Пептидилпролилизомераза А - Peptidylprolyl isomerase A

PPIA
Доступные конструкции PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB Список идентификационных кодов PDB 1AK4, 1AWQ, 1AWR, 1AWS, 1AWT, 1AWU, 1AWV, 1BCK, 1CWA, 1CWB, 1CWC, 1CWF, 1CWH, 1CWI, 1CWJ, 1CWK, 1CWL, 1CWM, 1CWO, 1FGL, 1М63, 1M9C, 1М9Д, 1М9Э, 1М9Ф, 1M9X, 1М9Г, 1MF8, 1МИК, 1НМК, 1OCA, 1RMH, 1VBS, 1VBT, 1W8L, 1W8M, 1W8V, 1YND, 1ZKF, 2ALF, 2CPL, 2CYH, 2МЗУ, 2N0T, 2RMA, 2 юаней, 2X25, 2X2A, 2X2C, 2X2D, 2XGY, 3CYH, 3CYS, 3К0М, 3K0N, 3K0O, 3K0P, 3K0Q, 3K0R, 3ODI, 3ODL, 3-е место, 4CYH, 4IPZ, 4Н1М, 4N1N, 4N1O, 4Н1П, 4N1Q, 4N1R, 4N1S, 4ЮО, 5CYH, 2МС4, 4ЮГ, 4Ю, 4ЮИ, 4ЮДЖ, 4ЮК, 4YUL, 4ЮМ, 4ЮН, 4YUP, 5F66, 5FJB
Идентификаторы
Псевдонимы	PPIA, CYPA, CYPH, HEL-S-69p, пептидилпролилизомераза A
Внешние идентификаторы	OMIM: 123840 MGI: 97749 ГомолоГен: 134504 Генные карты: PPIA
Расположение гена (человек) Chr. Хромосома 7 (человек)[1] Группа 7p13 Начинать 44,796,680 бп[1] Конец 44,824,564 бп[1]
Генная онтология Молекулярная функция • GO: 0001948 связывание с белками • связывание вириона • развернутое связывание с белками • изомеразная активность • активность пептидил-пролил цис-транс-изомеразы • Связывание РНК • связывание циклоспорина А Сотовый компонент • цитоплазма • ядро клетки • мембрана • очаговая адгезия • цитозоль • внеклеточная область • просвет секреторной гранулы • Просвет гранул, богатых фиколином-1 • везикул • внеклеточная экзосома • внеклеточный • макромолекулярный комплекс Биологический процесс • GO: 0019067 жизненный цикл вируса • положительное регулирование секреции белка • регуляция репликации вирусного генома • снятие оболочки вируса • организация липидных частиц • сборка вириона • миграция лейкоцитов • РНК-зависимый процесс биосинтеза ДНК • положительная регуляция репликации вирусного генома • вирусное выделение • установление интегрированной провирусной задержки • изомеризация пептидил-пролила белков • сворачивание белка • слияние вирусной мембраны с плазматической мембраной хозяина • GO: 0022415 вирусный процесс • дегрануляция нейтрофилов • сигнальный путь, опосредованный интерлейкином-12 • рефолдинг белка Источники:Амиго / QuickGO
Ортологи
Разновидность	Человек	Мышь
Entrez	5478	268373
Ансамбль	ENSG00000196262	ENSMUSG00000071866
UniProt	P62937	P17742
RefSeq (мРНК)	NM_203431 NM_001300981 NM_021130 NM_203430	NM_008907
RefSeq (белок)	NP_001287910 NP_066953	NP_032933
Расположение (UCSC)	Chr 7: 44,8 - 44,82 Мб	н / д
PubMed поиск	[2]	[3]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Пептидилпролилизомераза А (PPIA), также известный как циклофилин А (CypA) или ротамаза А является фермент что у людей кодируется PPIA ген на хромосоме 7.^[4][5][6] Как член семейства пептидилпролилцис-транс-изомераз (PPIase), этот белок катализирует цис-транс изомеризация имидного пролина пептидные связи, что позволяет ему регулировать многие биологические процессы, в том числе внутриклеточная передача сигналов, транскрипция, воспаление, и апоптоз.^{[4][7][8][9][10]} Благодаря своим различным функциям PPIA участвует в широком спектре воспалительные заболевания, включая атеросклероз и артрит, и вирусные инфекции.^[8][9][10]

Структура

PPIA - это 18 кДа, 165-аминокислота длинный цитозольный белок.^[11] Как и другие циклофилины PPIA образует β-цилиндрическую структуру с гидрофобным ядром. Этот β-бочонок состоит из восьми антипараллельных β-нитей и ограничен двумя α-спиралями вверху и внизу.^[7][11][12] Кроме того, β-витки и петли в прядях способствуют гибкости ствола.^[12] Его активный центр представляет собой гидрофобный карман, который связывает пептиды, содержащие пролин. Циклоспорин может связывать этот карман, чтобы ингибировать ферментативную активность белка.^[7]

Функция

Этот ген кодирует член пептидил-пролил цис-транс-изомеразы (PPIase ) семья. PPIases катализируют цис-транс-изомеризацию имидных пептидных связей пролина в олигопептиды и ускорить сворачивание белка.^[4][11] Как правило, PPIases встречаются во всех эубактерии и эукариоты, а также в нескольких архебактерии, и, следовательно, очень консервативны.^[7][10] Из 18 известных циклофилинов человека PPIA является наиболее экспрессируемым изоферментом.^[10] В частности, PPIA преимущественно выражается в ядро и цитоплазма клетки, где он участвует во внутриклеточной передаче сигналов, транспорте белков и регуляции транскрипции.^{[7][8][9][10][11]} В гемопоэтических клетках субклеточная локализация PPIA из ядра в цитоплазму наблюдали во время c-Jun N-терминальная киназа - и сериновая протеаза -зависимое нарушение микротрубочек. Эта локализация коррелирует с задержкой G2 / M, указывая на то, что функция белка PPIase может регулироваться динамикой микротрубочек во время клеточного цикла.^[11] PPIA также был связан с митохондрии.^[13]

Более того, фермент участвует в воспалительных и апоптотических процессах во внеклеточной среде. В присутствии активные формы кислорода (ROS), гладкомышечные клетки сосудов (VSMC), моноциты / макрофаги и эндотелиальные клетки (ЭК) секретируют PPIA, чтобы вызвать воспалительный ответ и смягчить повреждение тканей.^{[8][9][11][14]} PPIA также может активировать Акт и NF-κB сигнализация, что приводит к усилению регуляции Bcl-2, антиапоптотический белок, и, таким образом, предотвращает апоптоз ЭК в ответ на окислительный стресс.^[9] PPIA может также регулировать ERK1 / 2, JNK, p38 киназа, Akt и IκB сигнальные пути через активацию CD147 рецептор.^[11] PPIA-опосредованная активация киназных путей ERK, JNK и p38 также способствует ангиогенез.^[11] Кроме того, PPIA индуцирует миграцию и пролиферацию клеток в гладких мышцах.^[8] В случае Т-клеток PPIA регулирует Т-клеточно-специфическую тирозинкиназу ITK при стимуляции Т-клеточного рецептора.^[10]

Клиническое значение

Белок PPIA является важным компонентом апоптоза. Во время нормального эмбриологический процессов или во время повреждения клеток (например, ишемия-реперфузия во время сердечные приступы и удары ) или во время разработки и процессов в рак, апоптотическая клетка претерпевает структурные изменения, включая сжатие клеток, образование пузырей плазматической мембраны, ядерную конденсацию и фрагментацию ДНК и ядро. Далее следует фрагментация на апоптотические тельца, которые быстро удаляются фагоциты, тем самым предотвращая воспалительный отклик.^[15] Это способ гибели клеток, определяемый характерными морфологическими, биохимическими и молекулярными изменениями. Сначала он был описан как «усадочный некроз», а затем этот термин был заменен на апоптоз, чтобы подчеркнуть его противоположную роль. митоз в кинетике тканей. На более поздних стадиях апоптоза вся клетка становится фрагментированной, образуя ряд апоптотических телец, связанных с плазматической мембраной, которые содержат ядерные и / или цитоплазматические элементы. Ультраструктурный вид некроз Совершенно иначе, основными признаками которого являются набухание митохондрий, разрушение плазматической мембраны и распад клеток. Апоптоз встречается во многих физиологический и патологический процессы. Он играет важную роль во время эмбриональный развитие как запрограммированная гибель клеток и сопровождает множество нормальных инволюционных процессов, в которых оно служит механизмом для удаления «нежелательных» клеток.

Как провоспалительный цитокин, PPIA активно участвует в острых и хронических воспалительных заболеваниях, включая сепсис, атеросклероз и ревматоидный артрит.^[8][9][10] Таким образом, терапевтическое воздействие на PPIA с помощью селективных ингибиторов может оказаться эффективным в борьбе с такими воспалительными заболеваниями и симптомами.^[9][10] Корреляция между уровнями PPIA в плазме и симптомами гипергликемии также способствует использованию PPIA в качестве биомаркера диабета и сосудистых заболеваний.^[8]

Кроме того, PPIA участвует в мозговой гипоксия -ишемия путем внесения вклада в ядерную транспортировку AIF, проапоптотический фактор в нейронах.^[10] Для поддержания целостности гематоэнцефалического барьера и смягчения травм головного мозга PPIA помогает рекрутировать циркулирующие моноциты и стимулирует пути выживания и роста.^[8] В сердечных миогенных клетках циклофилины активируются тепловым шоком и гипоксией-реоксигенацией, а также сложный с белки теплового шока. Таким образом, циклофилины могут выполнять функцию кардиозащиты во время ишемии -реперфузионная травма.

В настоящее время экспрессия PPIA сильно коррелирует с патогенезом рака, но конкретные механизмы еще предстоит выяснить.^[11][14] Сверхэкспрессия PPIA была связана с гепатоцеллюлярная карцинома, рак легких, аденокарцинома поджелудочной железы, карцинома эндометрия, плоскоклеточный рак пищевода, и меланома.^[11][13]

Белок также может взаимодействовать с несколькими ВИЧ белки, включая p55 gag, Vpr и капсид белок, и было показано, что он необходим для образования инфекционного ВИЧ вирионы.^[4][16] В результате PPIA способствует возникновению вирусных заболеваний, таких как: СПИД, гепатит С, корь, и грипп А.^[10]

Взаимодействия

Было показано, что пептидилпролилизомераза А взаимодействовать с:

• ITK,^[17]
• CD147,^[8][11]
• P53,^[10]
• STAT3,^[10]

Смотрите также

• Циклофилин
• TRIM5alpha

Рекомендации

1. ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000196262 - Ансамбль, Май 2017
2. "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
3. "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. «Ген Entrez: пептидилпролилизомераза А PPIA (циклофилин А)».
5. Haendler B, Hofer E (июль 1990 г.). «Характеристика гена циклофилина человека и родственных процессированных псевдогенов». Европейский журнал биохимии / FEBS. 190 (3): 477–82. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1990.tb15598.x. PMID  2197089.
6. Хольцман Т.Ф., Иган Д.А., Идалджи Р., Симмер Р.Л., Хелфрих Р., Тейлор А., Беррес Н.С. (февраль 1991 г.). «Предварительная характеристика клонированной нейтральной изоэлектрической формы пептидилпролилизомеразы циклофилина человека». Журнал биологической химии. 266 (4): 2474–9. PMID  1989998.
7. Казуи Т., Иноуэ Н., Ямада О., Комацу С. (январь 1992 г.). «Избирательная церебральная перфузия при операции по поводу аневризмы дуги аорты: переоценка». Летопись торакальной хирургии. 53 (1): 109–14. Дои:10.1016 / 0003-4975 (92) 90767-х. PMID  1530810.
8. Рамачандран С., Венугопал А., Кутти В.Р., А.В., Г.Д., Читрасри В., Муллассари А., Пратапчандран Н.С., Сантош К.Р., Пиллай М.Р., Карта СС (7 февраля 2014 г.). «Уровень циклофилина А в плазме повышен у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и предполагает наличие сосудистого заболевания». Сердечно-сосудистая диабетология. 13: 38. Дои:10.1186/1475-2840-13-38. ЧВК  3922405. PMID  24502618.
9. Вэй Ю., Цзиньчуань Ю., Йи Л., Цзюнь В., Чжунцюнь В., Цуйпин В. (июнь 2013 г.). «Антиапоптотическая и проапоптотическая передача сигналов циклофилина А в эндотелиальных клетках». Воспаление. 36 (3): 567–72. Дои:10.1007 / s10753-012-9578-7. PMID  23180369. S2CID  24968009.
10. Hoffmann H, Schiene-Fischer C (июль 2014 г.). «Функциональные аспекты внеклеточных циклофилинов». Биологическая химия. 395 (7–8): 721–35. Дои:10.1515 / hsz-2014-0125. PMID  24713575. S2CID  32395688.
11. Obchoei S, Wongkhan S, Wongkham C, Li M, Yao Q, Chen C (ноябрь 2009 г.). «Циклофилин А: потенциальные функции и терапевтическая мишень для рака человека». Монитор медицинских наук. 15 (11): RA221–32. PMID  19865066.
12. Ван Т., Юнь Ч., Гу Си, Чанг В. Р., Лян округ Колумбия (август 2005 г.). «1.88 Кристаллическая структура домена C hCyP33: новый домен пептидил-пролил цис-транс-изомеразы». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 333 (3): 845–9. Дои:10.1016 / j.bbrc.2005.06.006. PMID  15963461.
13. Йе Й, Хуанг А, Хуан С, Лю Дж, Ван Б, Лин К., Чен Кью, Цзэн И, Чен Х, Тао Х, Вэй Дж, Ву И (2013). «Сравнительный митохондриальный протеомный анализ гепатоцеллюлярной карциномы больных». Приложение Proteomics Clin Appl. 7 (5–6): 403–15. Дои:10.1002 / prca.201100103. PMID  23589362. S2CID  5906425.
14. Яо Ц., Ли М., Ян Х, Чай Х, Фишер В., Чен С. (март 2005 г.). «Роль циклофилинов в раке и других системах органов». Всемирный журнал хирургии. 29 (3): 276–80. Дои:10.1007 / s00268-004-7812-7. PMID  15706440. S2CID  11678319.
15. Керр Дж. Ф., Уилли А. Х., Карри А. Р. (август 1972 г.). «Апоптоз: основной биологический феномен с широким спектром влияния на кинетику тканей». Британский журнал рака. 26 (4): 239–57. Дои:10.1038 / bjc.1972.33. ЧВК  2008650. PMID  4561027.
16. Агарвал, ПК (август 2004 г.). «Цис / транс-изомеризация в капсидном белке ВИЧ-1, катализируемая циклофилином А: выводы из вычислительных и теоретических исследований». Белки. 56 (3): 449–63. Дои:10.1002 / prot.20135. PMID  15229879. S2CID  19907859.
17. Бразин К.Н., Маллис Р.Дж., Фултон Д.Б., Андреотти А.Х. (февраль 2002 г.). «Регулирование тирозинкиназы Itk пептидил-пролилизомеразой циклофилин А». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 99 (4): 1899–904. Дои:10.1073 / pnas.042529199. ЧВК  122291. PMID  11830645.

дальнейшее чтение

• Franke EK, Luban J (1995). «Циклофилин и gag в репликации и патогенезе ВИЧ-1». Активация клеток и апоптоз при ВИЧ-инфекции. Успехи экспериментальной медицины и биологии. 374. стр.217–28. Дои:10.1007/978-1-4615-1995-9_19. ISBN  978-0-306-45063-1. PMID  7572395.
• Сокольская E, Любань J (август 2006 г.). «Циклофилин, TRIM5 и врожденный иммунитет к ВИЧ-1». Текущее мнение в микробиологии. 9 (4): 404–8. Дои:10.1016 / j.mib.2006.06.011. PMID  16815734.