Прогнозирование белок-белкового взаимодействия - Protein–protein interaction prediction

Прогнозирование белок-белкового взаимодействия это поле, объединяющее биоинформатика и структурная биология в попытке идентифицировать и каталогизировать физические взаимодействия между парами или группами белков. Понимание белок-белковые взаимодействия важен для исследования внутриклеточных сигнальных путей, моделирования структур белковых комплексов и для понимания различных биохимических процессов.

Экспериментально, физические взаимодействия между парами белков можно определить с помощью различных методов, включая дрожжевые двугибридный системы, анализы комплементации белковых фрагментов (PCA), аффинная очистка /масс-спектрометрии, белковые микрочипы, резонансный перенос энергии флуоресценции (FRET) и Микромасштабный термофорез (MST). Попытки экспериментального определения интерактом многих видов продолжаются. Экспериментально определенные взаимодействия обычно служат основой для вычислительные методы для прогнозирования взаимодействий, например с помощью гомологичный белковые последовательности разных видов. Однако есть также методы, предсказывающие взаимодействия de novo, без предварительного знания существующих взаимодействий.

Методы

Белки, которые взаимодействуют, с большей вероятностью будут эволюционировать вместе,[1][2][3][4] следовательно, можно делать выводы о взаимодействиях между парами белков на основании их филогенетических расстояний. Также в некоторых случаях наблюдалось, что пары взаимодействующих белков слились с ортологами у других организмов. Кроме того, ряд связанных белковых комплексов был структурно решен и может быть использован для идентификации остатков, которые опосредуют взаимодействие, так что аналогичные мотивы могут быть локализованы в других организмах.

Филогенетическое профилирование

Рисунок А.Филогенетические профили четырех генов (A, B, C и D) показаны справа. «1» означает наличие гена в геноме, а «0» означает отсутствие. Два идентичных профиля генов A и B выделены желтым.[5].

Филогенетический профиль метод основан на гипотезе о том, что если два или более белка одновременно присутствуют или отсутствуют в нескольких геномах, то они, вероятно, функционально связаны.[5] Рисунок А иллюстрирует гипотетическую ситуацию, в которой белки A и B идентифицируются как функционально связанные из-за их идентичных филогенетических профилей в 5 различных геномах. Объединенный институт генома предоставляет интегрированную базу данных микробных геномов и микробиомов (JGI IMG ), в которой есть инструмент филогенетического профилирования отдельных генов и генных кассет.

Прогнозирование совместно эволюционирующих пар белков на основе сходных филогенетических деревьев

Было замечено, что филогенетические деревья лигандов и рецепторов часто были более похожими, чем из-за случайности.[4] Вероятно, это потому, что они столкнулись с аналогичным давлением отбора и эволюционировали вместе. Этот способ[6] использует филогенетические деревья пар белков, чтобы определить, существуют ли взаимодействия. Для этого находят гомологи интересующих белков (используя инструмент поиска последовательности, такой как ВЗРЫВ ) и выполняется выравнивание нескольких последовательностей (с помощью инструментов выравнивания, таких как Clustal ), чтобы построить матрицы расстояний для каждого из интересующих белков.[4] Затем матрицы расстояний следует использовать для построения филогенетических деревьев. Однако сравнение филогенетических деревьев затруднено, и современные методы позволяют обойти это, просто сравнивая матрицы расстояний.[4]. Матрицы расстояний белков используются для расчета коэффициента корреляции, в котором большее значение соответствует совместной эволюции. Преимущество сравнения матриц расстояний вместо филогенетических деревьев заключается в том, что результаты не зависят от использованного метода построения дерева. Обратной стороной является то, что матрицы различий не являются идеальным представлением филогенетических деревьев, и неточности могут возникнуть в результате использования такого ярлыка.[4] Еще один фактор, заслуживающий внимания, заключается в том, что есть общие черты между филогенетическими деревьями любых белков, даже тех, которые не взаимодействуют друг с другом. Если оставить это без внимания, это может привести к высокому уровню ложных срабатываний. По этой причине некоторые методы создают фоновое дерево с использованием последовательностей 16S рРНК, которые они используют в качестве канонического дерева жизни. Матрица расстояний, построенная на основе этого древа жизни, затем вычитается из матриц расстояний интересующих белков.[7] Однако, поскольку матрицы расстояний РНК и матрицы расстояний ДНК имеют разный масштаб, предположительно потому, что РНК и ДНК имеют разные скорости мутаций, матрицу РНК необходимо масштабировать, прежде чем ее можно будет вычесть из матриц ДНК.[7] Используя белки молекулярных часов, можно рассчитать масштабный коэффициент для расстояния до белка / расстояния РНК.[7] Этот коэффициент используется для изменения масштаба матрицы РНК.

Рисунок Б. Фермент сукцинил-КоА-трансфераза человека представлен двумя синими и зелеными полосами вверху изображения. Альфа-субъединица фермента ацетат-КоА-трансферазы гомологична первой половине фермента, представленной синей полосой. Бета-субъединица фермента ацетат-КоА-трансферазы гомологична второй половине фермента, представленной зеленой полосой. Этот маг был адаптирован из книги Uetz, P. & Pohl, E. (2018). Взаимодействие белок-белок и белок-ДНК. В: Винк М. (ред.), Введение в молекулярную биотехнологию, 3-е изд. Вайли-ВЧ, под давлением.

Метод розеттского камня (слияние генов)

Метод Розеттского камня или Domain Fusion основан на гипотезе о том, что взаимодействующие белки иногда сливаются в один белок[3]. Например, два или более отдельных белка в геноме могут быть идентифицированы как слитые в один белок в другом геноме. Отдельные белки могут взаимодействовать и, следовательно, функционально связаны. Примером этого является Трансфераза сукцинил-коА человека фермент, который у человека встречается как один белок, но как два отдельных белка, Ацетат-КоА Трансфераза альфа и Ацетат-КоА Трансфераза бета, в кишечная палочка[3]. Чтобы идентифицировать эти последовательности, алгоритм подобия последовательностей, такой как тот, который используется ВЗРЫВ является необходимым. Например, если бы у нас были аминокислотные последовательности белков A и B и аминокислотные последовательности всех белков в определенном геноме, мы могли бы проверить каждый белок в этом геноме на предмет неперекрывающихся областей сходства последовательностей с белками A и B. . Рисунок B изображает выравнивание последовательности BLAST сукцинил-коА трансферазы с двумя отдельными гомологами в E. coli. Две субъединицы имеют неперекрывающиеся области сходства последовательностей с человеческим белком, обозначенные розовыми областями, причем альфа-субъединица похожа на первую половину белка, а бета-подобная на вторую половину. Одним из ограничений этого метода является то, что не все взаимодействующие белки могут быть обнаружены слитыми в другом геноме и, следовательно, не могут быть идентифицированы этим методом. С другой стороны, слияние двух белков не требует их физического взаимодействия. Например, SH2 и SH3 домены в src белок как известно, взаимодействуют. Однако многие белки обладают гомологами этих доменов, и не все они взаимодействуют.[3].

Рисунок C. Организация оперона trp у трех разных видов бактерий: кишечная палочка, Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori. Только гены trpA и trpB являются соседними у всех трех организмов и, таким образом, предсказано, что они будут взаимодействовать с помощью метода консервативного соседства генов. Это изображение было адаптировано из Dandekar, T., Snel, B., Huynen, M., & Bork, P. (1998). Сохранение порядка генов: отпечаток белков, которые физически взаимодействуют. Направления биохимических наук, 23(9), 324-328.[1]

Сохраненное соседство генов

Метод консервативного соседства основан на гипотезе о том, что если гены, кодирующие два белка, являются соседями по хромосоме во многих геномах, то они, вероятно, функционально связаны. Этот метод основан на наблюдении Bork et al. сохранения пар генов в девяти бактериальных и архейных геномах. Этот метод наиболее эффективен для прокариот с оперонами, поскольку организация генов в опероне обычно связана с функцией.[8]. Например, trpA и trpB гены в кишечная палочка кодировать две субъединицы триптофансинтаза Известно, что фермент, взаимодействуя, катализирует единственную реакцию. Было показано, что соседство этих двух генов сохраняется в девяти различных бактериальных и архейных геномах.[8].

Методы классификации

Методы классификации используют данные для обучения программы (классификатора) различению положительных примеров взаимодействующих пар белок / домен от отрицательных примеров невзаимодействующих пар. Популярные классификаторы - это случайное определение леса (RFD) и машины опорных векторов. RFD дает результаты, основанные на составе доменов взаимодействующих и невзаимодействующих пар белков. Когда дается пара белков для классификации, RFD сначала создает представление пары белков в векторе.[9] Вектор содержит все типы доменов, используемых для обучения RFD, и для каждого типа домена вектор также содержит значение 0, 1 или 2. Если пара белков не содержит определенного домена, то значение для этого домена равно 0 Если один из белков пары содержит домен, то значение равно 1. Если оба белка содержат домен, то значение равно 2.[9] Используя обучающие данные, RFD создает лес решений, состоящий из множества деревьев решений. Каждое дерево решений оценивает несколько доменов и на основе наличия или отсутствия взаимодействий в этих доменах принимает решение о том, взаимодействует ли пара белков. Векторное представление пары белков оценивается каждым деревом, чтобы определить, являются ли они взаимодействующей парой или невзаимодействующей парой. Лес подсчитывает все входные данные от деревьев, чтобы принять окончательное решение.[9] Сила этого метода в том, что он не предполагает, что домены взаимодействуют независимо друг от друга. Это позволяет использовать несколько доменов в белках для прогнозирования.[9] Это большой шаг вперед по сравнению с предыдущими методами, которые могли прогнозировать только на основе одной пары доменов. Ограничение этого метода заключается в том, что он полагается на набор обучающих данных для получения результатов. Таким образом, использование разных наборов обучающих данных может повлиять на результаты.

Вывод взаимодействий из гомологичных структур

Эта группа методов[10][9][11][12][13][14] использует известные комплексные структуры белков для прогнозирования и структурного моделирования взаимодействий между запрашиваемыми последовательностями белков. Процесс прогнозирования обычно начинается с использования метода на основе последовательности (например, Interolog ) для поиска структур белковых комплексов, гомологичных запрашиваемым последовательностям. Эти известные сложные структуры затем используются в качестве шаблонов для структурного моделирования взаимодействия между последовательностями запросов. Этот метод имеет то преимущество, что не только делает вывод о взаимодействиях белков, но также предлагает модели того, как белки взаимодействуют структурно, что может дать некоторое представление о механизме этого взаимодействия на атомном уровне. С другой стороны, способность этих методов делать прогнозы ограничена ограниченным числом известных структур белковых комплексов.

Методы ассоциации

Методы ассоциации ищут характерные последовательности или мотивы, которые могут помочь различить взаимодействующие и невзаимодействующие пары. Классификатор обучается путем поиска пар последовательность-сигнатура, где один белок содержит одну сигнатуру последовательности, а его взаимодействующий партнер содержит другую сигнатуру последовательности.[15] Они специально ищут сигнатуры последовательности, которые чаще встречаются вместе, чем случайно. При этом используется оценка логарифма шансов, которая вычисляется как log2 (Pij / PiPj), где Pij - наблюдаемая частота доменов i и j, встречающихся в одной паре белков; Pi и Pj - фоновые частоты областей i и j в данных. Прогнозируемые доменные взаимодействия - это взаимодействия с положительными логарифмическими оценками шансов, которые также имеют несколько вхождений в базе данных.[15] Обратной стороной этого метода является то, что он рассматривает каждую пару взаимодействующих доменов отдельно и предполагает, что они взаимодействуют независимо друг от друга.

Выявление структурных паттернов

Этот способ[16][17] строит библиотеку известных межбелковых интерфейсов из PDB, где интерфейсы определяются как пары полипептидных фрагментов, которые ниже порогового значения, немного превышающего Радиус Ван-дер-Ваальса вовлеченных атомов. Затем последовательности в библиотеке группируются на основе структурного выравнивания, и избыточные последовательности удаляются. Остатки, которые имеют высокий (обычно> 50%) уровень частоты для данной позиции, считаются горячими точками.[18] Затем эта библиотека используется для определения потенциальных взаимодействий между парами целей, при условии, что они имеют известную структуру (т.е. присутствуют в PDB ).

Байесовское сетевое моделирование

Байесовские методы[19] объединить данные из самых разных источников, включая экспериментальные результаты и предыдущие расчетные прогнозы, и использовать эти функции для оценки вероятности того, что конкретное потенциальное взаимодействие с белками является истинно положительным результатом. Эти методы полезны, потому что экспериментальные процедуры, особенно эксперименты с двумя гибридами дрожжей, чрезвычайно шумны и дают много ложных срабатываний, в то время как ранее упомянутые вычислительные методы могут предоставить только косвенные доказательства того, что конкретная пара белков может взаимодействовать.[20]

Анализ исключения пары доменов

Анализ исключения пары доменов[21] обнаруживает специфические доменные взаимодействия, которые трудно обнаружить с помощью байесовских методов. Байесовские методы хороши для обнаружения неспецифических беспорядочных взаимодействий и не очень хороши для обнаружения редких специфических взаимодействий. Метод анализа исключения пар доменов вычисляет E-score, который измеряет, взаимодействуют ли два домена. Он рассчитывается как log (вероятность того, что два белка взаимодействуют при условии взаимодействия доменов / вероятность того, что два белка взаимодействуют при условии, что домены не взаимодействуют). Вероятности, требуемые в формуле, вычисляются с использованием процедуры максимизации ожиданий, которая представляет собой метод оценки параметров в статистических моделях. Высокие E-баллы указывают на то, что эти два домена, вероятно, будут взаимодействовать, в то время как низкие баллы показывают, что другие домены, образующие пару белков, с большей вероятностью будут нести ответственность за взаимодействие. Недостатком этого метода является то, что он не учитывает ложные срабатывания и ложноотрицания в экспериментальных данных.

Проблема контролируемого обучения

Задачу прогнозирования PPI можно сформулировать как задачу обучения с учителем. В этой парадигме известные белковые взаимодействия контролируют оценку функции, которая может предсказать, существует ли взаимодействие между двумя белками, учитывая данные о белках (например, уровни экспрессии каждого гена в различных экспериментальных условиях, информацию о местоположении, филогенетический профиль и т. .).

Связь с методами стыковки

Область предсказания межбелкового взаимодействия тесно связана с областью белок-белковая стыковка, который пытается использовать геометрические и геометрические соображения для объединения двух белков известной структуры в связанный комплекс. Это полезный метод исследования в случаях, когда оба белка в паре имеют известные структуры и, как известно (или, по крайней мере, сильно подозревается), что они взаимодействуют, но, поскольку так много белков не имеют экспериментально определенных структур, методы прогнозирования взаимодействия на основе последовательностей являются особенно полезен в сочетании с экспериментальными исследованиями организма интерактом.

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б Дандекар Т., Снел Б., Хюйнен М. и Борк П. (1998) "Сохранение порядка генов: отпечатки пальцев белков, которые физически взаимодействуют". Trends Biochem. Sci. (23),324-328
  2. ^ Энрайт А.Дж., Илиопулос И., Кирипидес Н.С. и Узунис К.А. (1999) «Карты взаимодействия белков для полных геномов на основе событий слияния генов». Природа (402), 86-90
  3. ^ а б c d Marcotte E.M., Pellegrini M., Ng H.L., Rice D.W., Yeates T.O., Eisenberg D. (1999) «Определение функции белка и белок-белковых взаимодействий по последовательностям генома». Наука (285), 751-753
  4. ^ а б c d е Pazos, F .; Валенсия, А. (2001). «Сходство филогенетических деревьев как индикатор белок-белкового взаимодействия». Белковая инженерия. 9 (14): 609–614. Дои:10.1093 / белок / 14.9.609.
  5. ^ а б Раман, Картик (15.02.2010). «Построение и анализ сетей белок-белкового взаимодействия». Автоматизированное экспериментирование. 2 (1): 2. Дои:10.1186/1759-4499-2-2. ISSN  1759-4499. ЧВК  2834675. PMID  20334628.
  6. ^ Тан С.Х., Чжан З., Нг С.К. (2004) «СОВЕТ: Автоматическое обнаружение и проверка взаимодействия путем совместной эволюции». Nucl. Ac. Res., 32 (Проблема с веб-сервером): W69-72.
  7. ^ а б c Пазос, Ф; Ranea, JA; Хуан, Д.; Штернберг, MJ (2005). «Оценка коэволюции белков в контексте древа жизни помогает в предсказании интерактома». Дж Мол Биол. 352 (4): 1002–1015. Дои:10.1016 / j.jmb.2005.07.005. PMID  16139301.
  8. ^ а б Дандекар, Т. (1 сентября 1998 г.). «Сохранение порядка генов: отпечатки пальцев белков, которые физически взаимодействуют». Тенденции в биохимических науках. 23 (9): 324–328. Дои:10.1016 / S0968-0004 (98) 01274-2. ISSN  0968-0004.
  9. ^ а б c d е Чен, XW; Лю, М. (2005). «Прогнозирование белок-белковых взаимодействий с использованием структуры леса случайных решений». Биоинформатика. 21 (24): 4394–4400. Дои:10.1093 / биоинформатика / bti721. PMID  16234318.
  10. ^ Aloy, P .; Рассел, Р. Б. (2003). «InterPreTS: прогнозирование взаимодействия белков через третичную структуру». Биоинформатика. 19 (1): 161–162. Дои:10.1093 / биоинформатика / 19.1.161.
  11. ^ Фукухара, Наоши и Такеши Кавабата. (2008) «HOMCOS: сервер для прогнозирования взаимодействующих белковых пар и взаимодействующих сайтов путем моделирования гомологии сложных структур» Исследования нуклеиновых кислот, 36 (S2): 185-.
  12. ^ Киттихотират В., М. Геркин, Р. Э. Бумгарнер и Р. Самудрала (2009) "Protinfo PPC: веб-сервер для предсказания на атомном уровне белковых комплексов" Исследования нуклеиновых кислот, 37 (Проблема с веб-сервером): 519-25.
  13. ^ Сапожник, BA; Zhang, D; Тангуду, Р.Р .; Тяги, М; Фонг, JH; Марчлер-Бауэр, А; Брайант, SH; Madej, T; Панченко, А.Р. (январь 2010 г.). «Сервер предполагаемого биомолекулярного взаимодействия - веб-сервер для анализа и прогнозирования партнеров по взаимодействию с белками и сайтов связывания». Нуклеиновые кислоты Res. 38 (Выпуск базы данных): D518–24. Дои:10.1093 / nar / gkp842. ЧВК  2808861. PMID  19843613.
  14. ^ Esmaielbeiki, R; Небель, JC (2014). «Оценка стыковочных конформаций с использованием предсказанных интерфейсов белков». BMC Bioinformatics. 15: 171. Дои:10.1186/1471-2105-15-171. ЧВК  4057934. PMID  24906633.
  15. ^ а б Sprinzak, E; Маргалит, H (2001). «Коррелированные сигнатуры последовательностей как маркеры белок-белкового взаимодействия». Дж Мол Биол. 311 (4): 681–692. Дои:10.1006 / jmbi.2001.4920. PMID  11518523.
  16. ^ Aytuna, A. S .; Кескин, О .; Гурсой, А. (2005). «Прогнозирование белок-белковых взаимодействий путем сочетания сохранения структуры и последовательности в границах раздела белков». Биоинформатика. 21 (12): 2850–2855. Дои:10.1093 / биоинформатика / bti443. PMID  15855251.
  17. ^ Огмен, У .; Кескин, О .; Aytuna, A.S .; Нусинов, Р .; Гурсой, А. (2005). «ПРИЗМА: белковые взаимодействия посредством структурного соответствия». Nucl. Ac. Res. 33: W331–336. Дои:10.1093 / нар / gki585.
  18. ^ Кескин, О .; Ma, B .; Нусинов, Р. (2004). «Горячие области во взаимодействиях белок-белок: организация и вклад структурно консервативных остатков горячих точек». J. Mol. Биол. 345 (5): 1281–1294. Дои:10.1016 / j.jmb.2004.10.077. PMID  15644221.
  19. ^ Jansen, R; Yu, H; Гринбаум, Д; Kluger, Y; Кроган, штат Нью-Джерси; Чанг, S; Эмили, А; Снайдер, М; Гринблатт, Дж. Ф.; Герштейн, М (2003). «Байесовский сетевой подход для прогнозирования белок-белковых взаимодействий на основе геномных данных». Наука. 302 (5644): 449–53. Bibcode:2003Наука ... 302..449J. CiteSeerX  10.1.1.217.8151. Дои:10.1126 / science.1087361. PMID  14564010.
  20. ^ Zhang, QC; Петри, Д.; Дэн, L; Цян, L; Ши, Й; Чт, Калифорния; Бисикирская, Б; Лефевр, К; Accili, D; Хантер, Т; Маниатис, Т; Калифано, А; Хониг, Б. (2012). «Основанное на структуре предсказание белок-белковых взаимодействий в масштабе всего генома». Природа. 490 (7421): 556–60. Bibcode:2012Натура.490..556Z. Дои:10.1038 / природа11503. ЧВК  3482288. PMID  23023127.
  21. ^ Сапожник, BA; Панченко, А.Р. (2007). «Расшифровка белок-белковых взаимодействий. Часть II. Вычислительные методы для прогнозирования белков и партнеров взаимодействия домена». PLoS Comput Biol. 3 (4): e43. Bibcode:2007PLSCB ... 3 ... 43S. Дои:10.1371 / journal.pcbi.0030043. ЧВК  1857810. PMID  17465672.

внешние ссылки