Перилипин-1 - Perilipin-1

PLIN1
Идентификаторы
ПсевдонимыPLIN1, FPLD4, PERI, PLIN, перилипин 1
Внешние идентификаторыOMIM: 170290 MGI: 1890505 ГомолоГен: 2001 Генные карты: PLIN1
Расположение гена (человек)
Хромосома 15 (человек)
Chr.Хромосома 15 (человек)[1]
Хромосома 15 (человек)
Геномное расположение для PLIN1
Геномное расположение для PLIN1
Группа15q26.1Начинать89,664,367 бп[1]
Конец89,679,427 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE PLIN 205913 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

5346

103968

Ансамбль

ENSG00000166819

ENSMUSG00000030546

UniProt

O60240

Q8CGN5

RefSeq (мРНК)

NM_001145311
NM_002666

NM_001113471
NM_175640

RefSeq (белок)

NP_001138783
NP_002657

NP_001106942
NP_783571

Расположение (UCSC)Chr 15: 89.66 - 89.68 МбChr 7: 79.72 - 79.73 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Перилипин, также известный как белок, связанный с липидными каплями, Перилипин 1, или ПЛИН, это белок что у людей кодируется ПЛИН ген.[5] Перилипины - это семейство белков, которые связаны с поверхностью липидные капли. Фосфорилирование перилипина необходимо для мобилизации жиров в жировой ткани.[6]

Семейство белков перилипина

Перилипин является частью семейства генов, состоящего из шести известных в настоящее время членов. В позвоночные, близкородственные гены включают адипофилин (также известный как белок, связанный с дифференцировкой жировой ткани, или Перилипин 2), TIP47 (Перилипин 3), Перилипин 4 и Перилипин 5 (также называемый MLDP, LSDP5 или OXPAT). Насекомые экспрессируют родственные белки, LSD1 и LSD2, в жирных телах.[7] Дрожжи Saccharomyces cerevisiae экспрессирует PLN1 (ранее PET10), который стабилизирует липидные капли и помогает в их сборке.[8]

Эволюция

Считается, что перилипины имеют свое происхождение от общего предкового гена, который во время первой и второй дупликации генома позвоночных дал начало шести типам генов PLIN.[9]

Эволюция семейства перилипинов. У рыб можно найти PLIN 1–6, тогда как у млекопитающих только PLIN1–5.

Состав и структура

Прогнозирование третичной структуры перилипина-1 (A), смоделированное для предположения потенциальных ингибиторов. Было предсказано, что 4-нитрофенил-2,3,4-три-O-левулиноил-α-D-маннопиранозид (B) основан на водородных связях, которые могут быть установлены между обеими структурами (C).[10]

Человеческий перилипин

Перилипин-1 человека состоит из 522 аминокислоты, что в сумме дает молекулярную массу 55,990 кДа. Он представляет собой примерное количество из 15 сайтов фосфорилирования (остатки 81, 85, 126, 130, 132, 137, 174, 299, 301, 382, ​​384, 408, 436, 497, 499 и 522).[11] из которых 3 - выделенные жирным шрифтом - предположительно имеют отношение к стимулированному липолизу посредством фосфорилирования PKA - они соответствуют сайтам фосфорилирования PKA 1, 5 и 6 соответственно.[12] Композиционный уклон Глютаминовая кислота можно найти между остатками 307 и 316.[13] Его вторичная структура было предложено, чтобы соответствовать исключительно частично гидрофобным α-спирали,[10] а также соответствующие витки и изгибы.

В то время как перилипин-1 кодируется одним геном, альтернативный сплайсинг мРНК процессы могут привести к трем изоформы белка (Перилипин А, В и С). И перилипин A, и B представляют общие N-концевые области, отличающиеся от C-концевых.[14] Конкретно, начиная с N-конца перилипина-1, можно найти домен PAT, характерный для его семейства белков, за которым следует также характерная повторяющаяся последовательность из 13 остатков, которые образуют амфипатический спирали, играющие активную роль в связывании мембран.[15]- и пучок из 4 спиралей перед С-концевым углеродом[16] В Перилипине А, липофил природа придают слегка гидрофобные аминокислоты, сконцентрированные в центральных 25% последовательность, область, которая прикрепляет белок к сердцевине липидной капли.[17]

Перилипин
Идентификаторы
СимволПерилипин
PfamPF03036
ИнтерПроIPR004279

Перилипин мышиный

В отличие от своего человеческого ортолога, он состоит из 517 аминокислот, в первичной структуре которых можно выделить несколько участков. Три умеренно гидрофобный последовательности (H1, H2, H3) 18 бэр (243-260 аминокислотных остатков), 23 rem (320-332 аминокислотных остатка) и 16 rem (349-364 аминокислотных остатка) могут быть идентифицированы в центре белка, а также кислые область из 28 остатков, где оба глутаминовый и аспарагиновый кислоты в сумме составляют 19 из них. Пять последовательностей длиной 18 остатков, которые могут образовывать амфипатические β-складчатые листы - согласно прогнозу, сделанному с помощью программы LOCATE - находятся между аа 111 и 182. Серины занимая позиции 81, 222, 276, 433, 492 и 517, действуют как сайты фосфорилирования - пронумерованные от 1 до 6 - для PKA,[18] а также несколько других треонины и серины которые добавляют до 27 сайтов фосфорилирования.[19]

Функция

Перилипин - это белок, обволакивающий липидные капли (LDs) в адипоциты,[20] то толстый - хранение ячеек в жировая ткань. Фактически, PLIN1 сильно экспрессируется в белых адипоцитах.[21]

Контролирует липид адипоцитов метаболизм.[22] Он выполняет важные функции по регулированию базальной и гормональной стимуляции. липолиз[23] а также увеличивает образование больших ЛД, что подразумевает увеличение синтеза триглицериды.[21]

У людей перилипин А является наиболее распространенным белком, связанным с LD адипоцитов.[7] а более низкая экспрессия PLIN1 связана с более высокой скоростью липолиза.[24]

В базовых условиях перилипин действует как защитное покрытие LD из естественных липазы, Такие как гормоночувствительная липаза (HSL) и липаза триглицеридов жировой ткани (ATGL),[25][24] которые расщепляют триглицериды на глицерин и бесплатно жирные кислоты для использования в липидном обмене.[6]

Во время дефицита энергии перилипин гиперфосфорилированный к PKA следующий β-адренергический активация рецепторов.[6] Фосфорилированный перилипин изменяет конформацию, подвергая накопленные липиды гормоночувствительному липазному липолизу.

Модулятор липидного обмена адипоцитов

В частности, в базальном состоянии перилипин А обеспечивает низкий уровень базального липолиза.[26] за счет уменьшения доступа цитозольных липаз к хранящемуся триацилглицерину в ЛД[23]. Он обнаружен на их поверхности в комплексе с CGI-58, соактиватором ATGL. ATGL также может быть в этом комплексе, но находится в состоянии покоя.[27]

В условиях липолитической стимуляции PKA активируется и фосфорилирует до 6 Серин остатков на перилипине A (Ser81, 222, 276, 433, 492 и 517) и 2 на HSL (Ser659 и 660).[27] Хотя PKA также фосфорилирует HSL, что может увеличивать его активность, более чем 50-кратное увеличение мобилизации жира (вызвано адреналин ) в первую очередь связано с фосфорилированием перилипина[нужна цитата ].

Затем фосфорилированный HSL перемещается на поверхность LD и связывается с перилипином А и адипоцитарным жирнокислотным белком (AFABP).[27] Следовательно, HSL получает доступ к триацилглицерину (TAG) и диацилглицерину (DAG), субстратам в LD. Кроме того, CGI-58 отделяется от внешнего слоя LD, что приводит к перераспределению ATGL.[23] В частности, ATGL взаимодействует с перилипином А через фосфорилированный Ser517.[27]

В результате фосфорилирование PKA предполагает одновременное обогащение HLS и ATGL, что способствует максимальному липолизу двумя липазами.[23]

ЛИПОЛИЗ В ЛИПИДНЫХ КАПЛЯХ: В базовых условиях липолиз ТАГ и ДАГ происходит на низких уровнях благодаря перилипину А, тогда как в моделируемых условиях фосфорилированный перилипин А обеспечивает максимальный липолиз ТАГ и ДАГ.

Клиническое значение

Перилипин - важный регулятор накопления липидов.[6] Как сверхэкспрессия, так и дефицит белка, вызванные мутацией, приводят к серьезным проблемам со здоровьем.

Сверхэкспрессия

Перилипин выражение возвышается в тучный животные и люди. Полиморфизм в гене перилипина человека (PLIN) был связан с изменчивостью в регуляции массы тела и может иметь генетическое влияние на риск ожирения у людей.[28]

Этот белок можно модифицировать O-связанным ацетилглюкозамином (O-GlNac ) фрагменты и фермент, который вмешивается, O-GlcNAc трансфераза (OGT). Обилие препятствий OGT липолиз и способствует ожирению, вызванному диетой, и инсулинорезистентности всего тела. Исследования также предполагают, что сверхэкспрессия передачи сигналов O-GlcNAc жировой ткани является молекулярным проявлением ожирения и диабета у людей.[29]

Дефицит

Мыши с нулевым перилипином едят больше еды, чем дикого типа мыши, но получают на 1/3 меньше жира, чем мыши дикого типа на той же диете; перилипин-нулевые мыши тоньше, с большей безжировой мышечной массой.[30] Мыши с нулевым перилипином также демонстрируют повышенное лептин производство и большая тенденция к развитию резистентность к инсулину чем у мышей дикого типа. Несмотря на то, что у мышей с нулевым перилипином наблюдается меньшая жировая масса и более высокая инсулинорезистентность, они не проявляют признаков всего липодистрофического фенотип.[31]

Исследования показывают, что у людей дефицит PLIN1 вызывает липодистрофические синдромы.[32], что препятствует оптимальному накоплению триглицеридов в адипоцитах, что является следствием аномального отложения липидов в таких тканях, как скелетные мышцы и печень. Накопление липидов в печени приводит к инсулинорезистентности и гипертриглицеридемия. Пораженные пациенты характеризуются подкожно-жировой клетчаткой с меньшим, чем обычно, адипоцитами, инфильтрацией макрофагов и фиброз.

Эти данные подтверждают новую первичную форму наследственной липодистрофия и подчеркнуть серьезные метаболические последствия нарушения образования липидных капель в жировой ткани.

В частности, варианты 13041A> G и 14995A> T были связаны с повышенным риском ожирения у женщин, а варианты 11482G> A были связаны со снижением экспрессии перилипина и повышенным липолизом у женщин.[33][34]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000166819 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000030546 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ "Entrez Gene: перилипин PLIN".
  6. ^ а б c d Мобилизация и клеточное поглощение накопленных жиров (с анимацией)
  7. ^ а б Брасемле Д.Л., Субраманиан В., Гарсия А., Марцинкевич А., Ротенберг А. (июнь 2009 г.). «Перилипин А и контроль метаболизма триацилглицерина». Молекулярная и клеточная биохимия. 326 (1–2): 15–21. Дои:10.1007 / s11010-008-9998-8. PMID  19116774. S2CID  19802945.
  8. ^ Гао Кью, Биннс Д.Д., Кинч Л.Н., Гришин Н.В., Ортиз Н., Чен Икс, Гудман Дж.М. (октябрь 2017 г.). «Pet10p - это дрожжевой перилипин, который стабилизирует липидные капли и способствует их сборке». Журнал клеточной биологии. 216 (10): 3199–3217. Дои:10.1083 / jcb.201610013. ЧВК  5626530. PMID  28801319.
  9. ^ «Перилипин-5», Википедия, 2020-11-03, получено 2020-11-09
  10. ^ а б Noureldein MH (2014). «Открытие in silico ингибитора перилипина 1, который будет использоваться в качестве нового средства лечения ожирения». Европейский обзор медицинских и фармакологических наук. 18 (4): 457–60. PMID  24610610.
  11. ^ Биан И, Сонг Ц, Ченг К., Донг М, Ван Ф, Хуанг Дж и др. (Январь 2014). «Ферментный подход RP-RPLC для углубленного анализа фосфопротеома печени человека». Журнал протеомики. 96: 253–62. Дои:10.1016 / j.jprot.2013.11.014. PMID  24275569.
  12. ^ Sztalryd C, Xu G, Dorward H, Tansey JT, Contreras JA, Kimmel AR, Londos C (июнь 2003 г.). «Перилипин А необходим для транслокации гормоночувствительной липазы во время липолитической активации». Журнал клеточной биологии. 161 (6): 1093–103. Дои:10.1083 / jcb.200210169. ЧВК  2172984. PMID  12810697.
  13. ^ «PLIN1 - перилипин-1 - Homo sapiens (человек) - ген и белок PLIN1». www.uniprot.org. Получено 2020-11-01.
  14. ^ Лондос С., Брасемле Д.Л., Шульц С.Дж., Сегрест Дж.П., Киммель А.Р. (февраль 1999 г.). «Перилипины, ADRP и другие белки, которые связываются с внутриклеточными капельками нейтральных липидов в клетках животных». Семинары по клеточной биологии и биологии развития. 10 (1): 51–8. Дои:10.1006 / scdb.1998.0275. PMID  10355028.
  15. ^ Rowe ER, Mimmack ML, Barbosa AD, Haider A, Isaac I, Ouberai MM, et al. (Март 2016 г.). «Консервированные амфипатические спирали опосредуют нацеливание липидных капель перилипинов 1-3». Журнал биологической химии. 291 (13): 6664–78. Дои:10.1074 / jbc.M115.691048. ЧВК  4807253. PMID  26742848.
  16. ^ Итабе Х., Ямагути Т., Нимура С., Сасабэ Н. (апрель 2017 г.). «Перилипины: разнообразие белков внутриклеточных липидных капель». Липиды в здоровье и болезнях. 16 (1): 83. Дои:10.1186 / s12944-017-0473-у. ЧВК  5410086. PMID  28454542.
  17. ^ Гарсия А., Сековски А., Субраманиан В., Брасемле Д.Л. (январь 2003 г.). «Центральный домен необходим для нацеливания и закрепления перилипина А на липидных каплях». Журнал биологической химии. 278 (1): 625–35. Дои:10.1074 / jbc.M206602200. PMID  12407111. S2CID  12795601.
  18. ^ Чжан Х. Х., Соуза С. К., Мулиро К. В., Кремер Ф. Б., Обин М. С., Гринберг А. С. (декабрь 2003 г.). «Селективные к липазе функциональные домены перилипина А по-разному регулируют конститутивный и стимулируемый протеинкиназой А липолиз». Журнал биологической химии. 278 (51): 51535–42. Дои:10.1074 / jbc.M309591200. PMID  14527948. S2CID  8227051.
  19. ^ Rogne M, Chu DT, Küntziger TM, Mylonakou MN, Collas P, Tasken K (июнь 2018 г.). Партон Р.Г. (ред.). «OPA1-заякоренная PKA фосфорилирует перилипин 1 на S522 и S497 в адипоцитах, дифференцированных из стволовых клеток жировой ткани человека». Молекулярная биология клетки. 29 (12): 1487–1501. Дои:10.1091 / mbc.E17-09-0538. ЧВК  6014102. PMID  29688805.
  20. ^ Гринберг А.С., Иган Дж. Дж., Век С. А., Гарти Н. Б., Бланшетт-Маки Е. Дж., Лондон С. (июнь 1991 г.). «Перилипин, главный гормонально регулируемый адипоцит-специфический фосфопротеин, связанный с периферией липидных капелек». Журнал биологической химии. 266 (17): 11341–6. PMID  2040638.
  21. ^ а б Shijun L, Khan R, Raza SH, Jieyun H, Chugang M, Kaster N, et al. (Май 2020 г.). «Функция и характеристика промоторной области перилипина 1 (PLIN1): роли E2F1, PLAG1, C / EBPβ и SMAD3 в адипоцитах крупного рогатого скота». Геномика. 112 (3): 2400–2409. Дои:10.1016 / j.ygeno.2020.01.012. PMID  31981700.
  22. ^ "UniProtKB - O60240 (PLIN1_HUMAN)".
  23. ^ а б c d Brasaemle DL (декабрь 2007 г.). «Серия тематических обзоров: биология адипоцитов. Семейство перилипинов структурных липидных капельных белков: стабилизация липидных капель и контроль липолиза». Журнал липидных исследований. 48 (12): 2547–59. Дои:10.1194 / мл. R700014-JLR200. PMID  17878492. S2CID  38744670.
  24. ^ а б Grahn TH, Zhang Y, Lee MJ, Sommer AG, Mostoslavsky G, Fried SK и др. (Март 2013 г.). «Взаимодействие FSP27 и PLIN1 способствует образованию больших липидных капель в адипоцитах человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 432 (2): 296–301. Дои:10.1016 / j.bbrc.2013.01.113. ЧВК  3595328. PMID  23399566.
  25. ^ Вонг К. (2000-11-29). «Изготовление жиронепроницаемых мышей». Scientific American. Получено 2009-05-22.
  26. ^ Sztalryd C, Brasaemle DL (октябрь 2017 г.). «Семейство перилипинов липидных капель: привратники внутриклеточного липолиза». Biochimica et Biophysica Acta. Молекулярная и клеточная биология липидов. 1862 (10, часть B): 1221–1232. Дои:10.1016 / j.bbalip.2017.07.009. ЧВК  5595658. PMID  28754637.
  27. ^ а б c d Bickel PE, Tansey JT, Welte MA (июнь 2009 г.). «Белки PAT, древнее семейство белков липидных капель, которые регулируют клеточные запасы липидов». Biochimica et Biophysica Acta. 1791 (6): 419–40. Дои:10.1016 / j.bbalip.2009.04.002. ЧВК  2782626. PMID  19375517.
  28. ^ Soenen S, Mariman EC, Vogels N, Bouwman FG, den Hoed M, Brown L, Westerterp-Plantenga MS (март 2009 г.). «Взаимосвязь между полиморфизмом гена перилипина и массой тела и составом тела во время потери веса и поддержания веса». Физиология и поведение. 96 (4–5): 723–8. Дои:10.1016 / j.physbeh.2009.01.011. PMID  19385027. S2CID  24747708.
  29. ^ Ян Й, Фу М., Ли MD, Чжан К., Чжан Б., Ван С. и др. (Январь 2020 г.). «O-GlcNAc трансфераза ингибирует липолиз висцерального жира и способствует ожирению, вызванному диетой». Nature Communications. 11 (1): 181. Дои:10.1038 / s41467-019-13914-8. ЧВК  6954210. PMID  31924761.
  30. ^ telegraph.co.uk, 19 июня 2001 г., Highfield R (2000-11-29). «Картофельные мышки открывают для себя ленивый способ оставаться стройным». Дейли Телеграф. Лондон. Получено 2008-09-03.
  31. ^ Tansey JT, Sztalryd C, Gruia-Gray J, Roush DL, Zee JV, Gavrilova O, et al. (Май 2001 г.). «Удаление перилипина приводит к тому, что у худых мышей наблюдается аберрантный липолиз адипоцитов, повышенное производство лептина и устойчивость к ожирению, вызванному диетой». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 98 (11): 6494–9. Дои:10.1073 / pnas.101042998. ЧВК  33496. PMID  11371650.
  32. ^ Гандотра С., Ле Дор С., Боттомли В., Сервера П., Жираль П., Резник Ю. и др. (Февраль 2011 г.). «Дефицит перилипина и аутосомно-доминантная частичная липодистрофия». Медицинский журнал Новой Англии. 364 (8): 740–8. Дои:10.1056 / NEJMoa1007487. ЧВК  3773916. PMID  21345103.
  33. ^ Ци Л., Шен Х., Ларсон И., Шефер Э. Дж., Гринберг А.С., Трегуэ Д.А. и др. (Ноябрь 2004 г.). «Гендерная ассоциация гаплотипа гена перилипина с риском ожирения в белом населении». Исследование ожирения. 12 (11): 1758–65. Дои:10.1038 / обы.2004.218. PMID  15601970.
  34. ^ Корелла Д., Ци Л., Сорли Дж. В., Годой Д., Портолес О., Колтелл О. и др. (Сентябрь 2005 г.). «Субъекты с ожирением, несущие полиморфизм 11482G> A в локусе перилипина, устойчивы к потере веса после диетического ограничения энергии». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 90 (9): 5121–6. Дои:10.1210 / jc.2005-0576. PMID  15985482.

дальнейшее чтение