Врожденная гипофибриногенемия - Congenital hypofibrinogenemia

Врожденная гипофибриногенемия
Специальность	Гематология

Врожденная гипофибриногенемия это редкое заболевание, при котором один из двух генов, ответственных за производство фибриноген, критический фактор свертывания крови, не может вырабатывать функциональный фибриноген гликопротеин из-за унаследованного мутация. Как следствие, клетки печени, нормальное место выработки фибриногена, производят небольшое количество этого критически важного вещества. коагуляция белка, уровень фибриногена в крови низкий, и люди с этим заболеванием могут страдать коагулопатия, т.е. диатез или склонность испытывать эпизоды аномального кровотечения. Однако люди с врожденной гипофибрингенемией также могут страдать от эпизодов аномального образования тромбов, т. Е. тромбоз. Эта, казалось бы, парадоксальная склонность к развитию тромбоза при заболевании, вызывающем снижение критического для свертывания крови белка, может быть связана с функцией фибрин (продукт расщепления фибриногена, который является основой для образования тромбов), чтобы способствовать лизис или распад тромбов. Более низкие уровни фибрина могут уменьшить лизис ранних отложений фибриновых нитей и, таким образом, позволить этим отложениям развиться в сгустки.^[1]

Врожденную гипофибриногенемию следует отличать от: а) врожденная афибриногенемия редкое заболевание, при котором уровни фибриногена в крови либо чрезвычайно низкие, либо неопределяемые из-за мутаций в обоих генах фибриногена; б) врожденная гиподисфибриногенемия редкое заболевание, при котором одна или несколько генетических мутаций вызывают низкие уровни фибриногена в крови, по крайней мере, некоторые из которых являются дисфункциональными и, таким образом, способствуют чрезмерному кровотечению; и в) приобретенная гипофибриногенемия, ненаследственное заболевание, при котором уровни фибриногена в крови низкие из-за, например, тяжелое заболевание печени или из-за чрезмерного потребления фибриногена в результате, например, диссеминированное внутрисосудистое свертывание.^[1][2]

Определенные генные мутации, вызывающие врожденную гипфибриногенемию, нарушают способность клеток печени секретировать фибриноген. В этих случаях немутантный ген поддерживает фибриноген крови на пониженном уровне, но мутировавший ген продуцирует фибриноген, который иногда накапливается в клетках печени до такой степени, что становится токсичным. В последних случаях заболевание печени может перерасти в синдром, называемый болезнь накопления фибриногена.^[3]

Признаки и симптомы

У людей с врожденной гипфибриногенемией часто отсутствуют какие-либо симптомы, которые выявляются при рутинном лабораторном тестировании фибриногена или при тестировании на него, поскольку у близких родственников имеется симптоматическая гипофибриногенмия. Действительно, исследования показывают, что среди членов семьи с идентичной мутацией врожденной гипофибриногенемии у некоторых никогда не проявляются симптомы, а у тех, которые являются симптоматическими, симптомы развиваются только во взрослом возрасте.^[1]

Нет заболеваний печени

Люди с этим расстройством обычно менее симптоматичны, чем пациенты с другими нарушения фибриногена потому что уровень их фибриногена обычно достаточен для предотвращения спонтанного кровотечения. У людей с особенно низким уровнем фибриногена в крови (<0,5 г / л) может развиться серьезное кровотечение спонтанно, и у многих с этим заболеванием это происходит после травмы или операции. В зависимости от уровня фибриногена женщины с этим заболеванием также могут сильно кровоточить во время родов и послеродовой период; в редких случаях у них может быть повышенный риск страданий выкидыши.^[1][4][5] Люди с этим заболеванием также страдают от тромботических осложнений, которые могут включать закупорку крупных артерий у относительно молодых пациентов с высоким уровнем факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Тромбы, образующиеся у этих людей, нестабильны, имеют тенденцию к эмболизировать, и поэтому может привести к тромбоэмболическим явлениям, таким как легочная эмболия. И кровотечение, и тромботические явления могут возникать в разное время или даже одновременно у одного и того же человека с заболеванием.^[1]

Болезнь накопления фибриногена

У всех людей с мутациями, вызывающими болезнь накопления фибриногена, низкий уровень фибриногена в крови, но обычно отсутствуют эпизоды тяжелых кровотечений, тромботических эпизодов или заболеваний печени. Люди, которые действительно страдают болезнью накопления фибриногена, часто привлекают внимание либо потому, что у них есть близкие родственники с этим заболеванием, либо обнаруживается гипофибриногенемия во время маршрутного тестирования, либо проявляются клинические (например, желтуха ) или лабораторные (например, повышенные уровни ферментов печени в крови) свидетельства заболевания печени. В отличие от других форм врожденной гипофибриногенемии, относительно высокий процент людей с болезнью накопления фибриногена диагностируется у детей очень раннего возраста.^[3][6][7]

Патофизиология

Фибриноген вырабатывается и секретируется в кровь печенью. гепатоциты. Последний секретируемый белок состоит из двух тримеры каждая из которых состоит из трех полипептидных цепей, Aα (также называемый α), кодируемый FGA ген, Bβ (также называемый β), кодируемый FGB ген, а γ кодируется FGG ген. Все три гена расположены на длинном или p-плече хромосомы 4 человека (на позиции 4q31.3, 4q31.3 и 4q32.1 соответственно).^[8][9] Гены упорядочены ФГБ, ФГА, и FGG и есть записано в информационная РНК в плотной синхронности.^[6] Информационные РНК связаны с эндоплазматический ретикулум, переведено в полипептиды и попадают в эндоплазматический ретикулум, где они собираются вместе. Собранный белок переходит в аппарат Гольджи где это гликозилированный, гидроксилированный, сульфатированный, и фосфорилируется с образованием зрелого гликопротеина фибриногена, который секретируется в кровь. Врожденная гипфибриногенемия возникает в результате наследственных мутаций в одной из трех цепей фибриногена, которые приводят к нарушению синтеза, сборки, стабильности, обработки фибриногена по пути эндоплазматического ретикулума-аппарата Гольджи и / или секреции в кровь.^[3][6][10]

Существует более 25 мутаций фибриногена, связанных с гипофибриногенемией. В следующей таблице приведены примеры тех мутаций, которые вызывают гипофибриногенемию, не связанную с повреждением печени. В таблице приведены: а) тривиальное название каждого мутировавшего белка; б) мутировавший ген (т.е. FGA, FGB, или же FGG), его сайт мутации (т. е. пронумерованный нуклеотид в гене, начинающийся с исходного нуклеотидного основания в (стартовом кодоне) геномная ДНК (как указано обозначением "g.") и названия нуклеотидов (т.е. C, Т, А, грамм ) на этих сайтах до> после мутации; и в) название измененного пептида фибриногена (Aα, Bβ или λ), пронумерованные положения аминокислоты, измененные мутацией в циркулирующем пептиде мутировавшего фибриногена, и идентичность аминокислот до и после мутация с использованием стандартные трехбуквенные сокращения.^[3] В таблице fs указывает на мутацию, которая вызывает Трансляционный сдвиг кадров и, следовательно, преждевременный стоп-кодон (обозначено "X") мутация и трансляция укороченной цепи фибриногена, del - делеция, а ins - вставка.

Банальное имя	Ген: мутация	Полипептидная цепь: мутация		Банальное имя	Ген: мутация	Полипептидная цепь: мутация
фибриноген Гранд Лион	FGA: g.5011_5012delCinsTTGGAATTTT (после del и ins)	Aα: Thr560PhefsX99 (после fs следует X)		фибриноген Гамильтон	FGB: g.7044G> T	Bβ: Asp316Tyr
фибриноген Mount Eden	FGB: g.8035G> A	Bβ: Trp440X		фибриноген Дорфен	FGG: g.75218C> T	γ: Ala289Val
фибриноген Сен-Жермен II	ФГАГ: g.7686A> G	γ: Asn345Ser		фибриноген Манси	FGG: g.9402C> T	γ: Thr371Ile

По состоянию на 2016 год было обнаружено шесть мутаций, связанных с накоплением мутировавшего фибриногена в эндоплазматическом ретикулуме и последующим развитием повреждения печени, которое может привести к цирроз печени, то есть болезнь накопления фибриногена. Другие мутации фибриногена также привели к их накоплению в эндоплазматическом ретикулуме, но не были связаны с повреждением печени, возможно, потому, что эти фибриногены менее токсичны для печени, чем те, которые вызывают повреждение печени. В следующей таблице перечислены эти 6 мутаций. Обратите внимание, что все эти 6 мутаций происходят в FGG ген, что все мутации миссенс-мутации за исключением делеционной мутации фибриногена Anger, и что в таблице указан сайт мутации гена, найденный в клонированный (обозначено буквой «c.»), а не геномной ДНК. Фибриноген Агуадилла - наиболее распространенная мутация, вызывающая болезнь накопления фибриногена.^[1][3][7] Аббревиатуры в этой таблице определены в предыдущей таблице.

Банальное имя	Ген: мутация	Полипептидная цепь: мутация		Банальное имя	Ген: мутация	Полипептидная цепь: мутация
фибриноген Брешиа	FGG: c.928G> C	γ: Gly284Arg		фибриноген Агуадилья	FGG: c.1201C> T	γ: Arg375Trp (самая распространенная мутация при болезни накопления фибриногена)
фибриноген Гнев	FGG: c.1115_1129 (от GAGTTTATTACCAAG)	γ: G436_350 (дельта промежуточных аминокислот)		фибриноген AI DuPont	FGG: c.1018A> C	γ: AlaThr314Pro
фибриноген Пиза	ФГАГ: c.1024G> A	γ: Asp316Asn		фибриноген Белград	FGG: c.1174G> A	γ: Gly366Ser

Диагностика

Диагноз гипофибриногенемии показан людям с низким уровнем (<1,5 г / л) фибриногена в плазме, что определяется как иммунологическими (например, иммуноэлектрофорез и (т.е. способные к свертыванию) методы. Отношение иммунологической массы фибриногена к функциональной должно составлять ~ 1,0 при анализе с частичное тромбопластиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время, тромбиновое время, и время рептилазы тесты.^[8] Эти тесты используются, чтобы отличить гипофибриногенемию от гиподисфибриногенемии, обычно более тяжелого нарушения, при котором уровни фибриногена в плазме низкие, и этот фибриноген включает, по крайней мере, частично дисфункциональный фибриноген. Иммунологические / функциональные соотношения фибриногена в плазме людей с гиподисфибриногенемией для всех цитируемых тестов обычно <0,7. Если возможно, рекомендуются дальнейшие анализы; они включают анализ генов фибриногена и белковых цепей на наличие мутаций и специализированные исследования индивидов, индуцированных in vitro сгустками крови, на стабильность и восприимчивость к лизису.^[11]

Для диагностики болезни накопления фибрина требуется биопсия печени и обнаружение иммунологически определяемого фибриногена. органы включения в гепатоцитах.^[3]

Уход

Нет симптомов

Рекомендуемое лечение бессимптомной врожденной гипофибриногенемии частично зависит от ожиданий развития кровотечений и / или тромботических осложнений, на что указывает личный анамнез пациента и членов его семьи. Там, где это возможно, может быть полезно определение точной мутации, вызывающей заболевание, и склонности этого типа мутации к развитию этих осложнений.^[11] У людей с уровнем фибриногена> 1,0 грамм / литр обычно не развиваются эпизоды кровотечения или тромбоза. Людям с уровнями фибриногена 0,5-1,0 г / л требуется добавка фибриногена, предпочтительно с концентратом фибриногена, полученным из плазмы, для поддержания уровней фибриногена> 1 г / л перед серьезной операцией. Людям с уровнем фибриногена <0,5 г / л требуется добавка фибриногена для поддержания уровня фибриногена на уровне а) > 1-2 грамма / литр в конце беременности и в послеродовой период; б) > 1 грамм / литр до серьезной операции; в) > От 0,5 до 1 грамма / литр в течение первых двух триместров беременности; и г) > 0,5 грамм / литр до небольшой операции. Транексамовая кислота может использоваться вместо добавок фибриногена в качестве профилактического лечения перед небольшой операцией и для лечения эпизодов незначительного кровотечения.^[11]

Симптомы

Людей с гипофибриногенемией, у которых в анамнезе отмечается обильное кровотечение, следует лечить в центре, специализирующемся на лечении: гемофилия и избегать всего лекарства которые мешают нормальной функции тромбоцитов. Во время эпизодов кровотечений лечение концентратами фибриногена или, если недоступно, вливание свежезамороженная плазма и / или криопреципитат (фракция плазмы, богатая фибриногеном) для поддержания уровня активности фибриногена> 1 грамм / литр.^[11]

Лица с гипофибриногенемией, которые испытывают эпизодический тромбоз, также должны проходить лечение в центре, специализирующемся на лечении: гемофилия. Стандартные рекомендации для этих людей заключаются в том, что они используют антитромботический агентов и пройти инструктаж по антитромботическим поведенческим методам в ситуациях повышенного риска (например, длительные поездки в автомобиле и авиаперелеты]]. При эпизодах острого венозного тромбоза следует лечить низкомолекулярный гепарин на время, которое зависит от личного и семейного анамнеза событий тромбоза. Профилактическое лечение перед небольшой операцией должно избегать приема добавок фибриногена и использовать антикоагулянтные меры; перед серьезным хирургическим вмешательством добавление фибриногена следует использовать только в случае серьезного кровотечения; в противном случае рекомендуются профилактические меры антикоагуляции.^[11]

Болезнь накопления фибрина

Случаев болезни накопления фибриногена слишком мало, чтобы разработать оптимальные методы лечения заболеваний печени. Лечение расстройства основано на общих рекомендациях для пациентов с болезнь печени, особенно Дефицит антитрипсина альфа-1 -ассоциированное заболевание печени. При последнем заболевании аутофагия Путь, который клетки используют для избавления от дисфункциональных или чрезмерно накопленных компонентов, включая белки, был нацелен с использованием препаратов, усиливающих аутофагию, например карбамазепин, витамин Е, и урсодезоксихолевая кислота. Эти препараты были протестированы на отдельных пациентах с болезнью накопления фибрина с некоторым успехом в уменьшении признаков повреждения печени, то есть снижении уровней ферментов печени в крови. Предполагается, что эти и другие препараты, усиливающие аутофагию, будут дополнительно изучены при болезни накопления фибриногена.^[3]

Рекомендации

1. Казини А, де Морлоуз П., Неерман-Арбез М (2016). «Клинические особенности и лечение врожденного дефицита фибриногена». Семинары по тромбозу и гемостазу. 42 (4): 366–74. Дои:10.1055 / с-0036-1571339. PMID  27019462.
2. Бессер М.В., Макдональд С.Г. (2016). «Приобретенная гипофибриногенемия: современные перспективы». Журнал медицины крови. 7: 217–225. Дои:10.2147 / JBM.S90693. ЧВК  5045218. PMID  27713652.
3. Казини А, Соколлик С., Луковски С.В., Лурц Э., Рибланд С., де Мёрлоуз П., Нерман-Арбез М. (2015). «Гипофибриногенемия и заболевание печени: новый случай фибриногена Aguadilla и обзор литературы». Гемофилия. 21 (6): 820–7. Дои:10.1111 / hae.12719. PMID  25990487.
4. де Moerloose P, Casini A, Neerman-Arbez M (2013). «Врожденные нарушения фибриногена: обновленная информация». Семинары по тромбозу и гемостазу. 39 (6): 585–95. Дои:10.1055 / с-0033-1349222. PMID  23852822.
5. de Moerloose P, Schved JF, Nugent D (2016). «Редкие нарушения коагуляции: фибриноген, фактор VII и фактор XIII». Гемофилия. 22 Дополнение 5: 61–5. Дои:10.1111 / hae.12965. PMID  27405678.
6. Ву Д., Неерман-Арбез М (2007). «Молекулярные механизмы, объясняющие дефицит фибриногена: от больших делеций до внутриклеточной задержки неправильно свернутых белков». Журнал тромбоза и гемостаза. 5 Дополнение 1: 125–31. Дои:10.1111 / j.1538-7836.2007.02465.x. PMID  17635718.
7. Чжан М.Х., Книзели А.С., Ван Н.Л., Гонг Дж.Й., Ван Дж.С. (2016). «Болезнь накопления фибриногена у китайского мальчика с мутацией de novo фибриногена Агуадиллы: неполный ответ на карбамазепин и урсодезоксихолевую кислоту». BMC Гастроэнтерология. 16 (1): 92. Дои:10.1186 / s12876-016-0507-3. ЧВК  4981954. PMID  27520927.
8. Neerman-Arbez M, de Moerloose P, Casini A (2016). «Лабораторные и генетические исследования мутаций, вызывающих врожденные нарушения фибриногена». Семинары по тромбозу и гемостазу. 42 (4): 356–65. Дои:10.1055 / с-0036-1571340. PMID  27019463.
9. Дюваль К., Ариэнс РА (2017). «Вариации сплайсинга фибриногена и сшивание: влияние на структуру / функцию фибрина и роль фибриногена γ 'как тромбомобулина II» (PDF). Матричная биология. 60-61: 8–15. Дои:10.1016 / j.matbio.2016.09.010. PMID  27784620.
10. Ассельта Р., Дуга С., Тенчини М.Л. (2006). «Молекулярные основы количественных нарушений фибриногена». Журнал тромбоза и гемостаза. 4 (10): 2115–29. Дои:10.1111 / j.1538-7836.2006.02094.x. PMID  16999847.
11. Казини А, Неерман-Арбез М, Ариенс Р.А., де Мёрлоуз П. (2015). «Дисфибриногенемия: от молекулярных аномалий до клинических проявлений и лечения». Журнал тромбоза и гемостаза. 13 (6): 909–19. Дои:10.1111 / jth.12916. PMID  25816717.

внешняя ссылка

Классификация	D
Внешние ресурсы	eMedicine: article / 960677