Анти-ИЛ-6 - Anti-IL-6

Анти-интерлейкин-6 агенты - это класс терапевтических средств. Интерлейкин 6 это цитокин актуален для многих воспалительных заболеваний и многих видов рака.[1] Следовательно, были предприняты поиски средств против IL6.[2][3][4][5][6] В ревматоидный артрит они могут помочь пациентам, которые не реагируют на Ингибиторы TNF.[7]

Первое одобренное лекарство в этом классе, тоцилизумаб (Актемра), представляет собой антитело, направленное против ИЛ6-рецептор.[8] Второй, силтуксимаб (Сильвант), направлен против самого IL-6.[1][9] Силтуксимаб одобрен для лечения отрицательных по вирусу иммунодефицита человека и HHV-8 -отрицательные пациенты с мультицентрическим Болезнь Кастлемана. Силтуксимаб также был протестирован в исследовании фазы I / II для лечения пациентов с метастатической кастрацией. рак простаты в комбинации с доцетаксел И в карцинома почек; фаза II испытаний в рак яичников в результате у 39% пациентов наблюдалась стабилизация заболевания через Ил-6 -регулируемое подавление CCL2, CXCL12 и VEGF.

Тоцилизумаб впервые был использован в крупноклеточный рак легкого. В фазе I / II испытания тоцилизумаба в рак яичников EGFR наблюдалась активация пути, и после ингибирования этого пути гефитиниб рост опухоли уменьшился как in vitro и in vivo.[10]

Сарилумаб был одобрен США FDA в 2017 г. по поводу ревматоидного артрита.[11]

Несколько агентов проходят клинические испытания: олокизумаб (CDP6038)[12][13] эльсилимомаб, BMS-945429 (ALD518), сирукумаб (CNTO 136), левилимаб (BCD-089) и CPSI-2364 очевидный макрофаг-специфический ингибитор пути митоген-активируемой протеинкиназы p38.[14] ALX-0061.[7]:Таблица 1

например при ревматоидном артрите: клазакизумаб, олокизумаб, сарилумаб и сирукумаб показали обнадеживающие результаты фазы 2.[7] Сирукумаб проходит несколько фаз 3 испытаний.[7]:Таблица 1

Агенты в доклинической разработке включают: ARGX-109,[15][16] FE301,[1]и FM101.[17]

Антитела против рецептора IL-6: лечение коронавирусной патологии легких

Вовремя глобальная пандемия SARS-CoV-2 (2019–2020) антагонистические антитела к рецепторам ИЛ-6 были протестированы в клинические испытания для оценки их использования в лечении или профилактике тяжелая пневмония в критическом состоянии COVID-19 пациенты. Такие антитела включают тоцилизумаб и сарилумаб.[18][19] Антитела против самого IL-6, такие как силтуксимаб, также были исследованы.[20]Также: Левилимаб.

ИЛ-6, индуцированный физической нагрузкой

Новое исследование показало, что IL-6 является противовоспалительным цитокином, обладающим множеством полезных эффектов, когда он высвобождается сокращающимися мышцами в качестве миокин. IL-6 ранее был классифицирован как провоспалительный цитокин. Поэтому сначала считалось, что ответ IL-6, вызванный физической нагрузкой, был связан с повреждением мышц.[21] Однако стало очевидно, что эксцентрические упражнения не связаны с большим увеличением плазменного IL-6, чем упражнения, включающие концентрические «не повреждающие» мышечные сокращения. Это открытие демонстрирует, что повреждение мышц не требуется для того, чтобы спровоцировать повышение уровня IL-6 в плазме во время упражнений. Фактически, эксцентрические упражнения могут привести к отсроченному пику и гораздо более медленному снижению уровня ИЛ-6 в плазме во время восстановления.[22] Следовательно, при терапии анти-ИЛ-6 следует учитывать (положительные) противовоспалительные эффекты миокины в целом, включая признанные в настоящее время многочисленные преимущества мышечных Интерлейкин 6.[22]

IL6 и астма

Ожирение является известным фактором риска развития тяжелых астма, и работа предположила, что IL-6 играет роль в регулировании тяжести заболевания при астме, связанной с ожирением.[23]

Лютеолин снижает выработку IL-6 в некоторых нейронах.[24]

Рекомендации

  1. ^ а б c Джонс С.А., Шеллер Дж., Роуз-Джон С. (2011). «Терапевтические стратегии для клинической блокады передачи сигналов IL-6 / gp130». Журнал клинических исследований. 121 (9): 3375–83. Дои:10.1172 / JCI57158. ЧВК  3163962. PMID  21881215.
  2. ^ Бартон Б.Е. (2005). «Интерлейкин-6 и новые стратегии лечения рака, гиперпролиферативных заболеваний и паранеопластических синдромов». Мнение экспертов о терапевтических целях. 9 (4): 737–52. Дои:10.1517/14728222.9.4.737. PMID  16083340.
  3. ^ Смолен Дж. С., Майни Р. Н. (2006). «Интерлейкин-6: новая терапевтическая мишень». Исследования и лечение артрита. 8 (Приложение 2): S5. Дои:10.1186 / ar1969. ЧВК  3226077. PMID  16899109.
  4. ^ Штейн и Сазерленд (1998). «ИЛ-6 как цель открытия лекарств». Открытие наркотиков сегодня. 3 (5): 202–213. Дои:10.1016 / S1359-6446 (97) 01164-1.
  5. ^ «Интерлейкин-6 - новая мишень в борьбе с раком, индуцированным Ras». 2007.
  6. ^ Йокота С (2003). «Интерлейкин 6 как терапевтическая мишень при системном ювенильном идиопатическом артрите». Текущее мнение в ревматологии. 15 (5): 581–6. Дои:10.1097/00002281-200309000-00010. PMID  12960484.
  7. ^ а б c d Танака Y, Мартин Мола Э (2014). «Нацеливание на IL-6 по сравнению с нацеливанием на TNF при ревматоидном артрите: исследования олокизумаба, сарилумаба и сирукумаба». Анналы ревматических болезней. 73 (9): 1595–7. Дои:10.1136 / annrheumdis-2013-205002. PMID  24833786.
  8. ^ Schoels MM, van der Heijde D, Breedveld FC и др. (2013). «Блокирование эффектов интерлейкина-6 при ревматоидном артрите и других воспалительных ревматических заболеваниях: систематический обзор литературы и метаанализ, служащие основой для консенсусного заявления». Анна. Реум. Дис. 72 (4): 583–9. Дои:10.1136 / annrheumdis-2012-202470. ЧВК  3595140. PMID  23144446.
  9. ^ http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/125496s000lbl.pdf[требуется полная цитата ][постоянная мертвая ссылка ]
  10. ^ Корнеев, К.В. Атретханы, КН; Друцкая М.С. Гривенников, С.И. Купраш, ДВ; Недоспасов С.А. (январь 2017 г.). «TLR-сигнализация и провоспалительные цитокины как драйверы онкогенеза». Цитокин. 89: 127–135. Дои:10.1016 / j.cyto.2016.01.021. PMID  26854213.
  11. ^ FDA одобряет сарилумаб при ревматоидном артрите. 2017 г.
  12. ^ «UCB объявляет о начале фазы I исследования кандидата на антитела CDP6038». 2 декабря 2008 г.
  13. ^ «Архивная копия». Архивировано из оригинал на 2015-12-22. Получено 2015-07-26.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)[требуется полная цитата ]
  14. ^ Websky Mv FJ, Ohsawa I, Praktiknjo M, Wehner S, Abu-Elmagd K, Kitamura K, Kalff JC, Schaefer N, Pech T (2013). «Новый гуанилгидразон CPSI-2364 уменьшает ишемическое реперфузионное повреждение после экспериментальной трансплантации тонкой кишки». Трансплантация. 95 (11): 1315–23. Дои:10.1097 / TP.0b013e31828e72fa. PMID  23598944.
  15. ^ «ArGEN-X выиграет грант IWT в размере 1,5 млн евро на развитие проекта человеческих антител, полученных из верблюдовых». 27 сентября 2010 г.
  16. ^ http://www.prnewswire.com/news-releases/ruiyi-formerly-anaphore-and-argen-x-announce-exclusive-worldwide-license-agreement-for-argx-109-a-novel-anti-il- 6-антитело-172634271.html[требуется полная цитата ]
  17. ^ «Formatech пожертвует услуги по созданию и наполнению моноклональных антител FM101 компании Femta Pharmaceuticals под своим« филантропом ». 30 июля 2010 г.
  18. ^ "Regeneron, Sanofi запускают клинические испытания препарата Кевзара в качестве средства для лечения коронавируса". GEN - Новости генной инженерии и биотехнологии. 2020-03-16. Получено 2020-04-11.
  19. ^ "ChinaXiv.org 中国科学院 科技 论文 预 发布 平台". www.chinaxiv.org. Получено 2020-04-11.
  20. ^ «EUSA Pharma начинает исследование силтуксимаба для лечения пациентов с Covid-19». Арена клинических испытаний. 2020-03-19. Получено 2020-04-11.
  21. ^ Bruunsgaard H, Galbo H, Halkjaer-Kristensen J, Johansen TL, MacLean DA, Pedersen BK (1997). «Повышение уровня интерлейкина-6 в сыворотке крови у людей, вызванное физическими упражнениями, связано с повреждением мышц». Журнал физиологии. 499 (3): 833–41. Дои:10.1113 / jphysiol.1997.sp021972. ЧВК  1159298. PMID  9130176.
  22. ^ а б Педерсен Б.К. (2013). «Мышца как секреторный орган». Комплексная физиология. 3 (3): 1337–62. Дои:10.1002 / cphy.c120033. ISBN  9780470650714. PMID  23897689.
  23. ^ Петерс М.С., МакГрат К.В., Хокинс Г.А., Хасти А.Т., Леви Б.Д., Израиль Э., Филипс Б.Р., Маугер Д.Т., Комхейр С.А., Эрзурум СК, Йоханссон М.В., Джарджур Н.Н., Каверстон А.М., Кастро М., Ольгин Ф., Венцель С.Е., Вудрафф П.Г. , Bleecker ER, Fahy JV (2016). «Концентрация интерлейкина-6 в плазме, метаболическая дисфункция и тяжесть астмы: поперечный анализ двух когорт». Ланцет респираторной медицины. 4 (7): 574–84. Дои:10.1016 / S2213-2600 (16) 30048-0. ЧВК  5007068. PMID  27283230.
  24. ^ Джанг С., Келли К.В., Джонсон Р.В. (2008). «Лютеолин снижает выработку IL-6 в микроглии путем ингибирования фосфорилирования JNK и активации AP-1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 105 (21): 7534–9. Bibcode:2008PNAS..105.7534J. Дои:10.1073 / pnas.0802865105. ЧВК  2396685. PMID  18490655.