Йодтиронин дейодиназа - Iodothyronine deiodinase

Тироксин 5'-дейодиназа I типа
Идентификаторы
Номер ЕС1.21.99.4
Количество CAS70712-46-8
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO
Тироксин-5-дейодиназа II типа
Идентификаторы
Номер ЕС1.21.99.3
Количество CAS74506-30-2
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO
Тироксин-5-дейодиназа III типа
4TR3.png
Каталитическое ядро ​​мышиного йодтирониндейодиназы 3, полученное из записи PDB 4TR3 [1]
Идентификаторы
Номер ЕС1.97.1.11
Количество CAS74506-30-2
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO

Йодтиронин дейодиназы (EC 1.21.99.4 и EC 1.21.99.3 ) являются подсемейством дейодиназа ферменты важно при активации и деактивации гормоны щитовидной железы. Тироксин (Т4), предшественник 3,5,3'-трийодтиронин (Т3) преобразуется в T3 по дейодиназной активности. Т3, связывая ядерный рецептор гормона щитовидной железы, влияет на экспрессию генов практически в каждой клетке позвоночных.[2][3] Йодтирониндейодиназы необычны тем, что эти ферменты содержат селен, в виде редко встречающихся аминокислота селеноцистеин.[4][5][6]

Эти ферменты не следует путать с йодтирозин дейодиназы которые также являются дейодиназами, но не членами семейства йодтиронина. Йодтирозин дейодиназы (в отличие от йодтиронин дейодиназ) нет используйте селеноцистеин или селен. Ферменты йодтирозина воздействуют на йодированные молекулы с одним тирозиновым остатком, чтобы улавливать йод, и не используют в качестве субстратов молекулы с двойным тирозиновым остатком различных йодистых веществ.тиронины.

Активация и деактивация

В тканях дейодиназы могут активировать или инактивировать гормоны щитовидной железы:

Большая часть тироксин дейодирование происходит внутри клеток.

Активность деионидазы 2 можно регулировать убиквитинированием:

  • Ковалентное прикрепление убиквитин инактивирует D2, нарушая димеризацию, и направляет его на разложение в протеосома.[7]
  • Деубиквитинирование, удаляющее убиквитин из D2, восстанавливает его активность и предотвращает протеосомную деградацию.[7]
  • Каскад Hedgehog увеличивает убиквитинирование D2 за счет WSB1 активность, снижая активность D2.[7][8]

D-пропранолол ингибирует тироксин дейодиназу, тем самым блокируя превращение T4 к Т3, оказывая некоторый, но минимальный терапевтический эффект.[нужна цитата ]

Реакции

Реакции, катализируемые конкретными изоформами дейодиназы
Активность и регуляция йодтирониндейодиназы

Структура

Три фермента дейодиназы имеют некоторые общие структурные особенности, хотя идентичность их последовательностей ниже 50%. Каждый фермент весит от 29 до 33 кДа.[7] Дейодиназы димерные интегральные мембранные белки с одиночными трансмембранными сегментами и большими шаровидными головками (см. ниже).[9] У них есть складка TRX, содержащая активный сайт включая редкую аминокислоту селеноцистеин и две гистидин остатки.[7][10] Селеноцистеин кодируется кодоном UGA, который обычно означает терминацию пептида через стоп-кодон. В экспериментах по точечной мутации с дейодиназой 1 замена UGA на стоп-кодон TAA приводила к полной потере функции, в то время как замена UGA на цистеин (TGT) заставляла фермент работать с нормальной эффективностью около 10%.[11] Для того чтобы UGA читался как аминокислота селеноцистеина, а не как стоп-кодон, необходимо, чтобы нижестоящий стержень петля Последовательность вставки селеноцистеина (SECIS) присутствует для связывания со связывающим белком-2 SECIS (SBP-2), который связывается с фактором элонгации EFsec.[7] Перевод селеноцистеина неэффективен,[12] даже если это важно для функционирования фермента. Дейодиназа 2 локализована на мембране ER, а дейодиназа 1 и 3 находятся в плазматической мембране.[7]

Родственные каталитические домены дейодиназ 1-3 имеют пероксиредоксиновую складку, связанную с тиоредоксином.[13] Ферменты катализируют восстановительное удаление йода, тем самым окисляя себя подобно Prx, с последующей восстановительной рециркуляцией фермента.

Типы

Йодтиронин дейодиназа I типа
Идентификаторы
СимволDIO1
Альт. символыTXDI1
Ген NCBI1733
HGNC2883
OMIM147892
RefSeqNM_000792
UniProtP49895
Прочие данные
Номер ЕС1.21.99.3
LocusChr. 1 p32-p33
Йодтиронин дейодиназа II типа
Идентификаторы
СимволDIO2
Альт. символыTXDI2, SelY
Ген NCBI1734
HGNC2884
OMIM601413
RefSeqNM_000793
UniProtQ92813
Прочие данные
Номер ЕС1.21.99.4
LocusChr. 14 q24.2-24.3
Йодтиронин дейодиназа III типа
Идентификаторы
СимволDIO3
Альт. символыTXDI3
Ген NCBI1735
HGNC2885
OMIM601038
PDB4TR3
RefSeqNM_001362
UniProtP55073
Прочие данные
Номер ЕС1.97.1.11
LocusChr. 14 q32

У большинства позвоночных есть три типа ферментов, которые могут дейодировать. гормоны щитовидной железы:

ТипМесто расположенияФункция
тип I (DI)обычно встречается в печень и почкаЯ могу деиодировать оба кольца[14]
дейодиназа типа II (DII)находится в сердце, скелетная мышца, ЦНС, толстый, щитовидная железа, и гипофиз[15]DII может деиодировать только внешнее кольцо прогормон тироксин и является основным активирующим ферментом (уже неактивный обратный трийодтиронин также ухудшается DII)
дейодиназа типа III (DIII)обнаружен в тканях плода и плацента; также присутствует во всем мозге, кроме гипофиза[16]DIII может дейодировать только внутреннее кольцо тироксин или же трийодтиронин и является основным инактивирующим ферментом

Функция

Дейодиназа 1 активирует T4 произвести T3 и инактивирует T4. Помимо его повышенной функции в производстве экстратироидного T3 у пациентов с гипертиреоз, его функция менее понятна, чем D2 или D3 [2][7] Дейодиназа 2, расположенная в мембране ER, превращает T4 в T3 и является основным источником цитоплазматического T3 бассейн.[2] Дейодиназа 3 предотвращает T4 активация и инактивирует T3.[9] D2 и D3 важны для гомеостатической регуляции в поддержании T3 уровни на плазменном и клеточном уровнях. При гипертиреозе D2 снижается, а D3 активируется, чтобы удалить лишний T3, пока в гипотиреоз D2 активируется, а D3 подавляется, чтобы увеличить цитоплазматический T3 уровни.[2][7]

Сыворотка Т3 уровни остаются довольно постоянными у здоровых людей, но D2 и D3 могут регулировать тканеспецифические внутриклеточные уровни T3 поддерживать гомеостаз поскольку T3 и т4 уровни могут варьироваться в зависимости от органа. Дейодиназы также обеспечивают пространственный и временной контроль уровня гормонов щитовидной железы. Уровни D3 являются самыми высокими на ранней стадии развития и со временем снижаются, тогда как уровни D2 высоки в моменты значительных метаморфических изменений в тканях. Таким образом, D2 позволяет получить достаточно T3 в необходимые моменты времени, в то время как D3 может защитить ткань от чрезмерного воздействия T3.[12]

Кроме того, йодтиронин дейодиназы (тип 2–3; DIO2 и DIO3 соответственно) реагируют на сезонные изменения фотопериод -приводной мелатонин секрецию и регулируют перигипоталамический катаболизм прогормона тироксина (Т4). В долгие летние дни производство гипоталамического Т3 увеличивается из-за DIO-2-опосредованного превращения Т4 в биологически активный гормон. Этот процесс позволяет активировать анаболические нейроэндокринные пути, которые поддерживают репродуктивную способность и увеличивают массу тела. Однако во время адаптации к репродуктивно ингибирующим фотопериодам уровни T3 снижаются из-за перигипоталамической экспрессии DIO3, которая катаболизирует T4 и T3 в рецепторно-неактивные амины.[17][18]

Дейодиназа 2 также играет важную роль в термогенез в коричневая жировая ткань (ЛЕТУЧАЯ МЫШЬ). В ответ на симпатическую стимуляцию, понижение температуры или перекармливание BAT, D2 увеличивает окисление жирных кислот и разъединяет окислительное фосфорилирование посредством разобщения белка, вызывая выработку митохондриального тепла. D2 увеличивается во время холодового стресса в BAT и увеличивает внутриклеточный T3 уровни. В моделях с дефицитом D2 дрожь является поведенческой адаптацией к холоду. Однако производство тепла намного менее эффективно, чем разобщающее окисление липидов.[19][20]

Актуальность болезни

В кардиомиопатия сердце возвращается к программированию генов плода из-за перегрузки сердца. Как и во время внутриутробного развития, уровни гормонов щитовидной железы низкие в перегруженной ткани сердца в локальном гипотиреоидном состоянии, с низкими уровнями дейодиназы 1 и дейодиназы 2. Хотя уровни дейодиназы 3 в нормальном сердце обычно низкие, при кардиомиопатии активность дейодиназы 3 повышена. для уменьшения оборота энергии и потребления кислорода.[7]

Гипотиреоз - это заболевание, диагностированное по пониженному уровню тироксина в сыворотке крови (T4). Представление у взрослых приводит к снижению метаболизма, увеличению веса и нервно-психическим осложнениям.[21] Во время развития гипотиреоз считается более тяжелым и приводит к нейротоксичности, поскольку кретинизм или другие когнитивные расстройства человека,[22] измененный обмен веществ и недоразвитые органы. Воздействие лекарств и окружающей среды может привести к гипотиреозу с изменением активности фермента дейодиназы. Наркотик иопановая кислота (ВГД) уменьшал пролиферацию кожных клеток за счет ингибирования фермента дейодиназы 1 или 2 типа, снижая превращение T4 к Т3. Экологический химикат ДЭ-71, а PBDE пентаБДЭ бромированный антипирен снижение транскрипции печеночной дейодиназы I и активности ферментов в неонатальный крысы с гипотиреозом.[23]

Количественная оценка активности ферментов

В пробирке, включая культура клеток В экспериментах активность дейодирования определяется путем инкубации клеток или гомогенаты с большим количеством меченого тироксина (T4) и требуется косубстраты. В качестве меры дейодирования производство радиоактивный йод и другие физиологические метаболиты, в частности T3 или наоборот T3, определяются и выражаются (например, в фмоль / мг белка в минуту).[24][25]

В естественных условиях, активность дейодирования оценивается от равновесие уровни свободного T3 и свободный T4. Простое приближение T3/ Т4 соотношение,[26] более сложный подход - вычисление Суммарная активность периферических дейодиназ (GD) из свободных T4, свободный Т3 и параметры для связывание с белками, диссоциация и кинетика гормонов.[27][28] В нетипичных случаях этот последний подход может выиграть от измерения ГТД, но обычно требуется только измерение TSH, fT3 и fT4, и поэтому не требует дополнительных лабораторных требований, кроме их измерения.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Schweizer U, Schlicker C, Braun D, ​​Köhrle J, Steegborn C (июль 2014 г.). «Кристаллическая структура селеноцистеин-зависимой йодтиронин дейодиназы млекопитающих предполагает наличие пероксиредоксиноподобного каталитического механизма». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 111 (29): 10526–31. Bibcode:2014ПНАС..11110526С. Дои:10.1073 / pnas.1323873111. ЧВК  4115520. PMID  25002520.
  2. ^ а б c d Бьянко А.С., Ким Б.В. (октябрь 2006 г.). «Дейодиназы: последствия местного контроля действия гормонов щитовидной железы». Журнал клинических исследований. 116 (10): 2571–9. Дои:10.1172 / JCI29812. ЧВК  1578599. PMID  17016550.
  3. ^ Ву Й., Кениг Р.Дж. (август 2000 г.). «Генная регуляция гормоном щитовидной железы». Тенденции в эндокринологии и метаболизме. 11 (6): 207–11. Дои:10.1016 / с1043-2760 (00) 00263-0. PMID  10878749.
  4. ^ Köhrle J (январь 2000 г.). «Селеноферментное семейство изоферментов дейодиназы контролирует доступность местных гормонов щитовидной железы». Обзоры в эндокринных и метаболических расстройствах. 1 (1–2): 49–58. Дои:10.1023 / А: 1010012419869. PMID  11704992.
  5. ^ Köhrle J (май 1999 г.). «Местная активация и инактивация гормонов щитовидной железы: семейство дейодиназ». Молекулярная и клеточная эндокринология. 151 (1–2): 103–19. Дои:10.1016 / S0303-7207 (99) 00040-4. PMID  10411325.
  6. ^ Köhrle J (декабрь 2000 г.). «Семейство дейодиназ: селеноферменты, регулирующие доступность и действие гормонов щитовидной железы». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 57 (13–14): 1853–63. Дои:10.1007 / PL00000667. PMID  11215512.
  7. ^ а б c d е ж грамм час я j Геребен Б., Завацкий А.М., Рибич С., Ким Б.В., Хуанг С.А., Симонидес В.С. и др. (Декабрь 2008 г.). «Клеточные и молекулярные основы передачи сигналов гормона щитовидной железы, регулируемого дейодиназой». Эндокринные обзоры. 29 (7): 898–938. Дои:10.1210 / эр.2008-0019. ЧВК  2647704. PMID  18815314.
  8. ^ Dentice M, Bandyopadhyay A, Gereben B, Callebaut I, Christoffolete MA, Kim BW и др. (Июль 2005 г.). «Hedgehog-индуцируемая субъединица убиквитинлигазы WSB-1 модулирует активацию гормона щитовидной железы и секрецию PTHrP в развивающейся пластинке роста». Природа клеточной биологии. 7 (7): 698–705. Дои:10.1038 / ncb1272. ЧВК  1761694. PMID  15965468.
  9. ^ а б Bianco AC. «Действие гормона щитовидной железы начинается и заканчивается дейодированием». Лаборатория Бьянко и Университет Майами. Получено 2011-05-08.
  10. ^ Valverde C, Croteau W, Lafleur GJ, Orozco A, Germain DL (февраль 1997 г.). «Клонирование и экспрессия 5'-йодтиронин дейодиназы из печени Fundulus heteroclitus». Эндокринология. 138 (2): 642–8. Дои:10.1210 / en.138.2.642. PMID  9002998.
  11. ^ Берри MJ, Banu L, Larsen PR (январь 1991 г.). «Йодтиронин дейодиназа I типа представляет собой селеноцистеинсодержащий фермент». Природа. 349 (6308): 438–40. Bibcode:1991Натура.349..438Б. Дои:10.1038 / 349438a0. PMID  1825132.
  12. ^ а б Сен-Жермен Д.Л., Гальтон В.А. (август 1997 г.). «Дейодиназное семейство селенопротеинов». Щитовидная железа. 7 (4): 655–68. Дои:10.1089 / ты.1997.7.655. PMID  9292958.
  13. ^ Schweizer U, Schlicker C, Braun D, ​​Köhrle J, Steegborn C (июль 2014 г.). «Кристаллическая структура селеноцистеин-зависимой йодтиронин дейодиназы млекопитающих предполагает наличие пероксиредоксиноподобного каталитического механизма». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 111 (29): 10526–31. Bibcode:2014ПНАС..11110526С. Дои:10.1073 / pnas.1323873111. ЧВК  4115520. PMID  25002520.
  14. ^ Морено М., Берри М.Дж., Хорст С., Тома Р., Гоглиа Ф., Харни Дж. В. и др. (Май 1994). «Активация и инактивация тироидного гормона йодтиронин дейодиназой I типа». Письма FEBS. 344 (2–3): 143–6. Дои:10.1016/0014-5793(94)00365-3. PMID  8187873.
  15. ^ Холторф К (2012). «Дейодиназы». Национальная академия гипотиреоза.
  16. ^ Каплан М.М. (март 1984 г.). «Роль дейодирования тироидных гормонов в регуляции гипоталамо-гипофизарной функции». Нейроэндокринология. 38 (3): 254–60. Дои:10.1159/000123900. PMID  6371572.
  17. ^ Бао Р., Ониши К. Г., Толла Е., Эблинг Ф. Дж., Льюис Дж. Э., Андерсон Р. Л. и др. (Июнь 2019). «Секвенирование генома и анализ транскриптома гипоталамуса сибирского хомяка выявили механизмы сезонного энергетического баланса». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 116 (26): 13116–13121. Дои:10.1073 / пнас.1902896116. ЧВК  6600942. PMID  31189592.
  18. ^ Барретт П., Эблинг Ф. Дж., Шулер С., Уилсон Д., Росс А. В., Уорнер А. и др. (Август 2007 г.). «Гипоталамический катаболизм тироидных гормонов действует как привратник для сезонного контроля массы тела и воспроизводства». Эндокринология. 148 (8): 3608–17. Дои:10.1210 / en.2007-0316. PMID  17478556.
  19. ^ Бьянко А.С., Сильва Дж. Э. (январь 1987 г.). «Внутриклеточное превращение тироксина в трийодтиронин необходимо для оптимальной термогенной функции коричневой жировой ткани». Журнал клинических исследований. 79 (1): 295–300. Дои:10.1172 / JCI112798. ЧВК  424048. PMID  3793928.
  20. ^ де Хесус Л.А., Карвалью С.Д., Рибейро М.О., Шнайдер М., Ким С.В., Харни Дж. В. и др. (Ноябрь 2001 г.). «Йодтирониндейодиназа 2 типа важна для адаптивного термогенеза в коричневой жировой ткани». Журнал клинических исследований. 108 (9): 1379–85. Дои:10.1172 / JCI13803. ЧВК  209445. PMID  11696583.
  21. ^ Киркегор С., Фабер Дж. (Январь 1998 г.). «Роль гормонов щитовидной железы при депрессии». Европейский журнал эндокринологии. 138 (1): 1–9. Дои:10.1530 / eje.0.1380001. PMID  9461307.
  22. ^ Бербель П., Наварро Д., Аусо Е., Вареа Е., Родригес А. Е., Баллеста Дж. Дж. И др. (Июнь 2010 г.). «Роль поздних материнских гормонов щитовидной железы в развитии коры головного мозга: экспериментальная модель для недоношенных людей». Кора головного мозга. 20 (6): 1462–75. Дои:10.1093 / cercor / л.с.212. ЧВК  2871377. PMID  19812240.
  23. ^ Сабо Д. Т., Ричардсон В. М., Росс Д. Г., Дилиберто Дж. Дж., Кодаванти П. Р., Бирнбаум Л. С. (январь 2009 г.). «Влияние перинатального воздействия ПБДЭ на печеночную фазу I, фазу II, фазу III и экспрессию гена дейодиназы 1, участвующего в метаболизме тироидных гормонов у крысят-самцов». Токсикологические науки. 107 (1): 27–39. Дои:10.1093 / toxsci / kfn230. ЧВК  2638650. PMID  18978342.
  24. ^ Steinsapir J, Harney J, Larsen PR (декабрь 1998 г.). «Йодтирониндейодиназа 2 типа в опухолевых клетках гипофиза крыс инактивирована в протеасомах». Журнал клинических исследований. 102 (11): 1895–9. Дои:10.1172 / JCI4672. ЧВК  509140. PMID  9835613.
  25. ^ Simonides WS, Mulcahey MA, Redout EM, Muller A, Zuidwijk MJ, Visser TJ и др. (Март 2008 г.). «Индуцируемый гипоксией фактор индуцирует местную инактивацию гормонов щитовидной железы во время гипоксически-ишемической болезни у крыс». Журнал клинических исследований. 118 (3): 975–83. Дои:10.1172 / JCI32824. ЧВК  2230657. PMID  18259611.
  26. ^ Мортоглу А, Кандилорос Х (2004). «Отношение трийодтиронина к тироксину (Т3 / Т4) в сыворотке при различных заболеваниях щитовидной железы и после заместительной терапии левотироксином». Гормоны. 3 (2): 120–6. Дои:10.14310 / горм.2002.11120. PMID  16982586.
  27. ^ Дитрих Дж. В. (2002). Der Hypophysen-Schilddrüsen-Regelkreis. Берлин, Германия: Logos-Verlag Berlin. ISBN  978-3-89722-850-4. OCLC  50451543. ПР  24586469M. 3897228505.
  28. ^ Rosolowska-Huszcz D, Kozlowska L, Rydzewski A (август 2005 г.). «Влияние низкобелковой диеты на синдром не щитовидной железы при хронической почечной недостаточности». Эндокринный. 27 (3): 283–8. Дои:10.1385 / ЭНДО: 27: 3: 283. PMID  16230785.

дальнейшее чтение

  • Генрих П., Леффлер Г., Петридес ЧП (2006). Biochemie und Pathobiochemie (Springer-Lehrbuch) (немецкое издание) (на немецком). Берлин: Springer. С. 847–861. ISBN  978-3-540-32680-9.

внешняя ссылка