмотря на очевидную эффективность на животных моделях и in vitro, а также его высокоселективные агонистические свойства в отношении mGlu2 и mGlu3 рецепторы, LY-404 039 показали только 3% пероральной биодоступности у людей в клинических испытаниях фазы I.[2][11] Однократная доза 200 мг приводит к значению AUC 900 нг * ч / мл.[17] Плохое усвоение лекарственного средства отчасти объясняется его взаимодействием с пептидным транспортером. ПЕПТ 1. Это привело к синтезу и разработке LY-2140023, перорального пролекарства метионина LY-404 039 (также известного как помаглуметад метионил), в 2010 году для перорального лечения шизофрении Эли Лилли.[11]

Помаглуметад метионил

Синтез и фармакология

LY-2140023 был идентифицирован с использованием подхода аналогичного пептидного пролекарства, использованного ранее для талаглуметад, пролекарство эглуметад.[11] Синтез явился результатом получения LY-389795 с последующим окислением до LY-404 039 и сочетанием с L-метионином.[14] LY-2140023 использует переносчик пептидов человека и гидролитические пути для доставки LY-404 039 в системный кровоток у людей.[12][18] Он быстро абсорбируется и гидролизуется с образованием активного LY-404 039 (конверсия ~ 70%), повышая его предполагаемую биодоступность до 49%.[12][14] У людей использование LY-2140023 привело к значительно более высоким уровням LY-404039 в плазме по сравнению с пероральным введением LY-404039.[19] LY-2140023, по-видимому, является неактивным пролекарством, поскольку Kя было обнаружено, что значения для лекарственного средства превышают 100 мкМ.[1]

Лечение шизофрении

LY-2140023 - первый препарат, действующий на рецепторы mGlu, который был изучен на людях для лечения шизофрении.[2] Он был предложен в качестве полезного лечения как положительных, так и отрицательных симптомов, действуя как селективный агонист рецепторов mGlu и модулируя глутаматергическую нейротрансмиссию. Предполагается, что LY-2140023 может уравновешивать и нормализовать дисрегулируемые и гиперактивные корковые пирамидные нейроны в областях, связанных с шизофренией и психозом, таких как таламус, префронтальная кора и лимбическая система.[12] Клинические испытания с использованием LY-2140023 изучали его использование в качестве терапии при введении отдельно и в качестве адъювантной терапии, используемой в дополнение к атипичным антипсихотикам.

Дозировка и использование

Дозировка LY-2140023, вводимая пациентам, варьировалась в ходе клинических испытаний, хотя дозировки обычно колебались от 10 до 40 мг два раза в день (BID). В ранней фазе исследования монотерапии II эффективная доза составила 40 мг BID.[2] В более поздних испытаниях, посвященных использованию LY-2140023 в качестве адъюванта к антипсихотическим препаратам, которые уже применялись пациентами, участвовавшими в исследовании, использовалась более низкая доза - 20 мг BID.[20] Если после недели приема этой целевой дозы лечение переносилось хорошо, дозу увеличивали до 40 мг BID. Однако, если доза 20 мг плохо переносилась, дозу уменьшали до 10 мг.

Эффективность и клинические испытания

В 2007 году рандомизированное клиническое исследование фазы II показало, что LY-2140023, принимаемый дважды в день в течение 4 недель, улучшал симптомы шизофрении, по оценке ПАНСС и CGI-S по сравнению с плацебо.[2] Однако апостериорный анализ не продемонстрировал статистически значимой разницы в эффективности между LY-2140023 и оланзапин (положительный контроль) группы. Исследователи, участвовавшие в клиническом испытании, предположили, что отсутствие существенной разницы между LY-2140023 и оланзапином по их показателям результатов было связано с неправильной дозировкой LY-2140023, и что оптимальная терапевтическая доза еще не была определена.

Во втором рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании пациентам с шизофренией давались различные дозы (5, 20, 40 или 80 мг) моногидрата LY-2140023 два раза в день, но ни одна из четырех доз не оказалась эффективной. более эффективен, чем плацебо, по показателям общего балла PANSS.[12] Однако результаты этого исследования были сочтены неубедительными, поскольку ни LY-2140023, ни группа оланзапина (активный контроль) не продемонстрировали значительных различий в лечении по сравнению с плацебо. Из-за возможности усиленного ответа на плацебо, который, возможно, снизил способность обнаруживать значительный ответ на препарат в группах LY-2140023 и оланзапина, клинические исследования эффективности препарата были продолжены.[21]

В 2013 году было проведено многоцентровое, рандомизированное, параллельное, активно-контролируемое исследование фазы II с открытым дизайном, чтобы изучить переносимость, эффективность и побочные эффекты длительного лечения LY-2140023.[21] Пациентов, получавших LY-2140023, сравнивали с пациентами, получавшими другие антипсихотические препараты, включая оланзапин, рисперидон и арипипразол для 24-недельной фазы лечения и дополнительной 28-недельной фазы. Исследователи обнаружили, что в течение первых 6–8 недель лечения улучшение по шкале PANSS не различалось между группами. В более поздние моменты времени было обнаружено, что группы, получавшие нейролептики, показали значительно большее улучшение, чем группа LY-2140023.

Переносимость и побочные эффекты

LY-2140023 в целом считается безопасным и переносимым. Наиболее частые побочные эффекты, возникающие при лечении, включают бессонницу, тошноту, головную боль, сонливость, аффективную лабильность и повышение уровня креатинфосфокиназы в крови.[2] Не сообщалось о клинически значимых изменениях жизненно важных функций или об ухудшении экстрапирамидных симптомов в связи с использованием LY-2140023 во время начальной фазы II клинических испытаний.[2][12] Тем не менее, во втором многоцентровом исследовании сообщалось о четырех пациентах, испытывающих судороги, что указывает на возможность повышения риска судорог во время лечения. Долгосрочное исследование показало, что не было статистически значимой разницы во времени до прекращения приема препарата из-за непереносимости между пациентами, принимавшими LY-2140023 и другие антипсихотические препараты.[21]

Легкая потеря веса также была связана с LY-2140023. У пациентов, получавших 40 мг два раза в день, через 4 недели лечения наблюдалось снижение веса на 0,51 кг.[2]

Eli Lilly останавливает разработку III фазы

В августе 2012 года Eli Lilly and Company объявили о своем решении прекратить текущие клинические исследования LY-2140023 для лечения шизофрении после того, как их исследование фазы II не достигло своей основной конечной точки.[22] Компания завершила фазу II, рандомизированное, двойное слепое, плацебо- и активно-контролируемое, параллельное групповое, рандомизированное, стационарное многоцентровое клиническое исследование.[23] Пациенты были рандомизированы для приема 5, 20, 40 или 80 мг LY-2140023, плацебо или оланзапина в течение 28 дней. Результаты клинического испытания показали, что ни LY-2140023, ни оланзапин не были значительно более эффективными, чем плацебо, как было определено с помощью общих баллов PANSS. Апостериорный анализ показал только тенденцию к улучшению с LY-2140023, в то время как оланзапин был связан со значительным улучшением общего общего балла PANSS. О решении прекратить разработку, Ян Лундберг, доктор философии и президент Lilly Research Laboratories, сказал: «Я разочарован тем, что эти результаты означают для пациентов с шизофренией, которые все еще ищут варианты лечения этой ужасной болезни».[22]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k Рорик-Кен Л.М., Джонсон Б.Г., Берки Д.Л., Райт Р.А., Каллигаро Д.О., Марек Г.Дж., Нисенбаум Е.С., Кэтлоу Д.Т., Кингстон А.Э., Гиера Д.Д., Херин М.Ф., Монн Д.А., Маккинзи Д.Л., Шепп Д.Д. «Фармакологические и фармакокинетические свойства структурно нового, сильнодействующего и селективного метаботропного агониста рецептора глутамата 2/3: характеристика агониста (-) - (1R, 4S, 5S, 6S) -4-амино-2-сульфонилбицикло [3.1 .0] -гексан-4,6-дикарбоновая кислота (LY404039) ». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 321 (1): 308–17. Дои:10.1124 / jpet.106.110809. PMID  17204749.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j Патил С.Т., Чжан Л., Мартеньи Ф., Лоу С.Л., Джексон К.А., Андреев Б.В., Аведисова А.С., Барденштейн Л.М., Гурович И.Ю., Морозова М.А., Мосолов С.Н., Незнанов Н.Г., Резник А.М., Смулевич А.Б., Точилов В.А., Джонсон Б.Г., Монн Я.А. , Schoepp DD (сентябрь 2007 г.). «Активация рецепторов mGlu2 / 3 как новый подход к лечению шизофрении: рандомизированное клиническое испытание фазы 2». Природа Медицина. 13 (9): 1102–7. Дои:10,1038 / нм 1632. PMID  17767166.
  3. ^ Лебуа EP (2008). «Ни типичный, ни атипичный: LY404039 обеспечивает доказательство концепции, что избирательное нацеливание на рецепторы mGluR2 / 3 является действенным механизмом для получения антипсихотической эффективности». Актуальные темы медицинской химии. 8 (16): 1480–1. Дои:10.2174/156802608786264209. PMID  19006848.
  4. ^ Fraley ME (июнь 2009 г.). «Положительные аллостерические модуляторы метаботропного рецептора глутамата 2 для лечения шизофрении». Экспертное заключение о терапевтических патентах. 19 (9): 1259–75. Дои:10.1517/13543770903045009. PMID  19552508.
  5. ^ Третий удар: плохие данные похоронят препарат от шизофрении Эли Лилли на поздней стадии
  6. ^ - Лечение шизофрении
  7. ^ Stauffer, VL; Миллен, BA; Андерсен, S; Kinon, BJ; Lagrandeur, L; Lindenmayer, JP; Гомес, JC (сентябрь 2013 г.). «Помаглуметад метионил: нет существенной разницы в качестве дополнительного лечения для пациентов с выраженными негативными симптомами шизофрении по сравнению с плацебо». Исследование шизофрении. 150 (2): 434–441. Дои:10.1016 / j.schres.2013.08.020. PMID  24035403.
  8. ^ Филиппидис, Алекс (3 марта 2015 г.). "Denovo Licenses не удалось кандидату шизофрении от Lilly". Новости генной инженерии и биотехнологии (Статья, том 35, i 7, стр. 12). Получено 2016-06-10. У Lilly есть возможность повторно получить помаглуметад после успешного клинического испытания.
  9. ^ MRC (Совет медицинских исследований), Рецепторы глутамата: структуры и функции. В архиве 2010-01-13 на Wayback Machine, Центр синаптической пластичности Бристольского университета (2003). Проверено 20 января 2008 года.
  10. ^ Симан, Филипп; Гуа, Хун-Чанг (2009). «Агонист глутамата LY404 039 для лечения шизофрении имеет сродство к высокому рецептору дофамина D2» (PDF). Синапс. 63 (10): 935–939. Дои:10.1002 / син.20704. PMID  19588471. Архивировано из оригинал (PDF) на 2011-10-16. Получено 2011-12-20.
  11. ^ а б c d е Mezler, M .; Geneste, H .; Голт, Л. и Марек, Г. Дж. (2010). «LY-2140023, пролекарство метаботропного агониста глутаматных рецепторов группы II LY-404039 для потенциального лечения шизофрении». Curr Opin исследует наркотики. 11 (7): 833–845. PMID  20571979.
  12. ^ а б c d е ж грамм Кинон Б.Дж., Гомес Дж.С. (2013). «Клиническая разработка помаглуметад метионила: недофаминергическое лечение шизофрении». Нейрофармакология. 66: 82–86. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2012.06.002. PMID  22722029.
  13. ^ Seeman, P. (2013). «Агонист глутаматных и дофаминовых рецепторов D2». Нейрофармакология. 66: 87–88. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2012.07.001. PMID  22884896.
  14. ^ а б c d е ж Джеймс А. Монн; Стивен М. Мэсси; Мэтью Дж. Валли; Стивен С. Генри; Грегори А. Стивенсон; Марк Буреш; Марк Эрин; Джон Кэтлоу; Дебора Гиера; Ребекка А. Райт; Брайан Дж. Джонсон; Шерри Л. Андис; Энн Кингстон; Дэррил Д. Шопп (2007). «Синтез и метаботропная активность рецептора глутамата S-окисленных вариантов (-) - 4-амино-2-тиабицикло- [3.1.0] гексан-4,6-дикарбоксилата: идентификация сильнодействующих, селективных и пероральных биодоступных агонистов для mGlu2 / 3 Рецептор ». Журнал медицинской химии. 50 (2): 233–240. Дои:10.1021 / jm060917u. PMID  17228865.
  15. ^ Рорик-Кен Л.М., Джонсон Б.Г., Книтовски К.М., Салхофф С.Р., Уиткин Дж.М., Перри К.В., Гриффи К.И., Тиццано Дж. П., Монн Дж. А., Маккинзи Д. Л., Шопп Д. Д. (июль 2007 г.). «Фармакологическая характеристика in vivo структурно нового, сильного, селективного агониста рецептора mGlu2 / 3 LY404039 на животных моделях психических расстройств». Психофармакология. 193 (1): 121–36. Дои:10.1007 / s00213-007-0758-3. PMID  17384937.
  16. ^ а б McKinzie, D. L .; Fell, M. J .; Johnson, B.G .; Knitowski, K. M .; Perry, K. W .; Андерсон, В. Х .; и другие. (Март 2011 г.). «Синергетические взаимодействия агониста рецептора mGlu2 / 3 LY404039 с антипсихотическими агентами в поведенческих и нейрохимических моделях животных, позволяющие прогнозировать антипсихотическую эффективность». Бюллетень по шизофрении. 37 (Приложение 1): S1 – S341. Дои:10.1093 / schbul / sbq173. ЧВК  3044641. PMID  21355132.
  17. ^ Норман П. (24 апреля 2008 г.). «Лечебная химия в восточной Англии - 19-й симпозиум, Хатфилд, Великобритания». Отчет о заседании IDDB.
  18. ^ Эли Лилли и компания - Lilly объявляет неубедительные результаты исследования фазы II mGlu2 / 3 на Международном конгрессе по исследованию шизофрении, Эли Лилли, 29 марта 2009 г.
  19. ^ Monn, J. A .; Britton, T. C .; Валли, М. Дж .; Massey, S.M .; Генри, S. S .; Де Диос, А. (январь 2005 г.). «Открытие LY2140023, пептидного пролекарства агониста рецептора mGlu2 / 3 LY404039». Нейрофармакология. 49: 258–259. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2005.06.013.
  20. ^ Stauffer, VL; Миллен, BA; Андерсен, S; Kinon, BJ; Lagrandeur, L; Lindenmayer, JP; Гомес, JC (сентябрь 2013 г.). «Помаглуметад метионил: нет существенной разницы в качестве дополнительного лечения для пациентов с выраженными негативными симптомами шизофрении по сравнению с плацебо». Исследование шизофрении. 150 (2): 434–441. Дои:10.1016 / j.schres.2013.08.020. PMID  24035403.
  21. ^ а б c Adams, D. H .; Kinon, B.J .; Baygani, S .; Millen, B.A .; Velona, ​​I .; Коллак-Уокер, С. и Уоллинг, Д. П. (2013). «Долгосрочное, многоцентровое, рандомизированное, открытое, сравнительное исследование безопасности помаглуметад метионила (LY2140023 моногидрат) фазы 2 по сравнению со стандартом лечения атипичных антипсихотиков у пациентов с шизофренией». BMC Psychiatry. 13 (1): 143. Дои:10.1186 / 1471-244X-13-143. ЧВК  3666887. PMID  23694720.
  22. ^ а б Эли Лилли и компания -Lilly останавливает разработку фазы III помаглуметад метионила для лечения шизофрении на основании результатов оценки эффективности, Эли Лилли, 29 августа 2012 г.
  23. ^ NCT00520923: Eli Lilly & Co CLINICALTRIALS.GOV -NCT00520923: исследование для пациентов с шизофренией. Eli Lilly & Co CLINICALTRIALS. GOV 2007, Stauffer et al., ClinicalTrials.gov