GAB2 - GAB2

GAB2
Protein GAB2 PDB 2VWF.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыGAB2, entrez: 9846, связывающий белок 2, связанный с GRB2
Внешние идентификаторыOMIM: 606203 MGI: 1333854 ГомолоГен: 69067 Генные карты: GAB2
Расположение гена (человек)
Chromosome 11 (human)
Chr.Хромосома 11 (человек)[1]
Chromosome 11 (human)
Genomic location for GAB2
Genomic location for GAB2
Группа11q14.1Начинать78,215,293 бп[1]
Конец78,418,348 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE GAB2 203853 s at fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

9846

14389

Ансамбль

ENSG00000033327

ENSMUSG00000004508

UniProt

Q9UQC2

Q9Z1S8

RefSeq (мРНК)

NM_012296
NM_080491

NM_001162477
NM_010248

RefSeq (белок)

NP_036428
NP_536739

н / д

Расположение (UCSC)Chr 11: 78,22 - 78,42 МбChr 7: 97.08 - 97.31 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

GRB2-ассоциированный связывающий белок 2 также известный как GAB2 это белок что у людей кодируется GAB2 ген.[5][6][7][8]

GAB2 представляет собой стыковочный белок с консервативным скрученным доменом PH, прикрепленным к мембране, и большой неупорядоченной областью, в которой происходят взаимодействия с сигнальными молекулами. Он является членом семейства GAB / DOS, локализованным на внутренней мембране клетки. Он опосредует взаимодействие между рецепторные тирозинкиназы (RTK) и не-RTK рецепторы, служащие шлюзом в ячейку для активации SHP2, Фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K), Grb2, ERK, и AKT и действует как один из первых шагов в этих сигнальных путях. Было показано, что GAB2 важен для физиологических функций, таких как рост костного мозга и сердечная функция. GAB2 также был связан со многими заболеваниями, включая лейкемия и Болезнь Альцгеймера.

Открытие

Белки GAB были одними из первых стыковочных белков, идентифицированных в пути передачи сигнала млекопитающих.[9] GAB2 вместе со многими другими адаптерами, каркасами и стыковочными белками был открыт в середине 1990-х во время выделения и клонирования субстратов протеинтирозинкиназы и партнеров по ассоциации.[9] GAB2 был первоначально обнаружен как связывающий белок и субстрат протеинтирозинфосфатазы Shp2 / PTPN11.[5] Две другие группы позже клонировали GAB2 путем поиска в базе данных ДНК белка с гомологией последовательности с GAB1.[6][7]

Структура

GAB2 представляет собой большой многосайтовый стыковочный белок (LMD) размером около 100 кДа, который имеет свернутый N-концевой домен, прикрепленный к протяженному, неупорядоченному C-концевому хвосту, богатому короткие линейные мотивы. LMD представляют собой стыковочные белки, которые функционируют как платформы, обеспечивающие взаимодействие между различными сигнальными путями и способствующие интеграции сигналов.[10] N-конец характеризуется Гомология Плекстрина (PH) домен это наиболее консервативная область среди всех членов семейства белков GAB. (GAB1, GAB2, GAB3 и GAB4) GAB2 является Внутренне неупорядоченный белок, что означает, что за пределами свернутой N-концевой области C-концевая область выходит в цитоплазму практически без вторичная структура.[10] Однако неупорядоченная область белка может быть не такой неупорядоченной, как первоначально ожидалось, поскольку секвенирование выявило значительное сходство между «неупорядоченными» участками GAB. ортологи у разных видов.

В Домен PH GAB2 признает фосфатидилинозитол 3,4,5-трифосфат (PIP3) в мембране и отвечает за локализацию белка GAB на внутриклеточной поверхности мембраны и в областях, где клетка контактирует с другой клеткой. Некоторые данные также свидетельствуют о том, что домен PH также играет роль в регуляции некоторых сигналов.[11]

К домену PH примыкает центральный, богатый пролином домен, который содержит множество мотивов PXXP для связывания с SH3 домены сигнальных молекул, таких как Grb2 (от которого происходит название «связывающий белок Grb2», GAB). Предполагается, что сайты связывания в этой области могут быть использованы в косвенных механизмах связывания белка GAB2 с рецепторные тирозинкиназы.[11] Именно на С-концевом хвосте обнаруживаются различные консервативные белковые связывающие мотивы и сайты фосфорилирования GAB2. GAB2 связывается с SH2 домены таких сигнальных молекул, как SHP2 и PI3K. Связываясь с субъединицей p85 PI3K и продолжая этот сигнальный путь, GAB обеспечивает положительную обратную связь для создания PIP3, продуцируемого в результате пути PI3K, который связывается с GAB2 в мембране и способствует активации большего количества PI3K. Обнаружение множественных сайтов связывания в белках GAB привело к гипотезе N-терминального образования зародышей (NFN) для структуры неупорядоченной области. Эта теория предполагает, что неупорядоченный домен зацикливается, чтобы соединиться с N-концевой структурированной областью несколько раз, чтобы сделать белок более компактным. Это может способствовать взаимодействию между молекулами, связанными с ГАК, и сопротивлением деградации.[10]

Функция

GAB2 опосредует взаимодействия между рецепторными тирозинкиназами (RTK) или не-RTK рецепторами, такими как рецепторы, связанные с G-белком, цитокиновые рецепторы, рецепторы мультицепного иммунного распознавания и интегрины и молекулы внутриклеточных сигнальных путей.[10] Предоставляя платформу для проведения широкого спектра взаимодействий от внеклеточных входов до внутриклеточных путей, белки GAB могут действовать как привратники в клетку, модулируя и интегрируя сигналы по мере их передачи, чтобы контролировать функциональное состояние внутри клетки.[10]

Мутагенез и Анализы связывания помогли определить, какие молекулы и какие пути следуют за GAB2. Два основных пути прохождения белков GAB - это SHP2 и PI3K. Связывание белка GAB с молекулами SHP2 действует как активатор, основным действием которого является активация ERK /MAPK путь. Однако существуют и другие пути, которые активируются этим взаимодействием, такие как пути, индуцированные c-Kit. Rac активация и β1-интегрин. Активация PI3K GAB2 способствует росту клеток.[9] Эффекты всех путей, активируемых белками GAB, неизвестны, но легко увидеть, что усиление сигнала может быстро прогрессировать, и эти белки могут иметь большое влияние на состояние клетки. Нокаутные мыши с дефицитом GAB2 не являются летальными, но проявляют фенотипические побочные эффекты. К ним относятся слабые аллергические реакции, снижение роста тучных клеток в костном мозге и остеопетроз.[10] Нокаут-мышей также использовали, чтобы показать важность GAB2 в поддержании сердечной функции. Паракринный фактор, NRG1 β, использует GAB2 для активации путей ERK и AKT в сердце для производства ангиопоэтин 1.[9]

Взаимодействия

С-концевой хвост GAB2 действует как сайт множественного фосфорилирования тирозинкиназ. Он действует как стыковочная станция для гомологии Src 2 (SH2 ), который входит в семейства адаптерных белков Crk, Grb2, и Nck. Эти адаптерные белки затем соединяются с ферментами для усиления различных клеточных сигналов. GAB2 может также напрямую связываться с SH2-содержащими ферментами, такими как PI3K, чтобы произвести такие сигналы.[10]

GAB2 был показан взаимодействовать с:

AKT1

Через сигнальный путь PI3K PI3K активирует серин / треониновая протеинкиназа (AKT), который, в свою очередь, через фосфорилирование инактивирует GSK3. Это, в свою очередь, вызывает фосфорилирование тау и продукцию амилоида.[12][13]

CRKL

CT10 регулятор киназы (Crk) также известен как белок устойчивости к эстрогенам рака груди.[10] Он играет роль как в образовании фибробластов, так и в раке груди. Связывающий мотив YXXP необходим для ассоциации CRKL и GAB2. Это приводит к активации N-концевой киназы c-Jun (JNK ) как часть сигнального пути JNK.[13][14]

Grb2

При стимуляции гормон роста, инсулин, фактор роста эпидермиса (EFG) и т. Д. Белок GAB2 может рекрутироваться из цитоплазмы на клеточную мембрану, где он образует комплекс с Grb2 и SHC. Взаимодействие между GAB2 и Grb2 требует мотива PX3RX2KP, чтобы производить регуляторный сигнал. Активированный GAB2 теперь может рекрутировать молекулы, содержащие домен SH2, такие как SHP2 или PI3K, для активации сигнальных путей.[6][12][13][15]

PI3K

Субъединица p85 PI3K (или PIK3) обладали доменом SH2, необходимым для активации GAB2. Активация сигнального пути PI3K приводит к увеличению амилоид производство и микроглия -опосредованное воспаление.[13] Рецептор иммуноглобулина FceRI требует, чтобы GAB2 был необходим тучным клеткам для активации рецептора PI3K для создания аллергической реакции. В исследовании мышей с нокаутом, лишенным гена GAB2, субъекты испытали ослабленные аллергические реакции, включая пассивные кожные и системные анафилаксия.[16] PI3K мутирует в большинстве подтипов рака груди. Достаточная экспрессия GAB2 этими раковыми подтипами оказывается необходимой для поддержания ракового фенотипа.[10][12][14]

PLCG2

В гормон эритропоэтин (Epo) отвечает за регулирование и распространение эритроциты. Epo способен самофосфорилироваться, что вызывает рекрутирование белков SH2. Активированный комплекс GAB2, SHC и SHP2 необходим для связывания Фосфолипаза C гамма 2 (PLCG2) через свой домен SH2, который активирует PIP3.[17]

ПТПН11

Белковая тирозинфосфатаза нерецепторная 11 (PTPN11) взаимодействие с GAB2 является частью Рас путь. Мутации, обнаруженные в PTPN11, вызывают нарушение связывания с GAB2, что, в свою очередь, нарушает правильный рост клеток. Тридцать пять процентов пациентов с диагнозом JMML показывают активирующие мутации в PTPN11.[6][12][14][17][18]

RICS

GC-GAP является частью Семейство белков, активирующих Rho GTP-азу (RICS). Он содержит очень богатые пролином мотивы, которые позволяют благоприятно взаимодействовать с GAB2. GC-GAP отвечает за пролиферацию клеток астроглиомы.[19]

SHC1

Взаимодействие между GAB2 и Grb2 на клеточной мембране привлекает еще один адаптерный белок, Трансформирующий белок 1, содержащий домен гомологии Src (SHC1), прежде чем можно будет задействовать молекулы, содержащие домен SH2.[12][17][19]

Клинические последствия

Болезнь Альцгеймера

Десять SNP GAB2 были связаны с поздним началом Болезнь Альцгеймера (НАГРУЗКА).[20] Однако эта ассоциация встречается только у APOE ε4 перевозчики.[21] В мозге НАГРУЗКИ GAB2 сверхэкспрессируется в нейронах, нейронах, несущих клубок, и дистрофический неврит.[13][21]

Было показано, что GAB2 играет роль в патогенезе болезни Альцгеймера через свое взаимодействие с тау и предшественник амилоида белки.[13] GAB2 может предотвращать образование клубков нейронов, характерное для НАГРУЗКИ, за счет снижения фосфорилирования тау-белка за счет активации PI3K сигнальный путь, который активирует Акт. Akt инактивирует Gsk3, который отвечает за фосфорилирование тау.[13] Мутации в GAB2 могут влиять на Gsk3-зависимое фосфорилирование тау-белка и образование нейрофибриллярные сплетения.[13][21][22] Взаимодействия между GAB2-Grb2 и APP усиливаются в головном мозге AD, что позволяет предположить участие этого соединения в нейропатогенезе AD.[13]

Рак

GAB2 был связан с онкогенезом многих видов рака, включая рак толстой кишки, желудка, груди и яичников.[10][18] Исследования показывают, что GAB2 используется для усиления сигнала многих РТК участвует в развитии и прогрессировании рака груди.[9]

GAB2 особенно известен своей ролью в лейкемия. В хронический миелолейкоз (CML), GAB2 взаимодействует с Bcr-Abl комплекс и способствует поддержанию онкогенных свойств комплекса.[10][18][23] Комплекс Grb2 / GAB2 рекрутируется на фосфорилированный Y177 комплекса Bcr-Abl, что приводит к Bcr-Abl-опосредованной трансформации и лейкемогенезу.[9] GAB2 также играет роль в ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (JMML). Исследования показали, что белок участвует в заболевании через Ras-путь.[18] Кроме того, GAB2, по-видимому, играет важную роль в ПТПН11 мутации, связанные с JMML.[18]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000033327 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск ансамбля 89: ENSMUSG00000004508 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б Гу Х, Пратт Дж. С., Буракофф С. Дж., Нил Б. Г. (декабрь 1998 г.). «Клонирование p97 / Gab2, основного SHP2-связывающего белка в гемопоэтических клетках, раскрывает новый путь активации генов, индуцированной цитокинами». Молекулярная клетка. 2 (6): 729–40. Дои:10.1016 / с1097-2765 (00) 80288-9. PMID  9885561.
  6. ^ а б c d Чжао Ц., Ю. Д.Х., Шен Р., Фэн Г.С. (июль 1999 г.). «Gab2, новый адаптерный белок, содержащий домен гомологии плекстрина, действует, чтобы разъединить передачу сигналов от киназы ERK к Elk-1». Журнал биологической химии. 274 (28): 19649–54. Дои:10.1074 / jbc.274.28.19649. PMID  10391903.
  7. ^ а б Нисида К., Йошида Й, Ито М., Фукада Т., Отани Т., Широгане Т., Ацуми Т., Такахаши-Тэдзука М., Исихара К., Хиби М., Хирано Т. (март 1999 г.). «Адаптерные белки семейства Gab действуют ниже рецепторов цитокинов и факторов роста, а также рецепторов Т- и В-клеточных антигенов». Кровь. 93 (6): 1809–16. Дои:10.1182 / blood.V93.6.1809.406k35_1809_1816. PMID  10068651.
  8. ^ «Ген Entrez: GAB2 GRB2-ассоциированный связывающий белок 2».
  9. ^ а б c d е ж Вёрле Ф.У., Дали Р.Дж., Браммер Т. (сентябрь 2009 г.). «Функция, регуляция и патологические роли стыковочных белков Gab / DOS». Сотовая связь и сигнализация. 7 (22): 22. Дои:10.1186 / 1478-811X-7-22. ЧВК  2747914. PMID  19737390.
  10. ^ а б c d е ж грамм час я j k Simister PC, Feller SM (январь 2012 г.). «Порядок и беспорядок в больших многосайтовых стыковочных белках семейства Gab - значение для сигнальных комплексов формирования и стратегии дизайна ингибиторов». Молекулярные биосистемы. 8 (1): 33–46. Дои:10.1039 / c1mb05272a. PMID  21935523.
  11. ^ а б Лю Ю., Роршнайдер Л. (март 2002 г.). «Дар Габа». Письма FEBS. 515 (1–3): 1–7. Дои:10.1016 / s0014-5793 (02) 02425-0. PMID  11943184. S2CID  19076927.
  12. ^ а б c d е Линч Д.К., Дейли Р.Дж. (январь 2002 г.). «Опосредованная PKB отрицательная обратная связь жестко регулирует митогенную передачу сигналов через Gab2». Журнал EMBO. 21 (1–2): 72–82. Дои:10.1093 / emboj / 21.1.72. ЧВК  125816. PMID  11782427.
  13. ^ а б c d е ж грамм час я Pan XL, Ren RJ, Wang G, Tang HD, Chen SD (июнь 2010 г.). «Gab2 в передаче сигнала и его потенциальная роль в патогенезе болезни Альцгеймера». Бюллетень неврологии. 26 (3): 241–6. Дои:10.1007 / s12264-010-1109-7. ЧВК  5560293. PMID  20502503.
  14. ^ а б c Crouin C, Arnaud M, Gesbert F, Camonis J, Bertoglio J (апрель 2001 г.). «Дрожжевое двугибридное исследование взаимодействий человека p97 / Gab2 с его партнерами по связыванию, содержащими домен SH2». Письма FEBS. 495 (3): 148–53. Дои:10.1016 / S0014-5793 (01) 02373-0. PMID  11334882. S2CID  24499468.
  15. ^ Миллион РП, Харакава Н., Румянцев С., Вартиковски Л., Ван Эттен Р.А. (июнь 2004 г.). «Сайт прямого связывания Grb2 способствует трансформации и лейкемогенезу с помощью тирозинкиназы Tel-Abl (ETV6-Abl)». Молекулярная и клеточная биология. 24 (11): 4685–95. Дои:10.1128 / MCB.24.11.4685-4695.2004. ЧВК  416425. PMID  15143164.
  16. ^ Гу Х, Сайто К., Кламан Л.Д., Шен Дж., Флеминг Т., Ван Й., Пратт Дж. К., Лин Дж., Лим Б., Кинет Дж. П., Нил Б. Г. (июль 2001 г.). «Существенная роль Gab2 в аллергической реакции». Природа. 412 (6843): 186–90. Bibcode:2001Натура.412..186Г. Дои:10.1038/35084076. PMID  11449275. S2CID  1569052.
  17. ^ а б c Будо С., Кадри З, Петитфрер Э, Ламберт Э, Кретьен С., Майё П., Хэй Б., Биллат С. (октябрь 2002 г.). «Фосфатидилинозитол-3-киназа регулирует гидролиз гликозилфосфатидилинозитола посредством активации PLC-гамма (2) в клетках, стимулированных эритропоэтином». Сотовая связь. 14 (10): 869–78. Дои:10.1016 / S0898-6568 (02) 00036-0. PMID  12135708.
  18. ^ а б c d е Воан Т.Ю., Верма С., Бантинг К.Д. (2011). «Grb2-ассоциированные связывающие (Gab) белки в биологии гемопоэтических и иммунных клеток». Американский журнал исследований крови. 1 (2): 130–134. ЧВК  3232456. PMID  22163099.
  19. ^ а б Чжао Ц., Ма Х., Босси-Ветцель Э., Липтон С.А., Чжан Ц., Фэн Г.С. (сентябрь 2003 г.). «GC-GAP, белок, активирующий ГТФазу семейства Rho, который взаимодействует с сигнальными адаптерами Gab1 и Gab2». Журнал биологической химии. 278 (36): 34641–53. Дои:10.1074 / jbc.M304594200. PMID  12819203.
  20. ^ Рейман Э.М., Вебстер Дж. А., Майерс А. Дж., Харди Дж., Данкли Т., Зисманн В. Л. и др. (Июнь 2007 г.). «Аллели GAB2 изменяют риск болезни Альцгеймера у носителей APOE epsilon4». Нейрон. 54 (5): 713–20. Дои:10.1016 / j.neuron.2007.05.022. ЧВК  2587162. PMID  17553421. Бесплатный полный текст Бесплатный PDF Генетические данные в открытом доступе В архиве 28 сентября 2007 г. Wayback Machine
  21. ^ а б c Уильямсон Дж, Голдман Дж, Мардер К.С. (март 2009 г.). «Генетические аспекты болезни Альцгеймера». Невролог. 15 (2): 80–6. Дои:10.1097 / NRL.0b013e318187e76b. ЧВК  3052768. PMID  19276785.
  22. ^ Бертрам Л., Танзи Р. Э. (октябрь 2009 г.). «Полногеномные исследования ассоциации при болезни Альцгеймера». Молекулярная генетика человека. 18 (R2): R137–45. Дои:10.1093 / hmg / ddp406. ЧВК  2758713. PMID  19808789.
  23. ^ Нисида К., Хирано Т. (декабрь 2003 г.). «Роль адаптерных белков каркаса семейства Gab в передаче сигнала рецепторов цитокинов и факторов роста». Наука о раке. 94 (12): 1029–33. Дои:10.1111 / j.1349-7006.2003.tb01396.x. PMID  14662016. S2CID  23256930.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка