Глиогенез - Gliogenesis

Глиогенез это поколение ненейронных глия население, происходящее из мультипотентный нервные стволовые клетки.

Обзор

Глиогенез приводит к образованию ненейрональных глия население, происходящее из мультипотентный нервные стволовые клетки. В этом качестве глиальные клетки выполняют множество функций как для Центральная нервная система (ЦНС) и периферическая нервная система (ПНС). Последующий дифференциация популяций глиальных клеток приводит к образованию специализированных глиальных клонов. Глиальные клетки астроциты являются специализированными линиями, ответственными за модуляцию химической среды путем изменения ионные градиенты и нейротрансмиттер трансдукция. Аналогично получено, олигодендроциты производить миелин, который изолирует аксоны для облегчения передачи электрического сигнала. Ну наконец то, микроглиальные клетки происходят из глиальных предшественников и выполняют макрофаг -подобные свойства по удалению клеточного и инородного мусора в центральной нервной системе исх. Функции глиальных клонов клеток рассмотрены Бауманом и Хау.[1] Сам глиогенез и дифференцировка глиальных клонов активируются при стимуляции специфических сигнальных каскадов. Точно так же ингибирование этих путей контролируется отдельными сигнальными каскадами, которые контролируют пролиферацию и дифференцировку. Таким образом, для регулирования образования этих клеток присутствуют сложные внутриклеточные механизмы, основанные на сигналах окружающей среды. Поскольку регуляция гораздо более известна в ЦНС, здесь мы сосредоточим внимание на ее механизмах и компонентах. Понимание механизмов, в которых регулируется глиогенез, дает возможность использовать способность контролировать судьбу глиальных клеток и, следовательно, способность обращать нейродегенеративные заболевания.

Индукция глиогенеза

После поколения нервные стволовые клетки, появится возможность перейти к вводу нейрогенез и формируют новые нейроны в ЦНС, переходят в глиогенез или остаются в состоянии плюрипотентных клеток. Механизмы, определяющие окончательную судьбу нервных стволовых клеток, сохраняются в обоих случаях. беспозвоночный и позвоночное животное видов и определяются по внеклеточным сигналам, генерируемым соседними клетками.[2] Однако большая часть работ по созданию таких механизмов началась с моделей беспозвоночных. Выводы, сделанные на основе этих исследований, привлекли внимание к конкретным сигнальные молекулы и эффекторные пути, которые ответственны за опосредование клеточных событий, необходимых для поддержания или изменения судьбы нервных стволовых клеток.

Сигнальные эффекторы

Передача сигналов Notch, как известно, опосредует выдающиеся клеточные события, которые приводят к глиогенезу. В Семья Нотч белки трансмембранные рецепторы которые лиганд активирован. В присутствии эффекторов лиганда внутриклеточный домен рецептора расщепляется и секвестрируется в ядро где он действует, чтобы повлиять на выражение факторы транскрипции необходим для глиогенеза. Факторы транскрипции, синтезируемые в результате сигнального каскада Notch, связываются с промоутеры генов, ответственных за определение глии.[3] Кроме того, передача сигналов Notch также снижает регуляцию многих генов, ответственных за развитие нейронов, тем самым ингибируя нейрон фенотип от возникновения.[4] Оба действия вместе действуют, чтобы способствовать глиальной судьбе.

В определенных тканях ЦНС JAK / STAT сигнализация также известно, что способствует глиогенезу [5][6] Значительные уровни ресничный нейротрофический фактор (CNTF) экспрессируются непосредственно перед глиогенезом в ответ на сигналы окружающей среды, позволяющие активировать сигнальный путь JAK-STAT. Киназа Мероприятия фосфорилаты Белки STAT, которые затем задействуются факторами транскрипции. Комплекс STAT нацелен на промоторы генов, ответственных за активацию глиогенеза. Важно понимать, что в изолированном состоянии сигнальные каскады, опосредованные рецепторами, могут производить различные действия, однако, когда in vivo кооперативность часто существует между рецепторными путями и приводит к гораздо более сложным клеточным действиям.

Сигнальные молекулы

Рецепторы-белки, ответственные за глиогенные пути, часто активируются лигандами. При связывании Дельта или же Зубчатыйсигнальные каскады, опосредованные notch, активируются, что приводит к продукции глиогенного фактора транскрипции, как обсуждалось выше.[7] Как было отмечено для рецепторных белков, взаимодействия in vivo между различными факторами роста, ответственными за глиогенез, и другие клеточные судьбы играют очень разные роли, чем при их изолировании.

Регуляция глиогенеза

Чтобы гарантировать правильную временную дифференциацию, а также правильное количество образования глиальных клеток, глиогенез подвергается строгим регуляторным механизмам. Проневральные факторы экспрессируются в высоких концентрациях в периоды, когда глиальные клетки не должны формироваться или необходимо развитие нейронов. Эти белок Функция сигналов заключается в подавлении многих сигналов, используемых во время индукции глиогенеза. Кроме того, изменяются свойства и количество рецепторных молекул, которые опосредуют глиогенез, в результате чего нарушается распространение индукционных сигналов.

Подавление сигналов

Дифференцировка стволовых клеток и латеральное ингибирование Notch-Delta в нервных стволовых клетках, что приводит к образованию предшественников нейронов и глии.

В периоды, когда образование глиальных клеток не поощряется, нейральные стволовые клетки имеют возможность оставаться плюрипотентными или переключать клоны пути и начинать формирование нейронов во время нейрогенеза. Если развитие нейрона проинструктировано, нейрогенные факторы, т.е. БМП,[8] присутствуют, чтобы вызвать экспрессию пронейральных факторов транскрипции, таких как Нейрогенин и ASCL1. Эти факторы транскрипции действуют, чтобы взаимодействовать с факторами транскрипции, генерируемыми передачей сигналов Notch. Следовательно, этот комплекс изолирован от промоторов, активирующих глиогенез, и теперь направлен на промоторы, которые влияют на активность, направленную на развитие нейронов.[9] Белки нейрогенинов регулируют передачу сигналов JAK / STAT с помощью аналогичных механизмов.[10]

Рецепторная нечувствительность

Недавно был предложен альтернативный механизм регулирования дифференцировки в дополнение к ингибированию посредством факторы роста. Было показано, что изменения локальной чувствительности нервных стволовых клеток влияют на способность факторов роста дифференцироваться. Со временем развития нервные стволовые клетки теряют способность реагировать на факторы роста, влияющие на дифференцировку, поскольку в структуре рецепторов и функциях этих клеток происходят внутренние изменения.[11] Было показано, что рецепторам Notch требуются в 50 раз более высокие концентрации эффекторов лигандов для инициирования реакций дифференцировки, аналогичных таковым у ранее сформировавшихся нервных стволовых клеток.[12] Снижение чувствительности рецепторов Notch снижает активность передачи сигналов Notch, необходимую для возникновения глиогенеза. Следовательно, нервные стволовые клетки разработали общий механизм, ограничивающий дальнейшую дифференцировку после интенсивной специализации в ранние периоды развития.

Интернализация рецепторов

Интернализация, или эндоцитоз рецепторных белков клеточного плазматическая мембрана способствует еще одному способу регуляции клеточной функции.[13] Хотя интернализация рецептора может регулировать клеточные функции как положительным, так и отрицательным образом, показано, что интернализация рецептора Notch подавляет события, ведущие к глиогенезу, поскольку этот процесс зависит от передачи сигналов Notch. [14]

Во время подавления глиогенеза экспрессия Notch-связывающий белок, Онемение, приподнято.[15] Предполагается, что Numb действует двумя способами: 1) при экспрессии Numb взаимодействует со специфическими эндоцитарными белками и создает связь между рецептором notch и эндоцитарными пузырьками. Образовавшийся комплекс везикула-рецептор будет направлен обратно на клеточную мембрану, а мембранный рецептор будет возвращаться на поверхность клетки, никогда не достигая ядра. В качестве альтернативы, 2) Numb предлагается привлекать дополнительные молекулы, кроме эндоцитарных белков. Особенно, убиквитинлигазы как показано, рекрутируются Numb у млекопитающих. Убиквитиновые лигазы убиквитинаты Notch и нацеливает его на деградацию [16] Каким бы ни был механизм Numb, рецептор Notch не достигает ядра, и факторы транскрипции, необходимые для глиогенеза, не образуются.

Глиогенно-ассоциированная патология

Недавние исследования показали, что нарушения сигнальных путей, ответственных за глиогенез и нейрогенез, могут способствовать патогенез нейродегенеративных заболеваний и опухоль развитие нервной системы.[17][18] Распознавание отдельных путей, контролирующих судьбу нервных стволов, как обсуждалось выше, дает возможность вмешиваться в патогенез этих заболеваний.

Глиогенез и нейродегенеративные заболевания

В патология нейродегенеративных заболеваний связаны с нарушением глиогенных путей и недавно были рассмотрены.[19] В субвентрикулярная зона (СВЗ) передний мозг представляет особый интерес при оценке ошибочных глиогенных путей, поскольку это самый большой запас нервных стволовых клеток в головном мозге.[20] В рассеянный склероз (MS), поражения в этой области часто наблюдаются и часто простираются наружу к боковые желудочки мозга.[21] Иммунная клетки инфильтрируют глиогенные области внутри SVZ, прилегающие к повреждениям, и запускают механизмы воспалительного ответа в ответ на повреждение в этой области.[22] Предполагается, что высвобождение цитокинов во время воспалительная реакция уменьшает, прежде всего, присущие популяции нейральных стволовых клеток и вместе с тем потенциал оставшихся нервных стволовых клеток дифференцироваться в глиальные судьбы.[23] Следовательно, уменьшение олигодендроктатов, происходящих из глии, среди прочего, ставит под угрозу поддержание выработки миелина для изоляции аксонов, что является отличительным фенотипом среди пациентов с РС.

Последствия нарушения глиогенеза среди других нейродегенеративных заболеваний, таких как Хантингтона,[24] Болезнь Паркинсона,[25] и Болезнь Альцгеймера Болезни [26] в настоящее время исследуются, и представлены убедительные механистические доказательства патогенеза, сходного с РС.

Глиогенез и глиальные опухоли

Нарушение контролируемой генерации глии впоследствии приводит к онкогенезу и глиома образование в центральной нервной системе. Потеря контактного торможения, клеточная миграция, и нерегулируемая пролиферация характерны для глиом. Как и другие ткани, эти злокачественный фенотипы чаще всего возникают в результате делеций хромосом, транслокации, и точечные мутации. Лински рассматривает как генетический вклад, так и фенотипические наблюдения глиомы. [27]

В неканцерогенных нервных стволовых клетках ключевые регуляторные механизмы предотвращают неконтролируемую глиогенную пролиферацию. Однако такие механизмы нарушаются при генетическом повреждении. В настоящее время исследования показывают, что образование глиомы может быть результатом клеточной нечувствительности к регуляторным факторам роста и клеточным сигналам, таким как нейрогенин, которые обычно ингибируют дальнейшую пролиферацию глиальных клеток.[28] Считается, что происходят конформационные изменения рецепторных белков, в результате чего клетка постоянно пролиферирует.[29]

Терапевтическое вмешательство в патогенез глиогенного происхождения

Понимание патологии этих нейродегенеративных заболеваний и разработка терапевтических вмешательств требует признания процессов индукции и ингибирования глиогенеза и регулирующих механизмов, координирующих сложную систему, созданную в результате обоих действий. Стратегии замещения клеток в настоящее время интенсивно изучаются как возможное терапевтическое вмешательство при нейродегенеративных нарушениях, связанных с глией, и глиальных опухолях. Однако, как и в любой новой стратегии, обещания, которые эта техника сдерживает, сопровождаются неудачами и обязательствами. Чтобы замена клеток функционировала эффективно и демонстрировала надежные результаты, введенные клетки должны быть 1) произведены с достаточным выходом и 2) иммуносовместимы с хозяином и 3) способны поддерживать саморазвитие.[30] Новые перспективы в биологии стволовых клеток и регуляции глиогенеза за последнее десятилетие позволили по-новому взглянуть на эти проблемы. Перепрограммирование окончательно дифференцированных нейронных клонов обратно в нейральные стволовые клетки позволяет регенерацию мультипотентных самоклональных клеток, которые могут быть перенаправлены на клеточные судьбы, затронутые во время нейрогенеративных заболеваний, олигодендроциты у пациентов с РС или астроциты у пациентов с болезнью Альцгеймера при наличии соответствующих сигналов окружающей среды .[31]

Можно ожидать, что, поскольку обсуждаемые сигнальные пути показаны как важные регуляторы во время генерации глиальных клеток, эти же пути станут терапевтическими мишенями для глиальных и других видов рака ЦНС. В медуллобластомы, in vivo начались исследования, нацеленные на пути notch путем блокирования рецепторов Notch с помощью специфических ингибиторов, предотвращающих дальнейшую дифференцировку.[32] При использовании ингибиторы метаболического пути обеспечивали в 10 раз большую чувствительность к апоптотический индукция в клетках медуллобластомы [33] Признание регуляторных механизмов глиогенеза открывает новое направление для вмешательства при нейрогенных расстройствах.

Рекомендации

  1. ^ Бауманн Н., Хау Дж. Дж. (1979) Обзор свойств глиальных клеток центральной нервной системы. Сем хмель. 55 (35-36): 1653-61.
  2. ^ Джесселл TM. (2000) Спецификация нейронов в спинном мозге: индуктивные сигналы и транскрипционные коды. Nat Rev Genetics. 1: 20-9
  3. ^ Гайано Н., Фишелл Г. (2002). Роль notch в обеспечении судьбы глиальных и нервных стволовых клеток. Annu Rev Neurosci. 25: 471-90.Дои:10.1146 / annurev.neuro.25.030702.130823 PMID  12052917
  4. ^ Ян Ю.Н. и Ян Л.Ю. (1994) Генетический контроль спецификации клеточной судьбы в периферической нервной системе дрозофилы. Анну Рев Жене. 28: 373-93.
  5. ^ Бонни А., Сан Y, Надаль-Висенс М., Бхатт А., Франк Д. А., Розовский И., Шталь Н., Янкопулос Г. Д., Гринберг М. Е.. (1997) Регулирование глиогенеза в центральной нервной системе сигнальным путем JAK-STAT. Наука. 278 (5337): 477-83
  6. ^ Bhat NR. (1995) Механизмы передачи сигнала в глиальных клетках. Dev Neurosci. 17 (5-6): 267-84.
  7. ^ Artavanis-Tsakonas S, Rand MD, Lake RJ. 1999. Передача сигналов Notch: контроль судьбы клеток и интеграция сигналов в развитии. Наука 284: 770–76 PMID  10221902
  8. ^ Шах Н. М., Гровс А. и Андерсон Д. Д.. (1996) Альтернатива нервный гребень судьбам клеток поучительно способствует Члены суперсемейства TGFβ. Ячейка 85: 331-43
  9. ^ Ю. Сан, М. Надаль-Висенс, С. Мисоно, М.З. Линь, А. Зубяга, X. Хуа, Г. Фань и М.Э. Гринберг. (2001) Нейрогенин способствует нейрогенезу и ингибирует дифференцировку глии независимыми механизмами. Клетка. 104: 365–376
  10. ^ Ю. Сан, М. Надаль-Висенс, С. Мисоно, М.З. Линь, А. Зубяга, X. Хуа, Г. Фань и М.Э. Гринберг. (2001) Нейрогенин способствует нейрогенезу и ингибирует дифференцировку глии независимыми механизмами. Клетка. 104: 365–376
  11. ^ White PM, Morrison SJ, Orimoto K, Kubu CJ, Verdi JM и Anderson DJ. (2001) Стволовые клетки нервного гребня претерпевают внутренние изменения в развитии клеток, нечувствительные к инструктивным сигналам дифференцировки. Нейрон. 29 57-71
  12. ^ White PM, Morrison SJ, Orimoto K, Kubu CJ, Verdi JM и Anderson DJ. (2001) Стволовые клетки нервного гребня претерпевают внутренние изменения в процессе развития, нечувствительные к инструктивным сигналам дифференцировки. Нейрон. 29 57-71
  13. ^ Коннер С.Д., Шмид С.Л. (2003) Регулируемые входы в камеру. Природа. 422: 37-44
  14. ^ Фюртхауэр М., Гонсалес-Гайтан М. (2009). Эндоцитарная регуляция передачи сигналов notch во время развития. Трафик. 10 (7): 792-802. PMID  19416471.
  15. ^ Уиллер С. Р., Стагг С. Б., Экипаж СТ. (2008) Множественные события передачи сигналов Notch контролируют нейрогенез средней линии ЦНС Drosophila, глиогенез и идентичность нейронов. Разработка. 135 (18): 3071-9. PMID  18701546.
  16. ^ McGill MA и McGlade CJ (2003) белки онемения млекопитающих способствуют убиквитинизации рецептора Notch1 и деградации внутриклеточного домена Notch1. J. Cell Biol. 159: 313-24. PMID  12682059
  17. ^ Шорс, Т.Дж. (2004). Следы памяти следовых воспоминаний: нейрогенез, синаптогенез и осведомленность. Trends Neurosci 27, 250–256
  18. ^ Ли Дж. К., Майер-Прошель М., Рао М. С.. (2000) Глиогенез в центральной нервной системе. Глия. 30 (2): 105-21.
  19. ^ Nait-Oumesmar B, Picard-Riéra N, Kerninon C, Evercooren AB. (2008) Роль полученных из SVZ нервных предшественников в демиелинизирующих заболеваниях: от животных моделей до рассеянного склероза. Neur Sci. 15; 265 (1-2): 26-31.
  20. ^ Пикар-Риера Н, Найт-Оумесмар Б., Эверкурен AB. (2004) Эндогенные взрослые нервные стволовые клетки: пределы и потенциал восстановления поврежденной центральной нервной системы, J Neurosci Res. 76: 223–231.
  21. ^ Adams CW, Abdulla YH, Torres EM, Poston RN (1987) Перивентрикулярные поражения при рассеянном склерозе: их перивенозное происхождение и связь с гранулярным эпендимитом. Neuropathol Appl Neurobiol 13: 141–52.
  22. ^ Pluchino S, Zanotti L и Martino G. (2007) Обоснование использования нервных стволовых клеток / клеток-предшественников при иммуноопосредованных демиелинизирующих расстройствах. J Neurol. 254: I23 – I28.
  23. ^ Монье М.Л., Тода Х., Палмер Т.Д. (2003) Воспалительная блокада восстанавливает нейрогенез гиппокампа взрослых. Наука 302: 1760–1765.
  24. ^ Кертис М.А., Э. Пенни Е.Б., A.G. Pearson AG, W.M. van Roon-Mom WM, N.J. Butterworth NJ, Dragunow M, et al. (2003) Повышенная пролиферация и нейрогенез клеток в мозге взрослого человека при болезни Гентингтона. Proc Natl Acad Sci USA. 100: 9023–9027.
  25. ^ Hoglinger GU, Rizk P, Muriel MP, Duyckaerts C, Oertel WH, Caille I, et al. (2004) Истощение запасов дофамина ухудшает пролиферацию клеток-предшественников при болезни Паркинсона, Nat Neurosci. 7: 726–735.
  26. ^ Jin K, Galvan V, Xie L, Mao XO, Gorostiza OF, Bredesen DE, Greenberg DA. (2004) Усиленный нейрогенез у трансгенных мышей с болезнью Альцгеймера (PDGF-APPSw, Ind). Proc Natl Acad Sci USA. 101: 13363–13367
  27. ^ Лински МЭ. (1997) Глиальный онтогенез и глиальная неоплазия: поиск закрытия. Журнал нейроонкологии 34: 5–22. PMID  9210049.
  28. ^ Баррес Б.А., Харт И.К., Коулз Г.С.Р., Берн Дж. Ф., Войводич Дж. Т., Ричардсон В. Д., Рафф М. С.. (1992) Гибель клеток и контроль выживаемости клеток в линии олигодендроцитов. Ячейка 70: ​​31–46.
  29. ^ Aloisi F, Giampaola A, Russo G, Peschle C, Levi G. (1992) Внешний вид, антигенный профиль и пролиферация глиальных клеток эмбрионального спинного мозга человека: иммуноцитохимическое исследование с использованием диссоциированных культивированных клеток. Глия 5: 171–181.
  30. ^ Ли Дж. К., Майер-Прошель М., Рао М. С.. (2000) Глиогенез в центральной нервной системе. Глия. 30 (2): 105-21.
  31. ^ Такахаши К., Яманака С. (2006) Индукция плюрипотентных стволовых клеток из культур эмбриональных и взрослых фибробластов мыши с помощью определенных факторов. Клетка. 126 (4): 663-76.
  32. ^ Fan X, Matsui W, Khaki L и др. (2006) Ингибирование пути Notch истощает стволовые клетки и блокирует приживление эмбриональных опухолей головного мозга. Cancer Res 66: 7445-7452.
  33. ^ Халлахан А.Р., Притчард Дж. И., Хансен С. и др. (2004) Модель мыши SmoA1 показывает, что передача сигналов notch является критической для роста и выживания медуллобластом, индуцированных sonic hedgehog. Cancer Res. 64: 7794-7800.

дальнейшее чтение

Индукция глиогенеза
В регулировании
  • Morrsion SJ. (2000) Последнее не должно быть первым: упорядоченное создание потомства из стволовых клеток. Нейрон 28: 1-3. PMID  11086973.
  • Моррисон, SJ. (2001) Нейрональный потенциал и определение клонов нервными стволовыми клетками. Curr Opin Cell Biol. 13; 6: 666-72 PMID  11698181.
В болезни
  • Рассеянный склероз: Плукино С., Занотти Л. и Мартино Г. (2007) Обоснование использования нервных стволовых клеток / клеток-предшественников при иммуноопосредованных демиелинизирующих расстройствах. J Neurol. 254: I23 – I28.