PBDC1 - PBDC1

PBDC1
Идентификаторы
Псевдонимы	PBDC1, CXorf26, Cxorf26, домен биосинтеза полисахарида, содержащий 1
Внешние идентификаторы	MGI: 1914933 ГомолоГен: 9542 Генные карты: PBDC1
Расположение гена (человек) Chr. Х-хромосома (человек)[1] Группа Xq13.3 Начинать 76,173,040 бп[1] Конец 76,178,314 бп[1]
Расположение гена (Мышь) Chr. Х-хромосома (мышь)[2] Группа X | X D Начинать 105,079,756 бп[2] Конец 105,117,090 бп[2]
Генная онтология Молекулярная функция • молекулярная функция Сотовый компонент • цитоплазма • клеточный компонент Биологический процесс • биологический процесс Источники:Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность	Человек	Мышь
Entrez	51260	67683
Ансамбль	ENSG00000102390	ENSMUSG00000031226
UniProt	Q9BVG4	Q9D0B6
RefSeq (мРНК)	NM_016500 NM_001300888	NM_001281871 NM_026312
RefSeq (белок)	NP_001287817 NP_057584	NP_001268800 NP_080588
Расположение (UCSC)	Chr X: 76.17 - 76.18 Мб	Chr X: 105.08 - 105.12 Мб
PubMed поиск	[3]	[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

CXorf26 (Открытая рамка считывания 26 хромосомы X), также известная как MGC874, является хорошо консервативным человеческим ген на плюсовой нити короткого плеча Х хромосома. Точная функция гена изучена плохо, но полисахарид биосинтеза, который охватывает большую часть белок продукт (известный как UPF0368), а также гомолог дрожжей YPL225 позволяют понять его возможную функцию.

Предлагаемая функция

Учитывая массу данных, доступных по CXorf26, потенциальная функция, вероятно, связана с работой РНК-полимераза II, убиквитинирование, и рибосомы в цитоплазме. В основе этих аргументов лежат данные о взаимодействии человеческого CXorf26, а также его дрожжевого гомолога YPL225W. Оба гомолога демонстрируют взаимодействие с множеством убихинированных белков, а также с ферментом транскрипции РНК-полимеразой II. Например, убиквитирование и последующая деградация протеасомы 26S выполняет важную функцию в регуляции транскрипции у эукариот.^[5] Дрожжевой белок RPN11, который взаимодействует с YPL225W, имеет гомолог у человека, который является металлопротеазным компонентом протеасомы 26S, который также разрушает белки, нацеленные на разрушение по пути убиквитина.^[6] Эти функции, по-видимому, не связаны с функцией биосинтеза полисахарида, как можно было бы предположить из-за его консервативного домена, но он все же может играть роль во вторичной структуре или сайтах фосфорилирования.

Дальнейшие эксперименты с потенциальной ролью CXorf26 могут дать дальнейшее понимание его точной функции в этих ключевых клеточных процессах. Такие эксперименты, как ингибитор РНК-полимеразы II и последующая экспрессия гена CXorf26, могут пролить свет на потенциальную функцию, а также на полный нокаут YPL225W в дрожжах с использованием таких методов, как РНКи.

Ген

Район генов вокруг CXorf26. Черные стрелки справа указывают на гены на положительной цепи Х-хромосомы, серые стрелки указывают на гены на отрицательной цепи.

CXorf26 находится на плюсовом плече короткого плеча Х хромосома, в частности, по локусу гена Xq13.3, охватывающему геномный область хромосомы из оснований 75,393,420-75,397,740.^[7] Последовательность транскрипта первичной мРНК имеет 1214 пар оснований а его белковый продукт UPF0368 состоит из 233 аминокислот и имеет прогнозируемую массу 26 057 Да.^[7]Локус, в котором расположен CXorf26, Xq13.3, имеет известную ассоциацию с X-связанной умственной отсталостью.^[8]Третий ген расположен перед CXorf26, ATRX, который кодирует домен АТФазы / геликазы и при мутации вызывает Х-связанный синдром умственной отсталости наряду с синдромом альфа-талассемии; оба, как известно, вызывают изменения в паттернах метилирования ДНК.^[9] Более того, третий ген ниже CXorf26, ZDHHC15, который при мутации вызывает умственную отсталость X-сцепленного типа 91.^[10] Один примечательный ген, расположенный поблизости, - Xist, который играет роль в процессе инактивации Х-хромосомы. Инактивация X относится к CXorf26 и обсуждается ниже в соответствующем разделе исследований.

Выражение

Уровни экспрессии CXorf26 в обычных тканях человека, как указано в профилях GEO от NCBI^[11]

Данные по экспрессии CXorf26 показывают, что он широко экспрессируется в тканях человека и EST почти во всех ситуациях. Профиль GEO справа показывает, что уровни экспрессии CXorf26 в обычных тканях человека постоянно находятся в диапазоне 75-го процентиля, что предполагает наличие у него ведение домашнего хозяйства функция из-за его, казалось бы, повсеместного выражения. Если консервативный домен действительно играет определенную роль в биосинтезе полисахаридов, этот высокий экспрессия гена разумно для этой функции.

Экспрессия CXorf26 значительно снижается, когда сверхэкспрессируется CLDN1, что указывает на связь между CXorf26 и клеточной поверхностью, как это предсказано его полисахаридным доменом биосинтеза.

Профили экспрессии генов в репозитории Gene Expression Omnibus (GEO), расположенном на веб-сайте NCBI, продемонстрировали, что было не так много методов лечения, которые приводили к изменению экспрессии CXorf26 в исследуемых ткани. Однако в одном эксперименте сравнивалась экспрессия CXorf26 в клетках аденокарциномы легкого CL1-5 с избыточной или недостаточной экспрессией. Клоден-1. Результаты показали, что экспрессия CXorf26 значительно снижается при сверхэкспрессии CLDN1.^[12] CLDN1 является основным компонентом в формировании плотные контакты комплексы между клетками, которые способствуют межклеточной адгезии клеточные мембраны.^[13] Более плотные соединения, образованные CLDN1, вероятно, приведут к снижению экспрессии CXorf26, поскольку клеточная мембрана будет использоваться для плотных контактов вместо своей нормальной функции, связанной с гепарансульфатом.

Альтернативные формы стыковки

Альтернативная сплайсинговая форма человеческого транскрипта CXorf26. В альтернативной форме сплайсинга, показанной красным, по-видимому, отсутствует экзон 5, но он, вероятно, добавлен к исходному экзону 6.

Здесь только один альтернативная форма соединения для CXorf26. Эта форма сплайсинга имеет значительно меньше пар оснований мРНК на уровне 977, но все же имеет белковый продукт из 232 аминокислот.^[14] Эта альтернативная форма сращивания отсутствует экзон 5 транскрипта, но он может быть добавлен к экзону 6, создавая более крупный экзон по сравнению с консенсусным транскриптом.

При добавлении 3000 пар оснований с каждой стороны в поиске не было других предсказанных экзонов в геномной последовательности CXorf26.^[15]

Регион промоутера

Предполагается, что промотор для CXorf26 расположен от оснований 75392235 до 75393075 на положительной цепи Х-хромосомы.^[16] Область промотора имеет обширную консервативность у всех приматов и большинства гомологов млекопитающих, но у более отдаленно родственных видов консервация снижена. Поскольку первичный транскрипт начинается с основания 7539277, промотор перекрывается с ним на 304 основания. Также были собраны 20 предполагаемых сайтов связывания факторов транскрипции с их семейством факторов транскрипции. Большое количество факторов транскрипции связано с факторами «цинковые пальцы», которые выполняют функцию стабилизации белковых складок, в то время как ни один из факторов, по-видимому, не связан с потенциальной функцией биосинтеза полисахаридов. Одно семейство факторов транскрипции, предположительно связывающееся с промоторной областью, было V $ CHRF, и оно участвует в регуляции клеточного цикла. Регулирование может быть связано с убиквитин функция; Было обнаружено, что белки с функцией типа убиквитинирования взаимодействуют с CXorf26.

Протеин

Субклеточное распределение

Белок CXorf26 с вероятностью 56,5% локализуется в цитоплазме. ^[17] в то время как 17,4% будут локализованы на митохондрии. Гомолог дрожжей CXorf26, YPL225W, был GFP помечен, и его местоположение было определено в цитоплазме.^[18] Цитоплазматическое расположение вместо трансмембранного поддерживалось, поскольку отсутствовала последовательность гидрофобного сигнального пептида и TMAP.^[19] не предсказал никаких потенциальных трансмембранных сегментов у CXorf26 или любого из его гомологов в других разновидность.

Полисахаридный домен

Сводка характеристик последовательности белка Cxorf26 с консервативным доменом биосинтеза полисахарида, выделенным зеленым цветом

Было обнаружено, что CXorf26 содержит в своей последовательности консервативный домен, известный как DUF757.^[20] Консервативный домен охватывает большую часть белковой последовательности от аминокислот 39–159. Сохранение домена сильное для всех сравниваемых гомологов, включая млекопитающие, беспозвоночные Такие как насекомые, и даже губки. В дрожжи гомолог YPL225W показывает 42,4% идентичности и 62% сходства в этом домене. Сохранность домена особенно высока в областях, которые включают одну из нескольких альфа спирали или же бета-листы. Есть также несколько консервированных фосфорилирование сайты, расположенные в аминокислота последовательность в тирозин 72 и серин 126.

Согласно NCBI,^[21] этот домен находится в Pfam PF04669 семейство белков, как ожидается, играет роль в ксилан биосинтез в стенках клеток растений, но его точная роль в пути синтеза неизвестна. В качестве клетки животных не содержат клеточных стенок, его точная функция у других организмов, таких как человек, неизвестна.

Ксилан производится из единиц пентозного сахара. ксилоза, который известен как первый сахарид в нескольких путях биосинтеза анионных полисахаридов, таких как гепарансульфат и сульфат хондроитина. Как и ксилан, гепарансульфат находится на поверхности клеток;^[22] поскольку он необходим как для клеточной поверхности, так и для внеклеточного матрикса, это может объяснить высокую экспрессию CXorf26 почти во всех тканях человека. Биосинтез гепарана происходит в просвете эндоплазматического ретикулума.^[23] и инициируется переносом ксилозы из UDP-ксилозы с помощью ксилозилтрансферазы на специфические остатки серина в ядре белка. PSORTII предсказывает присутствие KKXX-подобного мотива, GEKA, около C-конец из CXorf26. KKXX-подобные мотивы предсказаны эндоплазматический ретикулум сигналы удерживания мембраны. Этот мотив сохраняется только у приматов. Однако обнаруживается, что другой мотив, подобный KKXX, QDKE, существует в конце домена. K в этом мотиве очень консервативен для большинства беспозвоночные. Однако противоречащие результатам NetNGlyc предсказывают отсутствие сайтов N-гликозилирования, предполагая, что CXorf26 не подвергается особой укладке в просвете эндоплазматического ретикулума.^[24] Учитывая, что консервативный домен не может функционировать для создания ксилана, поскольку в клетках животных нет клеточных стенок, функция может быть связана с этим путем.

Вторичная структура

Прогнозы по нескольким программам предполагают наличие 7 альфа спирали и 2 бета-листы для CXorf26; большинство вторичных структур находится в консервативном домене. Экспериментальные данные в гомологе дрожжей показывают, что все 4 альфа-спирали и 2 бета-листа находятся в полисахаридном домене,^[25] точно так же, как предсказанная модель SWISS выше показывает для людей. Сохраняется и расположение вторичных структур.

Посттрансляционные модификации

Пепсин (pH 1,3), Asp-N-эндопептидаза, N-концевой глутамат и протеиназа K имели 50 или более сайтов расщепления в белке, но ни одна из 10 каспаз не имела сайтов расщепления.^[26] Это предполагает, что CXorf26 вряд ли расщепляется или деградирует во время апоптоза. Это следует из наблюдения, что CXorf26 высоко экспрессируется почти во всех тканях и экспериментальных условиях.

Лизин 63 и 66 являются потенциальными сайтами гликирования эпсилон-аминогрупп лизинов.^[27] Лизин 63 сохранялся в обоих Macaca mulatta и Bombus impatiens. Есть 10 серин, 3 треонин, и 6 тирозин сайты фосфорилирования, предсказанные в белке CXorf26. При сравнении предполагаемых сайтов фосфорилирования в таблице ниже показаны сайты, сохраненные в Macaca mulatta а также Bombus impatiens. S127 остался в таблице, хотя Homo sapiens и Macaca mulatta не набрал значительных баллов выше порога для этой позиции. Благодаря эволюционным изменениям серин в Бомбус был заменен на тирозин в Homo sapiens и Macaca mulatta, который все еще способен к фосфорилированию, что позволяет предположить, что, несмотря на наличие мутации, она, вероятно, не приведет к значительным изменениям белка и его функции.

Bombus impatiens	Homo sapiens & Macaca mulatta
Серин 20	Серин 23
Серин 91	Серин 94
Тирозин 69	Тирозин 72
Тирозин126	Тирозин 129
Серин 127 *	Тирозин 130 *

Распространение видов

CXorf26 строго эволюционно консервативен,^[28] с сохранением, найденным в Batrachochytrium dendrobatidis. А множественное выравнивание последовательностей из 20 ортологичный белковые последовательности показывают очень сильную консервацию домена биосинтеза полисахарида, но консервация после этого практически отсутствовала в беспозвоночные.^[29] Для тех позвоночных, которые содержали последовательность после консервативного домен, оказалось, что он невысокий и заполнен повторяющейся последовательностью аминокислота мотив 'GEK', соответствующий аминокислотам глицин, глютаминовая кислота, и лизин. И глутаминовая кислота, и лизин являются заряженными, что способствует общей гидрофильности участка после консервативного домена.

Разновидность	Распространенное имя	Регистрационный номер	Длина	Идентичность белков	Сходство белков
Homo sapiens	Человек	NP_057584.2	233aa	100%	100%
Nomascus leucogenys	Гиббон	XP_003269034.1	233aa	99%	99%
Macaca mulatta	Обезьяна-резус	NP_001181035.1	233aa	98%	98%
Каллитрикс Яхус	Мартышка	XP_002763066.1	232aa	95%	97%
Mus musculus	Мышь	NP_080588.1	198aa	80%	85%
Loxodonta africana	Африканский слон	XP_003412818.1	202aa	80%	88%
Ailuropoda melanoleuca	Гигантская панда	XP_002930750.1	219aa	80%	84%
Bos taurus	Крупный рогатый скот	XP_002700032.1	219aa	78%	86%
Monodelphis domestica	Опоссум	XP_001381973.1	226aa	59%	89%
Oreochromis niloticus	Нильская тилапия	XP_003453679.1	169aa	46%	83%
Bombus impatiens	Шмель	XP_003487356.1	168aa	38%	74%
Acromyrmex echinatior	Муравей	EGI60293.1	197aa	32%	74%
Амфимедон королевский	Губка	XP_003383281.1	159aa	31%	74%
Saccharomyces cerevisiae	Дрожжи	NP_015099.1	146aa	27%	62%
Batrachochytrium dendrobatidis	Грибок	EGF83065.1	74aa	16%	65%

Гомолог дрожжей YPL225W

Гомолог CXorf26 в дрожжах, YPL225W, имеет общее совпадение идентичности 27%, но идентичность 42,4% и сходство 62% с доменом биосинтеза полисахарида. Экспериментально подтверждено, что YPL225W, как и предсказанная вторичная структура человека, также содержит четыре альфа спирали и два бета-листы в области биосинтеза.^[30] Как и CXorf26, функция YPL225W в дрожжах неизвестна, но на основании экспериментов по совместной очистке он может взаимодействовать с рибосомами, поскольку многие из его 18 взаимодействующих белков были связаны с РНК и рибосомами. Также было несколько белков, участвующих в РНК-полимераза, который участвует в клеточном процессе транскрипция. Кроме того, в убиквитинирование. Некоторыми из взаимодействующих дрожжевых белков с более высокими показателями взаимодействия были UBI4, RPB8, SRO9 и NAB2.

Взаимодействующие белки

Потенциальные взаимодействующие белки были идентифицированы с использованием инструментов, представленных в базе данных I2D Interlogous Interaction.^[31] и программа STRING 9.0.^[32] Хотя было предсказано больше белков, те, которые показаны ниже, имели самые высокие оценки и показали наибольшую вероятность того, что они связаны с потенциальной функцией CXorf26.

SMAD2, PHB, и CTNNB1 были обнаружены в эксперименте по изучению сетей транскрипционных факторов.^[33] В BABAM1 взаимодействие было обнаружено в обеих базах данных с использованием анализа коиммунопреципитации антител^[34] пока POLR2H был основан на тандемном анализе аффинной очистки с использованием дрожжевого гомолога YPL225W.^[35]

Взаимодействующий белок	Регистрационный номер	Функция белка
SMAD2	AAC39657.1	Часть семейства, действующая как преобразователь сигналов и модулятор транскрипции
PHB	CAG46507.1	Эволюционно консервативный, повсеместно экспрессируемый негативный регулятор клеточной пролиферации
CTNNB1	NP_001091679.1	Связанный с катенином, часть белкового комплекса, который создает слипчивые соединения
BABAM1	NP_001028721.1	Часть комплекса, распознающего убихинированные гистоны Lys-63
BRIX1	NP_060791.3	Требуется для биогенеза большой эукариотической рибосомальной субъединицы 60-х годов.
POLR2H	NP_006223.2	Кодирует существенную часть РНК-полимераза II

Рекомендации

1. ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000102390 - Ансамбль, Май 2017
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031226 - Ансамбль, Май 2017
3. "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
5. Дхананджаян С.К., Исмаил А., Наваз З. (2005). «Убиквитин и контроль транскрипции». Очерки Биохимии. 41: 69–80. Дои:10.1042 / EB0410069. PMID  16250898.
6. Ян В.Л., Чжан Х, Линь Х.К. (август 2010 г.). «Возникающая роль убиквитинирования Lys-63 в активации протеинкиназ и фосфатаз и развитии рака». Онкоген. 29 (32): 4493–503. Дои:10.1038 / onc.2010.190. ЧВК  3008764. PMID  20531303.
7. GeneCard за CXorf26
8. Аннотация гена Aceview
9. Стивенсон RE (2000). «Синдром интеллектуальной инвалидности, связанный с альфа-талассемией X». В Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, Stephens K, Adam MP, Stevenson RE (ред.). GeneReviews. Сиэтл: Вашингтонский университет. OCLC  61197798. PMID  20301622.
10. Q96MV8
11. Дезсо З., Никольский Ю., Свиридов Е., Ши В., Серебряная Т., Досымбеков Д., Бугрим А., Рахматулин Е., Бреннан Р. Дж., Гурьянов А., Ли К., Блейк Дж., Самаха Р. Р., Никольская Т. (2008). «Комплексный функциональный анализ тканевой специфичности экспрессии генов человека». BMC Biol. 6: 49. Дои:10.1186/1741-7007-6-49. ЧВК  2645369. PMID  19014478.
12. [1] Профиль NCBI GEO GDS3510: эффект сверхэкспрессии клаудина-1 на клеточную линию аденокарциномы легких
13. Чао Ю.К., Пан С.Х., Ян С.К., Ю. С.Л., Че Т.Ф., Лин С.В. и др. (Январь 2009 г.). «Клаудин-1 является супрессором метастазов и коррелирует с клиническим исходом аденокарциномы легких». Являюсь. J. Respir. Крит. Care Med. 179 (2): 123–33. Дои:10.1164 / rccm.200803-456OC. PMID  18787218.
14. [Браузер Ensembl Genome http://useast.ensembl.org/Homo_sapiens/Gene/Summary?g=ENSG00000102390;r=X:75392771-75398039 ]
15. СофтБерри ФГЕНЕШ
16. Genomatix: аннотация генома Eldorado и браузер [www.genomatix.de]
17. Накаи, Кента; Хортон, Пол (1999). «PSORT: программа для обнаружения сигналов сортировки в белках и прогнозирования их субклеточной локализации». Тенденции в биохимических науках. 24 (1): 34–6. Дои:10.1016 / S0968-0004 (98) 01336-X. PMID  10087920.
18. Ха В.К., Фалво СП, Герке Л.К., Кэрролл А.С., Хоусон Р.В., Вайсман Д.С., О'Ши Е.К. (октябрь 2003 г.). «Глобальный анализ локализации белка у почкующихся дрожжей». Природа. 425 (6959): 686–91. Дои:10.1038 / природа02026. PMID  14562095.
19. [2] SDSC BiologyWorkbench: TMAP^{[неосновной источник необходим ]}
20. Собранные NCBI BLAST геномы RefSeq
21. База данных сохраненных доменов NCBI
22. Сасисекхаран Р., Венкатараман Г. (декабрь 2000 г.). «Гепарин и гепарансульфат: биосинтез, структура и функции». Curr Opin Chem Biol. 4 (6): 626–31. Дои:10.1016 / S1367-5931 (00) 00145-9. PMID  11102866.
23. Пинхал М.А., Смит Б., Олсон С., Айкава Дж., Кимата К., Эско Дж. Д. (ноябрь 2001 г.). «Ферментные взаимодействия в биосинтезе гепарансульфата: уронозил-5-эпимераза и 2-O-сульфотрансфераза взаимодействуют in vivo». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 98 (23): 12984–9. Дои:10.1073 / pnas.241175798. ЧВК  60811. PMID  11687650.
24. Инструменты ExPASy [3]^{[неосновной источник необходим ]}
25. [Новый раствор ЯМР-структуры белка yst0336 из Saccharomyces cerevisiae https://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/mmdb/mmdbsrv.cgi?uid=61478&Dopt=s ]
26. [ExPASy Tools: резак для пептидов http://expasy.org/tools/ ]^{[неосновной источник необходим ]}
27. [Инструменты ExPASy: NetGlycate http://expasy.org/tools/ ]^{[неосновной источник необходим ]}
28. [Инструмент для выравнивания NCBI BLAST http://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi ]^{[неосновной источник необходим ]}
29. Инструменты SDSC Biology Workbench^{[неосновной источник необходим ]}
30. Wu B, Yee A, Fares C, Lemak A, Gutmanas A, Semest A, Arrowsmith CH. [Новый раствор ЯМР-структуры белка yst0336 из Saccharomyces cerevisiae https://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/mmdb/mmdbsrv.cgi?uid=61478&Dopt=s ]
31. [4] База данных по взаимодействию белков I2D
32. [5] STRING 9.0 Предиктор взаимодействия с белками
33. Миямото-Сато Э., Фудзимори С., Ишизака М., Хираи Н., Масуока К., Сайто Р. и др. (Февраль 2010 г.). «Исчерпывающий ресурс взаимодействующих областей белка для уточнения сетей факторов транскрипции человека». PLOS One. 5 (2): e9289. Дои:10.1371 / journal.pone.0009289. ЧВК  2827538. PMID  20195357.
34. Sowa ME, Беннетт EJ, Gygi SP, Harper JW (июль 2009 г.). «Определение ландшафта взаимодействия человеческого деубиквитинирующего фермента». Клетка. 138 (2): 389–403. Дои:10.1016 / j.cell.2009.04.042. ЧВК  2716422. PMID  19615732.
35. Кроган Н.Дж., Кэгни Дж., Ю Х, Чжун Дж., Гуо Х, Игнатченко А. и др. (Март 2006 г.). «Глобальный ландшафт белковых комплексов дрожжей Saccharomyces cerevisiae». Природа. 440 (7084): 637–43. Дои:10.1038 / природа04670. PMID  16554755.