Эпигенетический прайминг - Epigenetic priming

  • Вверху: нормальная динамика ацетилирование гистонов приводит к открытому и закрытому хроматину по всему геному и изменению экспрессии генов.
  • В центре: ингибирование HDAC подавляло изменение закрыто-открытое, благоприятствуя открытому состоянию хроматина и экспрессии генов.
  • Внизу: общая модель эпигенетического прайминга. Начиная с гипотетического закрытого состояния хроматина, прайминговые стимулы повышают чувствительность хроматина к другим стимулам и впоследствии усиливают транскрипцию.

Эпигенетический прайминг (также известный как генное праймирование) является модификацией ячейки эпигеном посредством чего конкретные хроматиновые домены в пределах клетка находятся преобразованный из закрытого состояния в открытое, обычно в результате внешнего биологического триггера или путь, что позволяет ДНК доступ через факторы транскрипции или другие механизмы модификации. Действие эпигенетического прайминга для определенной области ДНК диктует, как другие механизмы регуляции генов смогут воздействовать на ДНК позже в жизни клетки. Эпигенетический прайминг в основном исследовался в нейробиология и исследования рака, поскольку было обнаружено, что он играет ключевую роль в формирование памяти в нейроны[1] и ген-супрессор опухоли активация в лечение рака[2] соответственно.

Механизм

Эпигенетический прайминг относится к скрытому эпигенетическое состояние вызванный стимулы, например препарат, средство, медикамент или изменения окружающей среды. Эпигенетически примированное состояние характеризуется разрыхление хроматина, что представляет собой изменение состояния хроматина от гетерохроматин (тесно связаны и недоступны) эухроматин (свободно переплетенный и полностью доступный), что приводит к увеличению транскрипция определенных гены в результате более легкого доступа и привязки факторы транскрипции.[1] Пусковой сигнал вызывается различными эпигенетическими механизмами, наиболее заметными из которых являются: ацетилирование гистонов и метилирование гистонов. Большинство эпигенетических агентов, участвующих в модификациях гистонов, таких как гистоновая деацетилаза (HDAC) не являются целевыми, что означает, что ослабление и сжатие хроматина неспецифично в пределах клетка.[3] Следовательно, эпигенетический прайминг и результирующий транскрипция гена происходит по всей клетке и влияет на самые разные хроматин места.

Процессы ремоделирования хроматина, такие как ацетилирование и метилирование гистонов, обратимы, и эухроматин сайты, полученные в результате эпигенетического прайминга, в конечном итоге превращаются обратно в гетерохроматин с помощью агентов разворота, таких как гистоновая деацетилаза. Таким образом, заправку можно искусственно контролировать с помощью подавление эти реверсивные агенты внутри клетки, так что хроматин остается открытым. Среди этих подходов наиболее хорошо изучен Ингибирование HDAC.

Ингибирование HDAC

Смотрите также: Ингибиторы HDAC

Чтобы сохранить эпигеном пластичность, ферменты которые добавляют (писатели) и удаляют (ластики) различные эпигенетические метки. На примере ацетилирование гистонов в Модель эпигенетического прайминга На рисунке выше между этими пишущими и стирающими средствами существует взаимодействие, которое позволяет геному реагировать на внешние или внутренние стимулы. В случае ацетилирования гистоновые ацетилтрансферазы добавить ацетильные группы к гистоны и гистоновые деацетилазы (HDAC) удалите их. Оба присутствуют в клетка в данный момент времени, что означает, что ацетилированная (открытая) область хроматин можно вернуть в закрытую форму. Ингибирование HDAC гарантирует, что хроматин остается в открытом состоянии, запрещая переход от открытого к закрытому состоянию, что приводит к длительному экспрессия гена и другая эпигенетическая активность.

Рак

Сенсибилизация раковых клеток к лечению посредством эпигенетического прайминга. Нормальная клетка с активированными генами-супрессорами опухоли (TSG) и раковая клетка с инактивированным TSG через эпигенетические механизмы (для упрощения показано только ацетилирование). Прайминг-стимулы, выполняемые с помощью ингибиторов DNMT и / или HDAC, после иммунотерапевтического лечения (вторые стимулы), приводящего к реактивации TSG.

Эпигенетический прайминг был впервые описан в исследования рака когда эпигенетические изменения на гены-супрессоры опухолей (TSG) оказались водителями канцерогенез.[2] Эпигенетические изменения (например. Метилирование ДНК ), что приводит к инактивации TSG как обычного средства образования опухолей. В отличие от обычных мутаций ДНК, часто встречающихся при раке, метилирование обратимо при условии, что хроматин достаточно открыт, чтобы позволить гипометилирующие агенты для доступа к ДНК и предотвращения метилирования. Таким образом, прайминг был исследован как «предварительная обработка» для сенсибилизации тумерогенные клетки к гипометилированию химиотерапевтических средств, таких как децитабин.[2] Известно, что многие типы рака (например, желудочный) имеют аберрантные эпигенетические изменения, особенно в метилировании ДНК. В отличие от мутаций ДНК, которые нельзя легко изменить с помощью лечения, эти аберрантные эпигенетические изменения позволяют получить обратимый путь лечения.

Доказано, что эпигенетические агенты увеличивают экспрессию аберрантно подавленных генов (т. Е. Runx3, Tnf, Пикард, Фас ) на моделях мышей после обработки 5-аза-CR.[4] Таким образом, помогает преодолеть клеточную дисфункцию, вызванную раком. Кроме того, было показано, что эпигенетический прайминг улучшает цитотоксичность противораковых препаратов (т.е. SN38 и CDDP ), показывая многообещающие результаты в легкое и рак яичников.[5] Благодаря доказанной эффективности, FDA одобренный 5-азацитидин, ромидепсин и другие ингибиторы DMNT (например, 5-азацитидин, гидралазин, 5-аза-2’-дезоксицитидин) и ингибиторы HDAC (т.е. ромидепсин, белиностат, панобиностат) для клинического использования.[4] [6]

Клинические испытания

Было проведено несколько клинических испытаний для оценки безопасность и эффективность эпигенетической терапии в качестве предварительного лечения рака. Доклиническое использование эпигенетических агентов, таких как 5-азацитидин (DNMT ингибитор) и ромидепсин (Ингибитор HDAC) сенсибилизирует раковые клетки для дальнейшего лечения. Ниже перечислены некоторые примеры проведенных клинических испытаний.

Колоректальный рак

Эпигенетическое лечение с 5-азацитидин (5-АЗА) и ромидепсин перед пембролизумаб администрация была проверена на безопасность в клиническое испытание с 2016 по 2018 гг.5-АЗА, ромидепсин, 5-АЗА + ромидепсин ) наблюдали в течение 14 дней у 24 пациентов в возрасте от 40 до 69 лет. Побочные эффекты в группах включены понос, тошнота и усталость. Более того, отсутствие аппетита, анемия и тромбоцитопения не зависели от комбинации препаратов, полученной пациентом. После этого исследования эпигенетический агент «предварительная терапия» с 5-АЗА и ромидепсин с последующим пембролизумаб лечение было сочтено возможным и в целом безопасным для пациентов.[7]

Карциномы желудка

На рак желудка сильно влияют эпигенетические аберрации. Анализ показал, что изменения метилирования ДНК имеют большее влияние на рак желудка, чем точечные мутации. Фаза, которую я изучаю рак желудка Предварительная обработка 5-AZA в сочетании с эпирубицин, оксалиплатин и капецитабин Был успешен.[8] Эпигенетическое вмешательство было успешным в отношении деметилирующих локусов (то есть CDKN2A, ESR1, HPP1, MGMT, TIMP3), аномально метилированных в карциномах желудка.

Острый миелолейкоз

В исследовании фазы I изучалась возможность эпигенетического прайминга с децитабин у пациентов с острым миелогенным лейкозом (ОМЛ) с последующим цитарабин и даунорубицин лечение. Пациенты получали лечение за две недели до иммунотерапии либо 1-часовой инфузией (группа A), либо непрерывной инфузией в течение 3 или 7 дней (группа B). Группа B показала более высокие уровни гипометилирования после лечения, чем группа A, но ни одна из них не показала токсичность эпигенетического агента. Наконец, серьезных побочных эффектов не обнаружено.[9]

Пожилые пациенты с AML диагноз плохой прогноз, более низкие ставки полная ремиссия и ухудшение общей выживаемости. Было проведено исследование фазы 2, в котором оценивалась эффективность и безопасность эпигенетического прайминга через децитабин у пожилых пациентов с AML. В 2015 г. 46 пациентов, не прошедших интенсивную химиотерапия зачислен в исследование. Лечение состояло из непрерывного IV администрация децитабин, затем 5 дней цитарабин иммунотерапия. Пациенты продолжили второй цикл, если признаки заболевания были обнаружены на 15-й день. биопсия костного мозга, иначе они продолжили децитабин поддержание. Исследование показало, что предварительная обработка децитабин с последующим цитарабин способствовал большему количеству полные ремиссии (70%) у пожилых пациентов с AML.[10]

Неврология

Верят что эпигенетические модификации, и, в частности, те, которые выполняют эпигенетическое прайминг, в основном отвечают за кодирование объем памяти внутри нейронов. Эта идея подтверждается различными доказательствами. Во-первых, несмотря на торможение из синтез белка в течение формирование памяти, воспоминания могут быть восстановлены позже.[11] Это, наряду с открытием, что Долгосрочная память может быть восстановлен после синапс ухудшение,[12] предлагает синаптическое структурирование (что требует синтез белка во время формирования памяти) не является основным источником инграмма кодирование внутри ячейки.[13] Кроме того, у мышей было обнаружено, что собственно гистонацетитрансфераза функция требуется для формирования памяти[14][15] и это Ингибирование HDAC в нейроны может улучшить учебное поведение и Долгосрочная память.[16] Объяснение заключается в том, что в сочетании с нейронной активностью, связанной с памятью, ингибиторы HDAC (HDACi) позволяют хроматину оставаться открытым и увеличивать транскрипция генов это переделывать синапсы, что привело к увеличению пластичность и улучшенное формирование памяти.[13][17] В результате этих наблюдений было высказано предположение, что эпигенетический прайминг является начальной фазой формирования памяти.[13]

Было обнаружено, что разные формы Долгосрочная память связаны с разными типами ацетилирование гистонов, например, ацетилирование H3 против H4.[15] Это говорит о том, что эпигенетический прайминг в нейронах, который приводит к различным выражениям профиля памяти, может кодироваться разными гистоновые ацетилтрансферазы. Таким образом, хотя механизмы, которые ослабить хроматин неспецифичны в своей цели, скорее всего, имеют специфичность в зависимости от того, какие из них активированы. Аналогичным образом считается, что действие различных прайминговых агентов, таких как разновидности гистоновых ацетилтрансфераз, может объединяться для создания эффекта суммирования хроматина нейрона, что приводит к значительному увеличению экспрессии связанных генов.[нужна цитата ]

Метаболический синдром

Эпидемиологические и экспериментальные исследования показали, что факторы окружающей среды во время раннего развития, например, питание матери и состав тела, могут влиять на метаболический фенотип потомства.[18] Считается, что эпигенетическое праймирование опосредует стойкие изменения в экспрессия гена что в конечном итоге может привести к метаболический синдром. Потенциально, эти индуцированные метаболические нарушения приносят пользу потомству, развивающемуся в среде с ограниченными ресурсами, для увеличения успеха в дальнейшей жизни.[18] В Агути мышь является примером разновидности вышеупомянутого эффекта раннего воздействия окружающей среды на потомство фитнес.[19]

Рекомендации

  1. ^ а б Грефф, Йоханнес; Цай, Ли-Хуэй (февраль 2013 г.). «Ацетилирование гистонов: молекулярная мнемоника на хроматине». Обзоры природы Неврология. 14 (2): 97–111. Дои:10.1038 / номер 3427. ISSN  1471-003X. PMID  23324667.
  2. ^ а б c Скандура, Джозеф М .; Робоз, Гейл Дж .; Мох, Мишель; Морава, Эвелина; Бренет, Фабьен; Бозе, Дж. Роби; Виллегас, Луис; Gergis, Usama S .; Майер, Себастьян А .; Ипполити, Синди М .; Курчо, Таня Дж. (11.08.2011). «Исследование фазы 1 эпигенетического прайминга децитабином перед стандартной индукционной химиотерапией для пациентов с ОМЛ». Кровь. 118 (6): 1472–1480. Дои:10.1182 / кровь-2010-11-320093. ISSN  0006-4971. ЧВК  3156041. PMID  21613261.
  3. ^ Халл, Элизабет Э .; Montgomery, McKale R .; Лейва, Кэтрин Дж. (2016). «Ингибиторы HDAC как эпигенетические регуляторы иммунной системы: влияние на терапию рака и воспалительные заболевания». BioMed Research International. 2016: 8797206. Дои:10.1155/2016/8797206. ISSN  2314-6133. ЧВК  4983322. PMID  27556043.
  4. ^ а б Картер, К. А., Оронский, Б. Т., Росварски, Дж., Оронский, А. Л., Оронский, Н., Сцицински, Дж., ... и Рид, Т. Р. (2017). Ни одного пациента не осталось без внимания: обещание иммунного прайминга с помощью эпигенетических агентов. Онкоиммунология, 6 (10), e1315486.
  5. ^ Моро, Х., Хаттори, Н., Накамура, Ю., Кимура, К., Имаи, Т., Маэда, М., ... и Ушидзима, Т. (2020). Эпигенетическое праймирование повышает чувствительность клеток рака желудка к иринотекану и цисплатину за счет восстановления нескольких путей. Рак желудка, 23 (1), 105-115.
  6. ^ Ван, Т. Х., Сиа, С. М., Ши, Ю. Х., и Ши, Т. М. (2017). Связь курения, употребления алкоголя и жевания бетеля с эпигенетическими аберрациями при раке. Международный журнал молекулярных наук, 18 (6), 1210.
  7. ^ Мерфи, А. Г., Уокер, Р., Лутц, Э. Р., Паркинсон, Р., Ахуджа, Н., Чжэн, Л., ... и Азад, Н. С. (2019). Эпигенетический прайминг до пембролизумаб в ремонт несоответствия -профессиональный продвинутый колоректальный рак
  8. ^ Шнайдер, Б. Дж., Шах, М. А., Клют, К., Оушен, А., Попа, Э., Алторки, Н., ... и Палмер, Р. (2017). Фаза I исследования эпигенетического прайминга с 5-азацитидин до стандартного неоадъюванта химиотерапия для пациентов с резектабельной аденокарциномой желудка и пищевода: доказательства гипометилирования опухоли как индикатора основного гистопатологического ответа. Клинические исследования рака, 23 (11), 2673-2680.
  9. ^ Скандура, Дж. М., Робоз, Дж. Дж., Мох, М., Морава, Э., Бренет, Ф., Боз, Дж. Р., ... и Курсио, Т. Дж. (2011). Фаза 1 исследования эпигенетического прайминга децитабином перед стандартной индукционной химиотерапией у пациентов с ОМЛ. Кровь, Журнал Американского общества гематологии, 118 (6), 1472-1480.
  10. ^ Им, А., Ага, М., Раптис, А., Хоу, Дж. З., Фарах, Р., Лим, С. Х., ... и Фукас, Л. (2015). Исследование фазы 2 эпигенетического прайминга с использованием децитабина с последующим введением цитарабина в качестве схемы индукции у пожилых пациентов с впервые диагностированным острым миелоидным лейкозом.
  11. ^ Райан, Т. Дж .; Рой, Д. С .; Pignatelli, M .; Arons, A .; Тонегава, С. (29 мая 2015 г.). «Клетки энграмм сохраняют память при ретроградной амнезии». Наука. 348 (6238): 1007–1013. Bibcode:2015Научный ... 348.1007R. Дои:10.1126 / science.aaa5542. ISSN  0036-8075. ЧВК  5583719. PMID  26023136.
  12. ^ Чен, Шаньпин; Цай, Дианцай; Пирс, Кейси; Солнце, Филип И-В; Робертс, Адам С; Гланцман, Дэвид Л. (17 ноября 2014 г.). «Восстановление долговременной памяти после стирания ее поведенческого и синаптического выражения у аплизии». eLife. 3: e03896. Дои:10.7554 / eLife.03896. ISSN  2050-084X. ЧВК  4270066. PMID  25402831.
  13. ^ а б c Пу, Му-мин; Пигнателли, Микеле; Райан, Томас Дж .; Тонегава, Сусуму; Бонхёффер, Тобиас; Мартин, Келси С .; Руденко, Андрей; Цай, Ли-Хуэй; Цзянь, Ричард В .; Фишелл, Горд; Маллинз, Кейтлин (декабрь 2016 г.). «Что такое память? Настоящее состояние инграммы». BMC Биология. 14 (1): 40. Дои:10.1186 / s12915-016-0261-6. ISSN  1741-7007. ЧВК  4874022. PMID  27197636.
  14. ^ Корзус, Эдвард; Розенфельд, Майкл Дж .; Мэйфорд, Марк (июнь 2004 г.). «Активность гистонацетилтрансферазы CBP является критическим компонентом консолидации памяти». Нейрон. 42 (6): 961–972. Дои:10.1016 / j.neuron.2004.06.002. PMID  15207240.
  15. ^ а б Левенсон, Джонатан М .; Свитт, Дж. Дэвид (февраль 2005 г.). «Эпигенетические механизмы формирования памяти». Обзоры природы Неврология. 6 (2): 108–118. Дои:10.1038 / №1604. ISSN  1471-003X. PMID  15654323.
  16. ^ Фишер, Андре; Сананбенези, Фарахназ; Ван, Синьюй; Доббин, Мэтью; Цай, Ли-Хуэй (май 2007 г.). «Восстановление обучения и памяти связано с ремоделированием хроматина». Природа. 447 (7141): 178–182. Bibcode:2007Натура.447..178F. Дои:10.1038 / природа05772. ISSN  0028-0836. PMID  17468743.
  17. ^ Грефф, Йоханнес; Джозеф, Надин Ф .; Хорн, Мерил Э .; Самией, Алиреза; Мэн, Цзя; Со, Джинсу; Рей, Дэмиен; Беро, Адам У .; Phan, Trongha X .; Вагнер, Флоренция; Холсон, Эдвард (январь 2014). «Эпигенетическая подготовка обновления памяти во время восстановления для ослабления отдаленных воспоминаний о страхе». Клетка. 156 (1–2): 261–276. Дои:10.1016 / j.cell.2013.12.020. ЧВК  3986862. PMID  24439381.
  18. ^ а б Брюс, KD; Кагампанг, Франция (май 2011 г.). «Эпигенетический прайминг метаболического синдрома». Механизмы и методы токсикологии. 21 (4): 353–61. Дои:10.3109/15376516.2011.559370. PMID  21495873.
  19. ^ Долиной, округ Колумбия (август 2008 г.). «Модель мышей агути: эпигенетический биосенсор для изменений питания и окружающей среды на эпигеноме плода». Отзывы о питании. 66 Приложение 1: S7-11. Дои:10.1111 / j.1753-4887.2008.00056.x. ЧВК  2822875. PMID  18673496.