Эвофосфамид - Evofosfamide

Эвофосфамид
Evofosfamide.svg
Имена
Название ИЮПАК
(1-Метил-2-нитро-1ЧАС-имидазол-5-ил) метил N,N '-бис (2-бромэтил) фосфородиамидат
Другие имена
TH-302; HAP-302
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭМБЛ
ChemSpider
КЕГГ
UNII
Характеристики
C9ЧАС16Br2N5О4п
Молярная масса449.040 г · моль−1
От 6 до 7 г / л
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
проверитьY проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Эвофосфамид (ГОСТИНИЦА,[1] USAN;[2] ранее известный как TH-302) является следственным активированное гипоксией пролекарство это находится в клинической разработке для лечения рака. В пролекарство активируется только при очень низком уровне кислорода (гипоксия ). Такие уровни характерны для солидных опухолей человека, явление, известное как опухолевая гипоксия.[3]

Эвофосфамид проходит клинические испытания для лечения нескольких типов опухолей в виде монотерапии и в комбинации с химиотерапевтическими агентами и другими противораковыми лекарствами.

Декабрь 2015 г .: два испытания фазы 3 не удались,[нужна цитата ] Merck не будет подавать заявку на лицензию[нужна цитата ]

Сотрудничество

Эвофосфамид был разработан Threshold Pharmaceuticals Inc. В 2012 году Threshold подписала глобальную лицензию и соглашение о совместной разработке эвафосфамида с Merck KGaA, Дармштадт, Германия (EMD Serono Inc. в США и Канаде), который включает в себя опцию для компании Threshold для совместной коммерциализации эвофосфамида в США. Threshold ответственен за развитие эвофосфамида при показаниях к саркоме мягких тканей в США. При всех других показаниях к раку Threshold и Merck KGaA совместно разрабатывают эвофосфамид.[4] С 2012 по 2013 год Merck KGaA выплатила компании Threshold 110 миллионов долларов США в качестве предоплаты и промежуточных платежей. Кроме того, Merck KGaA покрывает 70% всех затрат на разработку эвафосфамида.[5]

Механизм активации пролекарства и Механизм действия (МОА) выпущенного препарата

Эвофосфамид является пролекарством 2-нитроимидазола цитотоксин бромизофосфорамидный горчица (Br-IPM). Эвофосфамид активируется процессом, в котором участвует 1-электрон (1 e−) восстановление, опосредованное повсеместно распространенными клеточными редуктазами, такими как цитохром P450 НАДФН, с образованием пролекарства анион-радикала:

  • А) В присутствии кислорода (нормоксия) пролекарство анион-радикала быстро реагирует с кислородом с образованием исходного пролекарства и супероксид. Следовательно, эвофосфамид относительно инертен в нормальных кислородных условиях, оставаясь неизменным как пролекарство.
  • B) При воздействии тяжелых гипоксических состояний (<0,5% O2; гипоксических зон во многих опухолях), однако анион-радикал подвергается необратимой фрагментации, высвобождая активный препарат Br-IPM и азол производная. Высвобожденный цитотоксин Br-IPM алкилирует ДНК, вызывая внутрицепочечные и межцепочечные сшивки.[6]

Эвофосфамид практически неактивен при нормальном уровне кислорода. В областях гипоксии эвофосфамид активируется и превращается в алкилирующий цитотоксический агент, что приводит к сшиванию ДНК. Это делает клетки неспособными воспроизводить свою ДНК и делиться, что приводит к апоптоз. Этот исследовательский терапевтический подход, направленный на нацеливание цитотоксина на гипоксические зоны в опухолях, может вызвать менее широкую системную токсичность, которая наблюдается при нецелевом цитотоксическом воздействии. химиотерапия.[7]

Активация эвафосфамида активным препаратом Br-IPM и механизм действия (МОА) через сшивание ДНК схематично показано ниже:

Активация эофосфамида активным лекарственным средством Br-IPM и механизм действия через перекрестное связывание ДНК

История разработки лекарств

На основе фосфородиамидата, сшивающего ДНК, бисалкилирующие горчицы уже давно успешно используются в химиотерапии рака и включают, например, пролекарства ифосфамид и циклофосфамид. Чтобы продемонстрировать, что известные лекарственные средства с доказанной эффективностью могут служить основой эффективных пролекарств, активируемых гипоксией, был синтезирован 2-нитроимидизол ГАП активного фосфорамидатного бисалкилятора, полученного из ифосфамида. Полученное соединение, TH-281, имело высокий HCR (коэффициент цитотоксичности гипоксии), количественную оценку его селективности к гипоксии. Последующий взаимосвязь структура-деятельность (SAR) исследования показали, что замена хлора в алкилирующей части пролекарства на бром улучшает эффективность примерно в 10 раз. Получающееся в результате конечное соединение представляет собой эвафосфамид (TH-302).[8]

Синтез

Эвофосфамид можно синтезировать в 7 этапов.[9][10]

Формулировка

Состав лекарственного препарата эвофосфамид, который использовался до 2011 года, представлял собой лиофилизированный порошок. Текущий состав лекарственного препарата представляет собой стерильную жидкость, содержащую этиловый спирт, диметилацетамид и полисорбат 80. Для внутривенной инфузии лекарственный препарат эвафосфамид разводят на 5%. декстроза в WFI.[11]

Разбавленный состав эвафосфамида (100 мг / мл эвафосфамида, 70% этанола, 25% диметилацетамида и 5% полисорбата 80; разбавленный до 4% об. / Об. В 5% декстрозе или 0,9% NaCl) может вызвать выщелачивание DEHP из инфузионных пакетов, содержащих ПВХ пластик.[12]

Клинические испытания

Обзор и результаты

Эвофосфамид (TH-302) в настоящее время оценивается в клинических исследованиях в качестве монотерапии и в комбинации с химиотерапевтическими агентами и другими противораковыми лекарствами. Показания - широкий спектр типов солидных опухолей и рака крови.

Клинические испытания эвафосфамида (по состоянию на 21 ноября 2014 г.)[13] отсортировано по (предполагаемой) дате завершения первичного образования:[14]

Саркома мягких тканей

Оба, эвофосфамид и ифосфамид были исследованы в сочетании с доксорубицин у пациентов с продвинутыми саркома мягких тканей. Исследование TH-CR-403 - это исследование в одной группе, в котором изучается комбинация эвафосфамида с доксорубицином.[35] В исследовании EORTC 62012 доксорубицин сравнивается с доксорубицином и ифосфамидом.[36] Доксорубицин и ифосфамид являются генерическими препаратами, продаваемыми многими производителями.

Косвенное сравнение обоих исследований показывает сравнимые профили гематологической токсичности и эффективности эвофосфамида и ифосфамида в комбинации с доксорубицином. Однако более длительный Общая выживаемость пациентов, получавших лечение эвафосфамидом / доксорубицином (TH-CR-403). Причина этого увеличения, вероятно, заключается в увеличении числа пациентов с определенными подтипами сарком в исследовании эвафосфамид / доксорубицин TH-CR-403, см. Таблицу ниже.

Однако в исследовании фазы 3 TH-CR-406 / SARC021 (проведенном в сотрудничестве с Sarcoma Alliance for Research through Collaboration (SARC)) пациенты с местнораспространенной неоперабельной или метастатической саркомой мягких тканей, получавшие эвафосфамид в комбинации с доксорубицином, не получали демонстрируют статистически значимое улучшение общей выживаемости по сравнению с одним доксорубицином (ОР: 1,06; 95% ДИ: 0,88–1,29).[нужна цитата ]

Метастатический рак поджелудочной железы

Оба, эвофосфамид и паклитаксел, связанный с белком (наб-паклитаксел) были исследованы в сочетании с гемцитабин у пациентов с метастатическим панкреатический рак. В исследовании TH-CR-404 сравнивается гемцитабин с гемцитабином и эвофосфамидом.[39] В исследовании CA046 сравнивается гемцитабин с гемцитабином плюс наб-паклитаксел.[40] Гемцитабин - это генерический продукт, продаваемый многими производителями.

Косвенное сравнение обоих исследований показывает сравнимые профили эффективности эвфосфамида и наб-паклитаксела в комбинации с гемцитабином. Однако гематологическая токсичность увеличивается у пациентов, получавших эвафосфамид / гемцитабин (испытание TH-CR-404), см. Таблицу ниже.

В исследовании MAESTRO фазы 3 пациенты с ранее нелеченой, местнораспространенной неоперабельной или метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, получавшие эвафосфамид в комбинации с гемцитабином, прошли лечение. нет продемонстрировать статистически значимое улучшение общей выживаемости (ОВ) по сравнению с гемцитабином плюс плацебо (отношение рисков [ОР]: 0,84; 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,71–1,01; р = 0,0589).[нужна цитата ]

Риски разработки лекарств

Риски, опубликованные в квартальных / годовых отчетах Threshold и Merck KGaA, которые могут повлиять на дальнейшую разработку эвафосфамида (TH-302):

Риски, связанные с составом

Эвофосфамид формулировка которые Threshold и Merck KGaA используют в клинических испытаниях, были изменены в 2011 г.[43] для решения проблем с требованиями к хранению и обращению, которые не подходили для коммерческого продукта. В настоящее время проводятся дополнительные испытания, чтобы проверить, подходит ли новый состав для коммерческого продукта. Если этот новый состав также не подходит для коммерческого продукта, необходимо разработать другой состав и может потребоваться повторение некоторых или всех соответствующих клинических испытаний фазы 3, что может задержать получение разрешений регулирующих органов.[44]

Риски, связанные с возмещением

Даже если Threshold / Merck KGaA удастся получить разрешения регулирующих органов и вывести на рынок экофосфамид, количество возмещен для эвофосфамида может быть недостаточно и может отрицательно сказаться на прибыльности обеих компаний. Получение возмещения за эвофосфамид от сторонних и государственных плательщиков зависит от ряда факторов, например эффективность препарата, подходящие условия хранения и обращения с препаратом, а также преимущества перед альтернативными методами лечения.

Может случиться так, что данных, полученных в ходе клинических испытаний, будет достаточно для получения разрешений регулирующих органов на эвафосфамид, но использование эвафосфамида имеет ограниченные преимущества для сторонних организаций и государственных плательщиков. В этом случае Threshold / Merck KGaA может быть вынужден предоставить подтверждающие научные, клинические данные и данные об эффективности затрат на использование эвафосфамида каждому плательщику. Threshold / Merck KGaA может быть не в состоянии предоставить данные, достаточные для получения возмещения.[45]

Риски, связанные с конкуренцией

По каждому показанию рака существует ряд установленных медицинских методов лечения, с которыми будет конкурировать эвофосфамид, например:

  • В случае одобрения к коммерческой продаже при раке поджелудочной железы эвафосфамид будет конкурировать с гемцитабин (Gemzar), реализуемый Eli Lilly and Company; эрлотиниб (Tarceva), продаваемые Genentech и Astellas Oncology; паклитаксел, связанный с белком (Abraxane), продаваемый Celgene; и ФОЛЬФИРИНОКС, который представляет собой комбинацию универсальных продуктов, которые продаются индивидуально многими производителями.
  • В случае одобрения для коммерческой продажи саркомы мягких тканей эвафосфамид потенциально может конкурировать с доксорубицин или комбинация доксорубицина и ифосфамид, дженерики продаются многими производителями.[46]

Риски, связанные с производством и поставкой

Threshold полагается на сторонних контрактных производителей в производстве эвофосфамида для удовлетворения своих потребностей и потребностей в клинических поставках Merck KGaA. Любая неспособность сторонних контрактных производителей производить адекватные количества может отрицательно повлиять на клиническую разработку и коммерциализацию эвафосфамида. Более того, Threshold не имеет долгосрочных соглашений о поставках ни с одним из этих контрактных производителей, и для завершения клинических разработок и / или коммерциализации потребуются дополнительные соглашения о дополнительных поставках эвафосфамида. В связи с этим Merck KGaA должна заключить соглашения о дополнительных поставках или самостоятельно развивать такие возможности. Клинические программы и потенциальная коммерциализация эвафосфамида могут быть отложены, если Merck KGaA не сможет обеспечить поставки.[47]

История

ДатаМероприятие
Июнь 2005 г.Пороговые файлы патентных заявок на эвофосфамид (TH-302) в США.[48]
Июнь 2006 г.Threshold подает заявку на патент на эвафосфамид (TH-302) в ЕС и Японии.[49]
Сен 2011Threshold начинает фазу 3 исследования (TH-CR-406) эвафосфамида в сочетании с доксорубицин у пациентов с саркомой мягких тканей
Февраль 2012 г.Threshold подписывает соглашение с Merck KGaA о совместной разработке эвафосфамида
Апр 2012Испытание фазы 2b (TH-CR-404) эвафосфамида в комбинации с гемцитабин у пациентов с раком поджелудочной железы соответствует первичной конечной точке
Январь 2013 г.Merck KGaA начинает глобальное испытание фазы 3 (MAESTRO) эвофосфамида в комбинации с гемцитабином у пациентов с раком поджелудочной железы
Декабрь 2015два испытания Фазы 3 не удались, Мерк не будет подавать заявку на лицензию[нужна цитата ]

Рекомендации

  1. ^ Информация о лекарствах ВОЗ; Рекомендуемое МНН: Список 73
  2. ^ Имена, принятые Советом по именам США
  3. ^ Дуан Дж; Цзяо, H; Кайзерман, Дж; Стэнтон, Т; Эванс, JW; Lan, L; Лоренте, G; Баница, М; и другие. (2008). «Сильные и высокоселективные гипоксически-активированные горчицы ахирального фосфорамидата как противораковые препараты». J. Med. Chem. 51 (8): 2412–20. Дои:10.1021 / jm701028q. PMID  18257544.
  4. ^ «Threshold Pharmaceuticals и Merck KGaA объявляют о глобальном соглашении о совместной разработке и коммерциализации препарата TH-302 для лечения гипоксии фазы 3 - пресс-релиз от 3 февраля 2012 года». Архивировано из оригинал 25 октября 2014 г.. Получено 25 октября 2014.
  5. ^ «Пороговая форма 8-К фармацевтических препаратов от 3 ноября 2014 г.». Архивировано из оригинал 6 ноября 2014 г.. Получено 5 ноября 2014.
  6. ^ Weiss, G.J .; Infante, J. R .; Chiorean, E. G .; Borad, M. J .; Bendell, J.C .; Molina, J. R .; Tibes, R .; Ramanathan, R.K .; Левандовски, К .; Jones, S. F .; Lacouture, M.E .; Langmuir, V.K .; Lee, H .; Kroll, S .; Беррис, Х.А. (2011). «Исследование фазы 1 безопасности, переносимости и фармакокинетики TH-302, пролекарства, активируемого гипоксией, у пациентов с запущенными солидными злокачественными новообразованиями». Клинические исследования рака. 17 (9): 2997–3004. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-10-3425. PMID  21415214.
  7. ^ Дж. Томас Пенто (2011). «ТН-302». Наркотики будущего. 36 (9): 663–667. Дои:10.1358 / DOF.2011.036.09.1678337.
  8. ^ Дуан Дж; Цзяо, H; Кайзерман, Дж; Стэнтон, Т; Эванс, JW; Lan, L; Лоренте, G; Баница, М; и другие. (2008). «Сильные и высокоселективные гипоксически-активированные горчицы ахирального фосфорамидата как противораковые препараты». J. Med. Chem. 51 (8): 2412–20. Дои:10.1021 / jm701028q. PMID  18257544.
  9. ^ CPhI.cn: Синтетические пути исследования препарата Эвофосфамид против рака поджелудочной железы, 22 января 2015 г.
  10. ^ Синтетический путь Ссылка: Международная заявка на патент WO2007002931A2
  11. ^ Информационные материалы Консультативного комитета FDA доступны для публичного выпуска, TH-302: заседание подкомитета по детской онкологии Консультативного комитета по онкологическим препаратам (ODAC), 4 декабря 2012 г.
  12. ^ AAPS 2014 - Измерение диэтилгексилфталата (ДЭГФ), выщелоченного из поливинилхлорид (ПВХ) пластмасс с помощью инфузионных растворов, содержащих органический парентеральный состав - Плакат W4210, 5 ноября 2014 г.
  13. ^ ClinicalTrials.gov
  14. ^ Дата первичного завершения определяется как дата, когда последний субъект был обследован или получил вмешательство в целях окончательного сбора данных для первичного результата.
  15. ^ «Подробные результаты положительного испытания TH-302 фазы 2b при раке поджелудочной железы на ежегодном собрании AACR - пресс-релиз от 30 марта 2012 года». Архивировано из оригинал 25 октября 2014 г.. Получено 25 октября 2014.
  16. ^ «TH-302 плюс гемцитабин по сравнению с гемцитабином у пациентов с нелеченной запущенной аденокарциномой поджелудочной железы. Борад и др. Презентация на Конгрессе Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) 2012, сентябрь 2012 г. (Аннотация 6660)» (PDF). Архивировано из оригинал (PDF) на 2014-08-31. Получено 2014-10-29.
  17. ^ Конференция по здравоохранению Stifel 2014; Спикер: Гарольд Селик - 18 ноября 2014 года
  18. ^ «Обновленные результаты фазы 2, включая анализ поддерживающей терапии с TH-302 после индукционной терапии с TH-302 плюс доксорубицин при саркоме мягких тканей - пресс-релиз от 15 ноября 2012 года». Архивировано из оригинал 25 октября 2014 г.. Получено 25 октября 2014.
  19. ^ «Поддержание TH-302 после индукции TH-302 плюс доксорубицин: результаты исследования фазы 2 TH-302 в сочетании с доксорубицином при саркоме мягких тканей. Ganjoo et al. Встреча Общества онкологов соединительной ткани (CTOS) 2012, ноябрь 2012» (PDF). Архивировано из оригинал (PDF) на 2014-08-31. Получено 2014-10-29.
  20. ^ Chawla, Sant P .; Cranmer, Lee D .; Ван Тайн, Брайан А .; Рид, Дэймон Р .; Окуно, Скотт Х .; Бутрински, Джеймс Э .; Adkins, Douglas R .; Hendifar, Andrew E .; Кролл, Рагу; Ганджу, Кристен Н. (2014). «Фаза II исследования безопасности и противоопухолевой активности гипоксически-активированного пролекарства TH-302 в комбинации с доксорубицином у пациентов с развитой саркомой мягких тканей». Журнал клинической онкологии. 32 (29): 3299–3306. Дои:10.1200 / JCO.2013.54.3660. ЧВК  4588714. PMID  25185097.
  21. ^ «Данные последующего наблюдения фазы 1/2 клинического исследования TH-302 в солидных опухолях - пресс-релиз от 12 октября 2010 г.». Архивировано из оригинал 25 октября 2014 г.. Получено 25 октября 2014.
  22. ^ «TH-302 продолжает демонстрировать многообещающую активность в клинических испытаниях фазы 1/2 рака поджелудочной железы - пресс-релиз от 24 января 2011 г.». Архивировано из оригинал 25 октября 2014 г.. Получено 25 октября 2014.
  23. ^ «TH-302, опухоль-селективное пролекарство, активируемое гипоксией, дополняет клинические преимущества гемцитабина при раке поджелудочной железы первой линии. Борад и др. Симпозиум ASCO по раку желудочно-кишечного тракта, январь 2011 г.» (PDF). Архивировано из оригинал (PDF) на 2014-09-01. Получено 2014-10-29.
  24. ^ Конференция по здравоохранению Stifel 2014; Спикер: Гарольд Селик - 18 ноября 2014 года
  25. ^ Борад и др., Ежегодное собрание ESMO, октябрь 2010 г.
  26. ^ Видео-интервью Стефан Ошманн, Генеральный директор Pharma в Merck - День инвестора и аналитика Merck Serono 2014 г. - 18 сентября 2014 г. - 2:46 мин. - Youtube
  27. ^ «Испытание фазы 3 TH-302 у пациентов с прогрессирующей саркомой мягких тканей будет продолжено, как и планировалось, после промежуточного анализа, указанного в протоколе - пресс-релиз от 22 сентября 2014 года». Архивировано из оригинал 25 октября 2014 г.. Получено 25 октября 2014.
  28. ^ «Партнер Threshold Pharmaceuticals, Merck KGaA, Дармштадт, Германия, завершил целевой набор в исследование TH-302 Phase 3 MAESTRO у пациентов с местнораспространенной или метастатической аденокарциномой поджелудочной железы - пресс-релиз от 3 ноября 2014 г.». Архивировано из оригинал 10 ноября 2014 г.. Получено 9 ноября 2014.
  29. ^ «Данные продолжающегося исследования фазы 1/2 TH-302 плюс бевацизумаб (Авастин®) у пациентов с рецидивирующей глиобластомой - пресс-релиз от 30 мая 2014 г.». Архивировано из оригинал 25 октября 2014 г.. Получено 25 октября 2014.
  30. ^ «Исследование фазы 1/2 исследуемого лекарственного средства, направленного на гипоксию, TH-302 и бевацизумаба при рецидивирующей глиобластоме после неэффективности бевацизумаба. Бреннер и др., 2014 ASCO, 7-30 мая 2014 года» (PDF). Архивировано из оригинал (PDF) 31 августа 2014 г.. Получено 29 октября 2014.
  31. ^ «Активность передачи сигналов TH-302 плюс бевацизумаб (Авастин®) в фазе 1/2 у пациентов с глиобластомой - пресс-релиз от 17 ноября 2014 г.». Архивировано из оригинал 29 ноября 2014 г.. Получено 17 ноября 2014.
  32. ^ «Партнер Threshold Pharmaceuticals, Merck KGaA, Дармштадт, Германия, завершил целевой набор в исследование TH-302 Phase 3 MAESTRO у пациентов с местнораспространенной или метастатической аденокарциномой поджелудочной железы - пресс-релиз от 3 ноября 2014 г.». Архивировано из оригинал 10 ноября 2014 г.. Получено 9 ноября 2014.
  33. ^ Конференция по здравоохранению Stifel 2014; Спикер: Гарольд Селик - 18 ноября 2014 г.
  34. ^ Конференция по здравоохранению Stifel 2014; Спикер: Гарольд Селик - 18 ноября 2014 года
  35. ^ Chawla, Sant P .; Cranmer, Lee D .; Ван Тайн, Брайан А .; Рид, Дэймон Р .; Окуно, Скотт Х .; Бутрински, Джеймс Э .; Adkins, Douglas R .; Hendifar, Andrew E .; Кролл, Рагу; Ганджу, Кристен Н. (2014). «Фаза II исследования безопасности и противоопухолевой активности гипоксически-активированного пролекарства TH-302 в комбинации с доксорубицином у пациентов с развитой саркомой мягких тканей». Журнал клинической онкологии. 32 (29): 3299–3306. Дои:10.1200 / JCO.2013.54.3660. ЧВК  4588714. PMID  25185097.
  36. ^ Джадсон, Ян; Verweij, Jaap; Гельдерблом, Ганс; Hartmann, Jörg T .; Шёффски, Патрик; Блей, Жан-Ив; Керст, Дж. Мартейн; Суфлярский, Йозеф; Уилан, Джереми; Хоэнбергер, Питер; Краруп-Хансен, Андерс; Альсиндор, Тьерри; Марро, Сандрин; Литьер, Саския; Германс, Екатерина; Фишер, Кирилл; Hogendoorn, Pancras C. W .; Дей Тос, Паоло; Van Der Graaf, Winette T. A .; Группа Европейской организации по лечению рака мягких тканей саркомы костей (2014). «Доксорубицин в отдельности по сравнению с активированным доксорубицином плюс ифосфамид для лечения первой линии прогрессирующей или метастатической саркомы мягких тканей: рандомизированное контролируемое исследование фазы 3». Ланцет онкологии. 15 (4): 415–423. Дои:10.1016 / S1470-2045 (14) 70063-4. PMID  24618336.
  37. ^ Джадсон, Ян; Verweij, Jaap; Гельдерблом, Ганс; Hartmann, Jörg T .; Шёффски, Патрик; Блей, Жан-Ив; Керст, Дж. Мартейн; Суфлярский, Йозеф; Уилан, Джереми; Хоэнбергер, Питер; Краруп-Хансен, Андерс; Альсиндор, Тьерри; Марро, Сандрин; Литьер, Саския; Германс, Екатерина; Фишер, Кирилл; Hogendoorn, Pancras C. W .; Дей Тос, Паоло; Van Der Graaf, Winette T. A .; Группа Европейской организации по лечению рака мягких тканей саркомы костей (2014). «Доксорубицин в отдельности по сравнению с активированным доксорубицином плюс ифосфамид для лечения первой линии прогрессирующей или метастатической саркомы мягких тканей: рандомизированное контролируемое исследование фазы 3». Ланцет онкологии. 15 (4): 415–423. Дои:10.1016 / S1470-2045 (14) 70063-4. PMID  24618336.
  38. ^ Chawla, Sant P .; Cranmer, Lee D .; Ван Тайн, Брайан А .; Рид, Дэймон Р .; Окуно, Скотт Х .; Бутрински, Джеймс Э .; Adkins, Douglas R .; Hendifar, Andrew E .; Кролл, Рагу; Ганджу, Кристен Н. (2014). «Фаза II исследования безопасности и противоопухолевой активности гипоксически-активированного пролекарства TH-302 в комбинации с доксорубицином у пациентов с развитой саркомой мягких тканей». Журнал клинической онкологии. 32 (29): 3299–3306. Дои:10.1200 / JCO.2013.54.3660. ЧВК  4588714. PMID  25185097.
  39. ^ Borad, Mitesh J .; Редди, Шантан Дж .; Бахари, Натан; Uronis, Hope E .; Сигал, Даррен; Cohn, Allen L .; Schelman, William R .; Стивенсон, Джо; Киореан, Э. Габриэла; Розен, Питер Дж .; Ульрих, Брайан; Драгович, Томислав; Del Prete, Salvatore A .; Рарик, Марк; Eng, Кларенс; Кролл, Рагу; Райан, Дэвид П. (2015). «Рандомизированное исследование фазы II гемцитабина плюс TH-302 по сравнению с гемцитабином у пациентов с распространенным раком поджелудочной железы». Журнал клинической онкологии. 33 (13): 1475–1481. Дои:10.1200 / JCO.2014.55.7504. ЧВК  4881365. PMID  25512461.
  40. ^ фон Хофф, Даниэль Д.; Эрвин, Томас; Arena, Francis P .; Киореан, Э. Габриэла; Инфанте, Джеффри; Мур, Малькольм; Сэй, Томас; Тюландин, Сергей А .; Ма, Вэнь Ви; Салех, Мансур Н .; Харрис, Мэрион; Рени, Микеле; Дауден, Скотт; Лахеру, Даниэль; Бахари, Натан; Раманатан, Рамеш К .; Табернеро, Хосеп; Идальго, Мануэль; Гольдштейн, Дэвид; Ван Катсем, Эрик; Вэй, Синьюй; Иглесиас, Хосе; Реншлер, Маркус Ф. (2013). «Повышение выживаемости при раке поджелудочной железы с помощью наб-паклитаксела плюс гемцитабин». Медицинский журнал Новой Англии. 369 (18): 1691–1703. Дои:10.1056 / NEJMoa1304369. ЧВК  4631139. PMID  24131140.
  41. ^ фон Хофф, Даниэль Д.; Эрвин, Томас; Arena, Francis P .; Киореан, Э. Габриэла; Инфанте, Джеффри; Мур, Малькольм; Сэй, Томас; Тюландин, Сергей А .; Ма, Вэнь Ви; Салех, Мансур Н .; Харрис, Мэрион; Рени, Микеле; Дауден, Скотт; Лахеру, Даниэль; Бахари, Натан; Раманатан, Рамеш К .; Табернеро, Хосеп; Идальго, Мануэль; Гольдштейн, Дэвид; Ван Катсем, Эрик; Вэй, Синьюй; Иглесиас, Хосе; Реншлер, Маркус Ф. (2013). «Повышение выживаемости при раке поджелудочной железы с помощью наб-паклитаксела плюс гемцитабин». Медицинский журнал Новой Англии. 369 (18): 1691–1703. Дои:10.1056 / NEJMoa1304369. ЧВК  4631139. PMID  24131140.
  42. ^ Borad, Mitesh J .; Редди, Шантан Дж .; Бахари, Натан; Uronis, Hope E .; Сигал, Даррен; Cohn, Allen L .; Schelman, William R .; Стивенсон, Джо; Киореан, Э. Габриэла; Розен, Питер Дж .; Ульрих, Брайан; Драгович, Томислав; Del Prete, Salvatore A .; Рарик, Марк; Eng, Кларенс; Кролл, Рагу; Райан, Дэвид П. (2015). «Рандомизированное исследование фазы II гемцитабина плюс TH-302 по сравнению с гемцитабином у пациентов с распространенным раком поджелудочной железы». Журнал клинической онкологии. 33 (13): 1475–1481. Дои:10.1200 / JCO.2014.55.7504. ЧВК  4881365. PMID  25512461.
  43. ^ Годовой отчет Threshold Pharmaceuticals 10-K за 2011 год с 15 марта 2012 года
  44. ^ «Ежеквартальный отчет Threshold Pharmaceuticals за 3 квартал 2014 г. от 3 ноября 14 г.». Архивировано из оригинал на 2014-11-06. Получено 2014-11-05.
  45. ^ «Пороговая форма 8-К фармацевтических препаратов от 9 октября 14 г.». Архивировано из оригинал 2014-10-25. Получено 2015-01-05.
  46. ^ «Пороговая форма 8-К фармацевтических препаратов от 9 октября 14 г.». Архивировано из оригинал 2014-10-25. Получено 2015-01-05.
  47. ^ «Пороговая форма 8-К фармацевтических препаратов от 9 октября 14 г.». Архивировано из оригинал 2014-10-25. Получено 2015-01-05.
  48. ^ Пролекарства фосфорамидатного алкилирования US8003625B2, US8507464B2, US8664204B2
  49. ^ Пролекарства фосфорамидатного алкилирования EP1896040B1 и JP5180824B2