Предшественник микроРНК Let-7 - Let-7 microRNA precursor

let-7 предшественник микроРНК
RF00027.jpg
Идентификаторы
Символlet-7
РфамRF00027
miRBaseMI0000001
Семейство miRBaseMIPF0000002
Прочие данные
РНК типГен; miRNA
Домен (ы)Эукариоты
ИДТИТермин GO должен начинаться с GO: Термин GO должен начинаться с GO:
ТАКSO: 0001244
PDB структурыPDBe

В Предшественник микроРНК Let-7 был идентифицирован из исследования времени развития в C. elegans,[1] и позже было показано, что он является частью гораздо более широкого класса некодирующие РНК названный микроРНК.[2] Предшественник микроРНК miR-98 человека является членом семейства let-7. MiРНК Let-7 в настоящее время предсказаны или экспериментально подтверждены у широкого круга видов (MIPF0000002[3]). miRNA изначально транскрибируются в длинные транскрипты (до нескольких сотен нуклеотидов), называемые первичными miRNA (pri-miRNA), которые процессируются в ядре посредством Дроша и Паша до шпилечных структур около 70 нуклеотид. Эти предшественники (пре-миРНК) экспортируются в цитоплазму посредством exportin5, где они впоследствии обрабатываются ферментом Дайсер к зрелой миРНК длиной ~ 22 нуклеотида. Участие Dicer в процессинге miRNA демонстрирует связь с феноменом РНК-интерференция.

Расположение генома

В геноме человека кластер let-7a-1 / let-7f-1 / let-7d находится внутри области B на 9q22.3, с определяющим маркером D9S280-D9S1809. Один минимальный LOH (потеря гетерозиготности ) регион, между локусами D11S1345-D11S1316, содержит кластер miR-125b1 / let-7a-2 / miR-100. Кластер miR-99a / let-7c / miR-125b-2 находится в области 21p11.1 HD (гомозиготные делеции). Кластер let-7g / miR-135-1 находится в области 3 при 3p21.1-p21.2.[4]

В let-7 семья

В летал-7 (лет-7) ген был впервые обнаружен у нематод как ключевой регулятор развития и стал одной из первых двух известных микроРНК (другая - лин-4).[5] Скоро, let-7 была обнаружена у плодовой мухи и идентифицирована как первая известная человеческая миРНК ВЗРЫВ (основной инструмент поиска местного выравнивания) исследование.[6] Зрелая форма let-7 члены семейства высоко консервативны у разных видов.

В C.elegans

В C.elegans, то let-7 Семейство состоит из генов, кодирующих девять miRNA, имеющих одну и ту же посевную последовательность.[7] Из их, let-7, мир-84, мир-48 и мир-241 участвуют в C.elegans гетерохронный путь, последовательно контролирующий время развития переходов личинок.[8] Большинство животных с потерей функции let-7 мутация прорывается через их вульвы и умирает, и поэтому мутант является летальным (позволять).[5] Мутанты других let-7 члены семьи имеют фенотип радиорезистентности в клетках вульвы, что может быть связано с их способностью подавлять РАН.[9]

В Дрозофила

Есть только один сингл let-7 ген в Дрозофила геном, который имеет такую ​​же зрелую последовательность, что и в C.elegans.[10] Роль лет-7 было продемонстрировано в регулировании сроков нервномышечное соединение образование в брюшной полости и клеточный цикл в крыле.[11] Кроме того, экспрессия первичных, пре- и зрелых let-7 иметь тот же ритмический паттерн с пульсом гормона перед каждым кутикулярная линька в Дрозофила.[12]

У позвоночных

В let-7 у позвоночных в семье гораздо больше членов, чем у C.elegans и Дрозофила.[10] Последовательности, время экспрессии, а также геномная кластеризация этих членов miRNA являются консервативными для разных видов.[13] Прямая роль let-7 семейство в развитии позвоночных не было четко показано, как у менее сложных организмов, но характер экспрессии лет-7 Семья действительно временна в процессе развития.[14] Учитывая, что уровни экспрессии let-7 члены имеют значительно низкий уровень рака человека и раковых стволовых клеток,[15] основная функция let-7 гены могут способствовать терминальной дифференцировке в развитии и подавлению опухоли.

Регулирование выражения

Хотя уровни зрелого let-7 члены не обнаруживаются в недифференцированных клетках, первичных транскриптах и заколка для волос предшественники let-7 присутствуют в этих ячейках.[16] Это указывает на то, что зрелые миРНК let-7 могут регулироваться в посттранскрипционный манера.

Фактором, способствующим плюрипотентности LIN28

Как один из генов, участвующих (но не обязательных) индуцированный плюрипотентный ствол (iPS) перепрограммирование клеток,[17] LIN28 экспрессия обратна таковому у зрелых let-7.[18] LIN28 избирательно связывает первичные и предшественники let-7, и препятствует обработке при-лет-7 чтобы сформировать предшественник шпильки.[19] Этому связыванию способствует консервативная последовательность петли первичного let-7 члены семейства и РНК-связывающие домены белков LIN28.[20] Lin-28 использует два домена цинковых суставов для распознавания мотива NGNNG в предшественниках let-7,[21] в то время как Область холодного шока соединенные гибким линкером, в предшественниках связываются с замкнутой петлей.[22] С другой стороны, let-7 miRNAs у млекопитающих, как было показано, регулируют LIN28,[23] откуда следует, что лет-7 может повышать свой собственный уровень, подавляя LIN28, его негативный регулятор.[24]

В петле авторегуляции с МОЙ С

Выражение let-7 члены контролируются МОЙ С привязка к их промоторам. Уровни лет-7 сообщалось об уменьшении в моделях MYC-опосредованного туморогенеза и повышении, когда MYC ингибируется химическими веществами.[25] В изюминке есть лет-7-обвязка сайтов в МОЙ С 3' непереведенный регион (UTR) по данным биоинформатического анализа, и let-7 сверхэкспрессия в культуре клеток снизилась МОЙ С Уровни мРНК.[26] Следовательно, существует двойная отрицательная обратная связь между MYC и let-7. Более того, let-7 может привести к IMP1(мРНК-связывающего белка / инсулиноподобного фактора роста II) истощение, что дестабилизирует МОЙ С мРНК, образуя косвенный регуляторный путь.[27]

Цели лет-7

Онкогены: РАН, HMGA2

Let-7 было продемонстрировано, что он является прямым регулятором РАН экспрессия в клетках человека[28] Все три РАН гены у человека, К-, Н-, и ЧАС-, есть предсказанный let-7 связывающие последовательности в их 3'UTR. В образцах пациентов с раком легких экспрессия РАН и let-7 показал обратную картину, которая имеет низкую лет-7 и высокий РАН в раковых клетках и высокий let-7 и низкий РАН в нормальных клетках. Другой онкоген, группа высокой мобильности A2 (HMGA2 ), также был определен как цель let-7. Let-7 прямо препятствует HMGA2 путем привязки к его 3'UTR.[29] Удаление let-7 сайт связывания посредством делеции 3'UTR вызывает сверхэкспрессию HMGA2 и образование опухоли.

Регуляторы клеточного цикла, пролиферации и апоптоза

Микрочип анализы выявили многие гены, регулирующие клеточный цикл и пролиферацию клеток, которые реагируют на изменение let-7 уровни, в том числе циклин А2, CDC34, Киназы Aurora A и B (STK6 и STK12 ), E2F5, и CDK8, среди прочего.[28] Последующие эксперименты подтвердили прямое действие некоторых из этих генов, таких как CDC25A и CDK6.[30] Let-7 также подавляет несколько компонентов механизма репликации ДНК, факторы транскрипции, даже некоторые гены-супрессоры опухолей и пропускной пункт регуляторы.[28] Апоптоз регулируется let-7 а также через Casp3, Bcl2, Map3k1 и Cdk5 модуляция.[31]

Иммунитет

Let-7 участвует в посттранскрипционном контроле врожденный иммунитет ответы на патогенные агенты. Макрофаги стимулированные живыми бактериями или очищенными микробными компонентами подавляют экспрессию некоторых членов let-7 семейство микроРНК для снятия репрессии иммуномодулирующих цитокины ИЛ-6 и ИЛ-10.[32][33] Let-7 также участвует в негативном регулировании TLR4, главный иммунный рецептор микробных липополисахарид и понижающее регулирование let-7 как на микробиологическом, так и на простейшие инфекция может повышать передачу сигналов и экспрессию TLR4.[34][35] Let-7 кроме того, сообщалось, что он регулирует выработку цитокина IL-13 посредством Т-лимфоциты во время аллергического воспаления дыхательных путей, таким образом связывая эту микроРНК с адаптивный иммунитет также.[36] Понижающая модуляция let-7 отрицательный регулятор Lin28b в человеческих Т-лимфоцитах накапливаются на ранних этапах новорожденный развитие, чтобы перепрограммировать иммунную систему в сторону защиты.[37]

Возможное клиническое использование при раке

Учитывая явный фенотип клеточной избыточной пролиферации и недифференцировки из-за потери функции let-7 у нематод, а также роль его мишеней в определении судьбы клеток, let-7 тесно связан с раком человека и действует как опухолевый супрессор.

Диагностика

Многочисленные отчеты показали, что уровни экспрессии let-7 часто бывают низкими, а хромосомные кластеры let-7 часто удаляются при многих раковых заболеваниях.[4] Let-7 экспрессируется на более высоких уровнях в более дифференцированных опухолях, которые также имеют более низкие уровни активированных онкогенов, таких как РАН и HMGA2. Следовательно, уровни экспрессии let-7 могут быть прогностическими маркерами при некоторых формах рака, связанных со стадиями дифференцировки.[38] Например, при раке легких сниженная экспрессия let-7 значительно коррелирует со снижением послеоперационной выживаемости.[39] Экспрессия микроРНК let-7b и let-7g достоверно связана с общей выживаемостью у 1262 пациентов с раком груди.[40]

Терапия

Let-7 также является очень привлекательным потенциальным терапевтическим средством, которое может предотвратить туморогенез и ангиогенез, как правило, при раке с недостаточной экспрессией лет-7.[41] Например, рак легкого имеет несколько ключевых онкогенных мутаций, в том числе: p53, РАН и МОЙ С, некоторые из которых могут напрямую коррелировать со сниженным выражением let-7, и может быть подавлен введением let-7.[39] Интраназальный администрация лет-7 уже было обнаружено, что он эффективен в снижении роста опухоли в трансгенная мышь модель рака легких.[42] Аналогичное восстановление let-7 также было показано, что ингибирует пролиферацию клеток при раке груди, толстой кишки и печени, лимфома и матка лейомиома.[43]

Рекомендации

  1. ^ Rougvie, AE (2001). «Контроль сроков развития животных». Природа Обзоры Генетика. 2 (9): 690–701. Дои:10.1038/35088566. PMID  11533718.
  2. ^ Амброс, V (2001). «микроРНК: крошечные регуляторы с большим потенциалом». Клетка. 107 (7): 823–826. Дои:10.1016 / S0092-8674 (01) 00616-X. PMID  11779458.
  3. ^ MIPF0000002
  4. ^ а б Калин; Севиньяни, К; Dumitru, CD; Hyslop, T; Ночь, Е; Йендамури, S; Симидзу, М. Ротанг, S; Bullrich, F; и другие. (2003). «Гены микроРНК человека часто расположены в уязвимых участках и участках генома, вовлеченных в рак». PNAS. 101 (9): 2999–3004. Bibcode:2004PNAS..101.2999C. Дои:10.1073 / pnas.0307323101. ЧВК  365734. PMID  14973191.
  5. ^ а б Reinhart B.J .; и другие. (2000). "21-нуклеотид let-7 РНК регулирует время развития у Caenorhabditis elegans". Природа. 403 (6772): 901–906. Bibcode:2000Натура.403..901р. Дои:10.1038/35002607. PMID  10706289.
  6. ^ Pasquinelli A.E .; и другие. (2000). «Сохранение последовательности и временной экспрессии гетерохронной регуляторной РНК let-7». Природа. 408 (6808): 86–89. Bibcode:2000Натура 408 ... 86П. Дои:10.1038/35040556. PMID  11081512.
  7. ^ Lim L.P .; и другие. (2003). «МикроРНК Caenorhabditis elegans». Genes Dev. 17 (8): 991–1008. Дои:10.1101 / gad.1074403. ЧВК  196042. PMID  12672692.
  8. ^ Мосс Э. (2007). «Гетерохронные гены и природа времени развития». Curr. Биол. 17 (11): R425 – R434. Дои:10.1016 / j.cub.2007.03.043. PMID  17550772.
  9. ^ Weidhaas J.B .; и другие. (2007). «МикроРНК как потенциальные агенты для изменения устойчивости к цитотоксической противораковой терапии». Рак Res. 67 (23): 11111–11116. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-07-2858. ЧВК  6070379. PMID  18056433.
  10. ^ а б Lagos-Quintana M .; и другие. (2001). «Идентификация новых генов, кодирующих малые экспрессированные РНК». Наука. 294 (5543): 853–858. Bibcode:2001Sci ... 294..853L. Дои:10.1126 / science.1064921. HDL:11858 / 00-001M-0000-0012-F65F-2. PMID  11679670.
  11. ^ Caygill E.E .; Джонстон Л.А. (2008). «Временная регуляция метаморфических процессов у дрозофилы с помощью гетерохронных микроРНК let-7 и miR-125». Curr. Биол. 18 (13): 943–950. Дои:10.1016 / j.cub.2008.06.020. ЧВК  2736146. PMID  18571409.
  12. ^ Таммел К.С. (2001). «Молекулярные механизмы времени развития у C. elegans и Дрозофила". Dev. Клетка. 1 (4): 453–465. Дои:10.1016 / S1534-5807 (01) 00060-0. PMID  11703937.
  13. ^ Родригес А .; и другие. (2004). «Идентификация генов-хозяев микроРНК млекопитающих и единиц транскрипции». Genome Res. 14 (10A): 1902–1910. Дои:10.1101 / гр. 2722704. ЧВК  524413. PMID  15364901.
  14. ^ Kloosterman W.P .; Пластерк Р.Х. (2006). «Разнообразные функции микроРНК в развитии и болезнях животных». Dev. Клетка. 11 (4): 441–450. Дои:10.1016 / j.devcel.2006.09.009. PMID  17011485.
  15. ^ Эскела-Кершер А .; Слэк Ф.Дж. (2006). «Онкомиры - микроРНК, участвующие в развитии рака». Обзоры природы Рак. 6 (4): 259–269. Дои:10.1038 / nrc1840. PMID  16557279.
  16. ^ Thomson J.M .; и другие. (2006). «Обширная посттранскрипционная регуляция микроРНК и ее значение для рака». Genes Dev. 20 (16): 2202–2207. Дои:10.1101 / gad.1444406. ЧВК  1553203. PMID  16882971.
  17. ^ Yu J .; и другие. (2007). «Индуцированные линии плюрипотентных стволовых клеток, полученные из соматических клеток человека». Наука. 318 (5858): 1917–1920. Bibcode:2007Научный ... 318.1917Y. Дои:10.1126 / science.1151526. PMID  18029452.
  18. ^ Вишванатан С.Р .; и другие. (2008). «Избирательная блокада процессинга микроРНК Лин-28». Наука. 320 (5872): 97–100. Bibcode:2008 Наука ... 320 ... 97 В. Дои:10.1126 / science.1154040. ЧВК  3368499. PMID  18292307.
  19. ^ Newman M.A .; и другие. (2008). «Взаимодействие Lin-28 с петлей-предшественником let-7 опосредует регулируемый процессинг микроРНК». РНК. 14 (8): 1539–49. Дои:10.1261 / rna.1155108. ЧВК  2491462. PMID  18566191.
  20. ^ Пискунова Е .; и другие. (2008). «Детерминанты ингибирования процессинга микроРНК с помощью регулируемого в процессе развития РНК-связывающего белка Lin28». J. Biol. Chem. 283 (31): 21310–21314. Дои:10.1074 / jbc.C800108200. PMID  18550544.
  21. ^ Loughlin, Fionna E; Геберт, Лука ФР; Тобин, Гарри; Бруншвейгер, Андреас; Холл, Джонатан; Аллен, Фредерик Х.Т. (11 декабря 2011 г.). «Структурная основа распознавания пре-let-7 miRNA цинковыми костяшками пальцев фактора плюрипотентности Lin28». Структурная и молекулярная биология природы. 19 (1): 84–89. Дои:10.1038 / nsmb.2202. PMID  22157959.
  22. ^ Нам, Юнсун; Чен, Касандра; Грегори, Ричард I .; Чоу, Джеймс Дж .; Слиз, Петр (ноябрь 2011). «Молекулярные основы взаимодействия let-7 MicroRNAs с Lin28». Клетка. 147 (5): 1080–1091. Дои:10.1016 / j.cell.2011.10.020. ЧВК  3277843. PMID  22078496.
  23. ^ Moss E.G .; Тан Л. (2003). «Сохранение гетерохронного регулятора Lin-28, его экспрессии в процессе развития и комплементарных сайтов микроРНК». Dev. Биол. 258 (2): 432–442. Дои:10.1016 / S0012-1606 (03) 00126-X. PMID  12798299.
  24. ^ Али, П. С .; Ghoshdastider, U; Hoffmann, J; Брутши, B; Филипек, С (2012). «Распознавание предшественника let-7g miRNA человеческим Lin28B». Письма FEBS. 586 (22): 3986–90. Дои:10.1016 / j.febslet.2012.09.034. PMID  23063642.
  25. ^ Chang T.C .; и другие. (2007). «Широко распространенная репрессия микроРНК Myc способствует онкогенезу». Nat. Genet. 40 (1): 43–50. Дои:10.1038 / нг.2007.30. ЧВК  2628762. PMID  18066065.
  26. ^ Koscianska E .; и другие. (2007). «Прогнозирование и предварительная проверка регуляции онкогенов с помощью miRNA». BMC Mol. Биол. 8: 79. Дои:10.1186/1471-2199-8-79. ЧВК  2096627. PMID  17877811.
  27. ^ Иоаннидис П .; и другие. (2005). «Экспрессия CRD-BP / IMP1 характеризует стволовые клетки CD34 + пуповинной крови и влияет на экспрессию c-myc и IGF-II в раковых клетках MCF-7». J. Biol. Chem. 280 (20): 20086–20093. Дои:10.1074 / jbc.M410036200. PMID  15769738.
  28. ^ а б c Джонсон С.М., Гроссханс Х., Шингара Дж., Байром М., Джарвис Р., Ченг А., Лабурье Е., Райнерт К.Л., Браун Д., Слэк Ф.Дж. (2005). «РАС регулируется семейством микроРНК let-7». Клетка. 120 (5): 635–47. Дои:10.1016 / j.cell.2005.01.014. PMID  15766527.
  29. ^ Mayr C .; и другие. (2007). «Нарушение спаривания между let-7 и Hmga2 усиливает онкогенную трансформацию». Наука. 315 (5818): 1576–1579. Bibcode:2007Научный ... 315.1576M. Дои:10.1126 / science.1137999. ЧВК  2556962. PMID  17322030.
  30. ^ Johnson C.D .; и другие. (2007). «МикроРНК let-7 подавляет пути пролиферации клеток человека». Рак Res. 67 (16): 7713–7722. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-07-1083. PMID  17699775.
  31. ^ Он YJ, Guo L, D ZH. (2009) Let-7 и mir-24 при апоптозе, индуцированном УФ-излучением [китайский язык]. Чжунхуа Фан Ше И Сюэ Ю Фан Ху За Чжи. 29, 234–6.
  32. ^ Шульте Л.Н.; и другие. (2011). «Анализ ответа миРНК хозяина на Salmonella раскрывает контроль основных цитокинов со стороны let-7 семья". Журнал EMBO. 30 (10): 1977–1989. Дои:10.1038 / emboj.2011.94. ЧВК  3098495. PMID  21468030.
  33. ^ Лю И; и другие. (2011). «MicroRNA-98 негативно регулирует выработку IL-10 и толерантность к эндотоксинам в макрофагах после стимуляции LPS». Письма FEBS. 585 (12): 1963–1968. Дои:10.1016 / j.febslet.2011.05.029. PMID  21609717.
  34. ^ Обнимать; и другие. (2009). «МикроРНК-98 и let-7 вызывают экспрессию в холангиоцитах цитокин-индуцируемого белка, содержащего гомологию Src 2, в ответ на микробное заражение». Журнал иммунологии. 183 (3): 1617–1624. Дои:10.4049 / jimmunol.0804362. ЧВК  2906382. PMID  19592657.
  35. ^ Андроулидаки А; и другие. (2009). «Akt1 контролирует ответ макрофагов на ЛПС, регулируя микроРНК». Иммунитет. 31 (2): 220–231. Дои:10.1016 / j.immuni.2009.06.024. ЧВК  2865583. PMID  19699171.
  36. ^ Кумар М; и другие. (2011). «Let-7 microRNA-опосредованная регуляция IL-13 и аллергического воспаления дыхательных путей». Журнал аллергии и клинической иммунологии. 128 (5): 1077–1085. Дои:10.1016 / j.jaci.2011.04.034. PMID  21616524.
  37. ^ Юань Дж; и другие. (2012). «Lin28b перепрограммирует гематопоэтических предшественников костного мозга взрослых для опосредования фетально-подобного лимфопоэза». Наука. 335 (6073): 1195–12000. Bibcode:2012Научный ... 335.1195Y. Дои:10.1126 / science.1216557. ЧВК  3471381. PMID  22345399.
  38. ^ Shell S; Парк СМ; Раджаби А.Р .; и другие. (2007). «Выражение Let-7 определяет две стадии дифференцировки рака». Proc Natl Acad Sci U S A. 104 (27): 11400–5. Bibcode:2007ПНАС..10411400С. Дои:10.1073 / pnas.0704372104. ЧВК  2040910. PMID  17600087.
  39. ^ а б Такамидзава Дж; Konishi H; Yanagisawa K; и другие. (2004). «Снижение экспрессии микрорн let-7 при раке легких человека в сочетании с сокращением послеоперационной выживаемости». Рак Res. 64 (11): 3753–6. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-04-0637. PMID  15172979.
  40. ^ Ланцки, Андраш; Надь, Адам; Боттаи, Джулия; Мункачи, Дьёнджи; Сабо, Андраш; Сантарпиа, Либеро; Дьёрфи, Балаж (01.12.2016). «miRpower: веб-инструмент для проверки миРНК, связанных с выживанием, с использованием данных экспрессии от 2178 пациентов с раком груди». Исследования и лечение рака груди. 160 (3): 439–446. Дои:10.1007 / s10549-016-4013-7. ISSN  1573-7217. PMID  27744485.
  41. ^ Кюхбахер А., Урбих С., Цайхер А.М., Диммелер С. (2007). «Роль Дайсера и Дроша в экспрессии эндотелиальной микрорны и ангиогенезе». Circ Res. 101 (1): 59–68. Дои:10.1161 / CIRCRESAHA.107.153916. PMID  17540974.
  42. ^ Эскела; Кершер А; Trang P; Виггинс Дж. Ф.; и другие. (2008). "The let-7 microrna снижает рост опухоли в мышиных моделях рака легких ». Клеточный цикл. 7 (6): 759–64. Дои:10.4161 / cc.7.6.5834. PMID  18344688.
  43. ^ Barh D .; Malhotra R .; Рави Б .; Синдхурани П. (2010). «MicroRNA let-7: новый противораковый препарат нового поколения». Текущая онкология. 17 (1): 70–80. Дои:10.3747 / co.v17i1.356. ЧВК  2826782. PMID  20179807.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка