Фтордезоксиглюкоза (18F) - Fluorodeoxyglucose (18F)

Фтордезоксиглюкоза (18F)
Стерео-скелетная формула фтордезоксиглюкозы (18F) ((2S, 6R) -6-мет, -2-ол)
Имена
Название ИЮПАК
2-дезокси-2- [18F] фторглюкоза
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
Сокращения[18F] FDG
2047723
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
КЕГГ
UNII
Характеристики
C6ЧАС1118FO5
Молярная масса181,1495 г моль−1
Температура плавления 170 к 176[1] ° С (от 338 до 349 ° F, от 443 до 449 К)
Фармакология
V09IX04 (ВОЗ)
  • AU: X (высокий риск)
  • нас: C (риск не исключен)
Внутривенно
Фармакокинетика:
6-Фосфорилирование

Гликолиз

110 мин (при 70%)

16 мин (при 20%)

20% Радиоактивность выводится почками за два часа
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Фтордезоксиглюкоза (18F) (ГОСТИНИЦА ), или же фтордезоксиглюкоза F 18 (USAN и USP ), также обычно называемый фтордезоксиглюкоза и сокращенно [18F] FDG, 18F-FDG или же ФДГ, это радиофармпрепарат используется в медицинская визуализация модальность позитронно-эмиссионная томография (ДОМАШНИЙ ПИТОМЕЦ). Химически это 2-дезокси-2- [18F] фтор-D-глюкоза, а глюкоза аналог, с позитрон -излучающий радионуклид фтор-18 замещен на нормальную гидроксильную группу в положении C-2 в молекуле глюкозы.

Принятие 18F-FDG тканями является маркером поглощения глюкозы тканями, что, в свою очередь, тесно коррелирует с определенными типами тканевого метаболизма. После 18F-FDG вводится пациенту, ПЭТ-сканер может формировать двухмерные или трехмерные изображения распределения 18F-FDG в организме.

С момента своего развития в 1976 г. 18F-FDG оказал глубокое влияние на исследования в нейробиология.[2] Последующее открытие в 1980 г. 18Накапливание F-FDG в опухолях лежит в основе эволюции ПЭТ как основного клинического инструмента в диагностике рака.[3] 18В настоящее время F-FDG является стандартным радиоактивным индикатором, используемым для нейровизуализации при помощи ПЭТ и ведения больных раком.[4]

Изображения можно оценить по ядерная медицина врач или радиолог поставить диагноз различных заболеваний.

История

В 1968 году д-р Йозеф Пацак, Зденек Точик и Милослав Черны на кафедре органической химии, Карлов университет, Чехословакия были первыми, кто описал синтез ФДГ.[5] Позже, в 1970-х, Тацуо Идо и Аль Вольф в Брукхейвенская национальная лаборатория были первыми, кто описал синтез ФДГ, меченного 18Ф.[6] Сначала соединение было введено двум нормальным добровольцам Абасс Алави в августе 1976 года в Пенсильванском университете. Изображения мозга, полученные с помощью обычного ядерного сканера (не ПЭТ), продемонстрировали концентрацию 18F-FDG в этом органе (см. Справку по истории ниже).

Начиная с августа 1990 г. и продолжаясь в течение 1991 г., нехватка кислород-18, сырье для ДДГ, потребовало нормирования запасов изотопов. Установка кислорода-18 в Израиле была остановлена ​​из-за Война в Персидском заливе, а правительство США закрыло завод по производству изотопов углерода, кислорода и азота в Лос-Аламосская национальная лаборатория, уход Isotec в качестве основного поставщика.[7]

Синтез

[18F] ФДГ был впервые синтезирован электрофильным фторированием с [18F] F2.[6] Впоследствии с тем же радиоизотопом был разработан «нуклеофильный синтез».

Как и все радиоактивный 18F-маркированный радиолиганды, то 18F должен быть изначально сделан как фторид анион в циклотрон. Синтез полного [18F] FDG радиоактивный индикатор начинается с синтеза неприсоединенного фторида радиоактивный индикатор, поскольку циклотронная бомбардировка разрушает органические молекулы того типа, который обычно используется для лиганды, и, в частности, разрушит глюкозу.

Циклотронное производство 18F может быть достигнуто путем бомбардировки неон-20 с дейтроны, но обычно это делается путем бомбардировки протонами 18O-обогащенная вода, вызывающая (p, n) реакцию (иногда называемую «реакцией нокаута» - распространенный тип ядерная реакция с большой вероятностью, когда набегающий протон «выбивает» нейтрон) в 18О. Это дает растворенные [18F] фторид ([18F] F−) ионы в воде. Период полураспада 109,8 минут 18После этого F делает необходимой быструю и автоматизированную химию.

Безводные фторидные соли, с которыми легче обращаться, чем с газообразным фтором, могут быть получены в циклотроне.[8] Для достижения этой химии [18F] F− отделяется от водного растворителя путем улавливания его на ионный обмен колонке и элюировали ацетонитрил решение 2,2,2-криптанд и карбонат калия. Выпаривание элюата дает [(crypt-222) K]+ [18F] F− (2) .

Фторид-анион является нуклеофильным, но его безводные условия необходимы, чтобы избежать конкурирующих реакций с участием гидроксида, который также является хорошим нуклеофилом. Использование криптанда для изоляции ионов калия позволяет избежать ионная пара между свободным калием и ионами фтора, что делает анион фтора более реактивным.

Средний 2 лечится защищенным манноза тройной (1); анион фтора вытесняет трифлат уходящая группа в SN2 реакция, давая защищенную фторированную дезоксиглюкозу (3). Основной гидролиз удаляет ацетильные защитные группы, давая желаемый продукт (4) после удаления криптанды с помощью ионного обмена:[9][10]

Синтез 18FDG.png

Механизм действия, конечные продукты метаболизма и скорость метаболизма

[18F] ФДГ, как аналог глюкозы, поглощается клетками с высоким содержанием глюкозы, такими как мозг, коричневые адипоциты, почки и раковые клетки, где фосфорилирование предотвращает повторное высвобождение глюкозы из клетки после того, как она была поглощена. 2-гидроксильная группа (–OH) в нормальной глюкозе необходима для дальнейшего гликолиз (метаболизм глюкозы путем ее расщепления), но [18F] В ФДГ отсутствует этот 2-гидроксил. Таким образом, вместе со своей сестринской молекулой 2-дезокси-D-глюкоза, ФДГ не может далее метаболизироваться в клетках. [18F] ФДГ-6-фосфат образуется, когда [18F] ФДГ попадает в клетку, поэтому не может выйти из клетки до радиоактивного распада. В результате распределение [18F] ФДГ хорошо отражает распределение поглощения глюкозы и фосфорилирование клетками в теле.

После [18F] ФДГ радиоактивно распадается, однако его 2-фтор превращается в 18О−, а после взятия протон ЧАС+ из ион гидроксония в водной среде молекула превращается в глюкозо-6-фосфат, меченный безвредным нерадиоактивным «тяжелым кислородом» в гидроксиле в положении C-2. Новое присутствие 2-гидроксила позволяет ему нормально метаболизироваться так же, как обычная глюкоза, с образованием нерадиоактивных конечных продуктов.

Хотя по идее все [18F] ФДГ метаболизируется, как указано выше, с периодом полураспада радиоактивности 110 минут (то же, что и у фтора-18), клинические исследования показали, что радиоактивность [18F] FDG делится на две основные фракции. Около 75% активности фтора-18 остается в тканях и выводится с периодом полураспада 110 минут, предположительно путем распада на месте до O-18 с образованием [18O] O-глюкозо-6-фосфат, который не является радиоактивным (эта молекула может вскоре метаболизироваться до диоксида углерода и воды, после ядерная трансмутация превращение фтора в кислород перестает препятствовать метаболизму). Другая доля [18F] ФДГ, составляющий около 20% от общей активности фтора-18 инъекции, удаляется. почечно через два часа после приема [18F] ФДГ с быстрым периодом полураспада около 16 минут (эта часть делает почечно-собирающую систему и мочевой пузырь заметными при обычном ПЭТ-сканировании). Этот короткий биологический период полураспада указывает на то, что эта 20% -ная часть общей активности индикатора фтора-18 удаляется фармакокинетически (через почечную систему) намного быстрее, чем сам изотоп может распадаться. Скорость также предполагает, что некоторые из этих 18F больше не связывается с глюкозой, поскольку низкие концентрации глюкозы в крови задерживаются нормальной почкой и не попадают в мочу. Из-за этого быстро выводится моча. 18F, моча пациента, подвергающегося ПЭТ-сканированию, может быть особенно радиоактивной в течение нескольких часов после введения изотопа.[11]

Вся радиоактивность [18F] ФДГ, как 20%, которые быстро выводятся из организма в первые несколько часов с мочой, образующейся после исследования, так и 80%, которые остаются в организме пациента, распадаются с периодом полураспада 110 минут (чуть менее двух часов. ). Таким образом, в течение 24 часов (13 периодов полураспада после инъекции) радиоактивность в пациенте и в любой исходной моче, которая могла быть загрязнена постельным бельем или предметами после исследования ПЭТ, снизится до 2.−13 = 1/8192 начальной радиоактивности дозы. На практике пациенты, которым вводили [18F] ФДГ рекомендуется избегать непосредственного контакта с особо чувствительными к радиации людьми, такими как младенцы, дети и беременные женщины, в течение как минимум 12 часов (7 периодов полураспада или распада до1⁄128 начальная доза радиоактивного излучения).

Распределение

Помеченный 18Состав F-FDG имеет относительно короткий срок хранения, в котором преобладает физический распад 18F с периодом полураспада 109,8 минут, или чуть меньше двух часов. Тем не менее, этот период полураспада достаточно велик, чтобы можно было отправлять соединение на удаленные объекты сканирования ПЭТ, в отличие от других медицинских радиоизотопов, таких как 11C. В соответствии с правилами перевозки радиоактивных соединений, доставка обычно осуществляется специально лицензированным автомобильным транспортом, но транспортные средства могут также включать в себя специализированные небольшие коммерческие реактивные самолеты. Воздушный транспорт позволяет расширить зону распространения продукции вокруг 18Производственная площадка F-FDG для доставки компаунда в центры сканирования ПЭТ даже за сотни миль.

В последнее время циклотроны со встроенной защитой и переносные химические станции для изготовления 18F-FDG сопровождали ПЭТ-сканеры в удаленные больницы. Эта технология имеет определенные перспективы в будущем, поскольку она заменит часть транспортных средств. 18F-FDG от места производства до места использования.[12]

Производство

Альянс Медикал и Siemens Healthcare находятся[когда? ] единственные производители в Соединенном Королевстве.[нужна цитата ] Доза ФДГ в Англии стоит[когда? ] около 130 фунтов стерлингов. В Северной Ирландии, где есть единственный поставщик, дозы стоят до 450 фунтов стерлингов.[13] IBA Molecular North America и Зевакор Молекулярный, оба из которых принадлежат Иллинойс Здоровье и наука (IBAM была приобретена с 1 августа 2015 г.), PETNET Solutions Siemens (дочерняя компания Siemens Healthcare ), и Кардинальное здоровье[14] производители в США[15][16][17][18]

Приложения

ПЭТ всего тела с использованием 18F-FDG для выявления метастазов колоректальной опухоли в печень

В ПЭТ-визуализации 18F-FDG можно использовать для оценки метаболизма глюкозы в сердце, легкие,[19] и мозг. Он также используется для визуализации опухолей в онкология, где статический 18Выполняется ПЭТ-сканирование F-FDG и опухоль 18Поглощение F-FDG анализируется с точки зрения Стандартизированная стоимость поглощения (Внедорожник). 18F-FDG захватывается клетками, фосфорилируется гексокиназа (чей митохондриальный форма значительно повышена при быстрорастущих злокачественных опухолях),[20] и удерживается тканями с высокой метаболической активностью, такими как большинство типов злокачественных опухолей. В результате FDG-PET может использоваться для диагностики, определения стадии и мониторинга лечения рака, особенно в Болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома, колоректальный рак, рак молочной железы, меланома, и рак легких. Он также был одобрен для использования в диагностике Болезнь Альцгеймера.

При сканировании тела при поиске опухоли или метастазов доза составляет 18Ф-ФДГ в растворе (обычно от 5 до 10 милликюри или от 200 до 400 МБк ) обычно быстро вводят в капельницу с физиологическим раствором, впадающую в вену, пациенту, который голодал не менее шести часов и у которого уровень сахара в крови достаточно низкий. (Это проблема для некоторых диабетиков; обычно центры сканирования ПЭТ не вводят изотоп пациентам с уровнем глюкозы в крови более 180 мг / дл = 10 ммоль / л, и таких пациентов необходимо перенести на другой день). Затем пациент должен подождать около часа, чтобы сахар распределился и попал в органы, которые используют глюкозу - время, в течение которого физическая активность должна быть сведена к минимуму, чтобы свести к минимуму поглощение радиоактивного сахара мышцами (это вызывает нежелательные артефакты на сканировании, мешающие чтению, особенно когда интересующие органы находятся внутри тела, а не внутри черепа). Затем пациента помещают в ПЭТ-сканер для серии из одного или нескольких сканирований, которые могут занять от 20 минут до часа (часто за один раз можно получить изображение только около четверти длины тела).

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Pacák J, Točík Z, Černý M (1969). «Синтез 2-дезокси-2-фтор-D-глюкозы». Журнал химического общества D: Химические коммуникации. 1969 (2): 77. Дои:10.1039 / C29690000077.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  2. ^ Ньюберг А., Алави А., Райвич М. (2002). «Определение регионарной церебральной функции с помощью визуализации FDG-PET при нервно-психических расстройствах». Семин Нукл Мед. 32 (1): 13–14. Дои:10.1053 / snuc.2002.29276. PMID  11839066.
  3. ^ Сом П., Аткинс Х.Л., Бандойпадхьяй Д., Фаулер Дж. С., МакГрегор Р. Р., Мацуи К., Остер Ж. Х., Сакер Д. Ф., Шиу К. Ю., Тернер Х., Ван С. Н., Вольф А. П., Забинский С. «Фторированный аналог глюкозы, 2-фтор-2-дезокси-D-глюкоза (F-18): нетоксичный индикатор для быстрого обнаружения опухолей». J Nucl Med. 21 (7): 670–675. PMID  7391842.
  4. ^ Келлофф Г.Дж., Хоффман Дж.М., Джонсон Б., Шер Х.И., Сигель Б.А., Ченг Э.Ю., Чесон Б.Д., О'шонесси Дж., Гайтон К.З., Манкофф Д.А., Шанкар Л., Ларсон С.М., Сигман С.С., Шильский Р.Л., Салливан, округ Колумбия (2005). «Прогресс и перспективы визуализации FDG-PET для ведения больных раком и разработки онкологических препаратов». Clin. Рак Res. 11 (8): 2785–2808. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-04-2626. PMID  15837727.
  5. ^ Pacák J, Točík Z, Černý M (1969). «Синтез 2-дезокси-2-фтор-D-глюкозы». Журнал химического общества D: Химические коммуникации (2): 77. Дои:10.1039 / C29690000077.
  6. ^ а б Идо Т., Ван К.Н., Казелла В., Фаулер Дж.С., Вольф А.П., Райвич М., Кул Д.Е. (1978). «Меченые аналоги 2-дезокси-D-глюкозы: 18F-меченная 2-дезокси-2-фтор-D-глюкоза, 2-дезокси-2-фтор-D-манноза и 14C-2-дезокси-2-фтор-D-глюкоза ». J-меченые соединения Радиофарм. 24 (2): 174–183. Дои:10.1002 / jlcr.2580140204.
  7. ^ «Нехватка сырья ДДГ угрожает расширению использования ПЭТ». Диагностическая визуализация. 21 октября 1992 г.
  8. ^ Джанет Миллер, Разработка радиофармпрепаратов в Массачусетской больнице общего профиля (PDF), заархивировано из оригинал (PDF) 11 февраля 2015 г., получено 12 июн 2013
  9. ^ Фаулер Дж. С., Идо Т. (2002). «Первоначальный и последующий подход к синтезу 18FDG». Семин Нукл Мед. 32 (1): 6–12. Дои:10.1053 / snuc.2002.29270. PMID  11839070.
  10. ^ Ю, С (2006). «Обзор синтеза 18F-FDG и контроль качества». Журнал биомедицинской визуализации и вмешательства. 2 (4): e57. Дои:10.2349 / biij.2.4.e57. ЧВК  3097819. PMID  21614337.
  11. ^ «Информация о препарате флудезоксиглюкозы». Получено 30 июн 2009.
  12. ^ Лиза Фратт (2003). «Радиационные испытания и ПЭТ на складе радиофармпрепаратов». Медицинская визуализация. Архивировано из оригинал 20 ноября 2008 г.
  13. ^ "'"Монополия" опасается контракта сканов на 350 миллионов фунтов стерлингов ". Хроника местного самоуправления. 12 февраля 2015 г.. Получено 22 февраля 2015.
  14. ^ http://www.cardinalhealth.com/en/product-solutions/pharmaceutical-products/nuclear-medicine/safety-and-compliance/pet-biomarker-manufacturing.html
  15. ^ «Флудезоксиглюкоза F 18 - флудезоксиглюкоза ф-18 для инъекций». DailyMed. 8 мая 2018. Получено 29 января 2020.
  16. ^ «Фтордезоксиглюкоза (F-18 ФДГ)». Архивировано из оригинал 25 июля 2015 г.. Получено 24 июля 2015.
  17. ^ "Национальный справочник кодов лекарств", Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, Проверено 5 февраля 2016.[мертвая ссылка ]
  18. ^ Мэтьюз, Марианна (19 сентября 2013 г.). "Решения Siemens PETNET для помощи онкологической сети США". Новости Axis Imaging. Получено 5 февраля 2016.
  19. ^ Анатомия Грея для студентов, Дрейк и др., 2005
  20. ^ Эрнесто Бустаманте; Питер Л. Педерсен (1977). «Высокий аэробный гликолиз клеток гепатомы крысы в ​​культуре: роль митохондриальной гексокиназы». Труды Национальной академии наук. 74 (9): 3735–3739. Bibcode:1977PNAS ... 74.3735B. Дои:10.1073 / пнас.74.9.3735. ЧВК  431708. PMID  198801.

внешняя ссылка