Пикорнайн 3С - Picornain 3C

Пикорнайн 3С
5fx6.png
Ленточная диаграмма Picornain, вход в PDB 5fx6
Идентификаторы
Номер ЕС3.4.22.28
Количество CAS97162-88-4
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum

Пикорнайн 3С (EC 3.4.22.28 ) это протеаза нашел в пикорнавирусы, который расщепляет пептидные связи нетерминальных последовательностей. Picornain 3C’s эндопептидаза Активность в первую очередь ответственна за каталитический процесс избирательного расщепления связей Gln-Gly в полипротеине полиовируса и с заменой Glu на Gln и Ser или Thr на Gly в других пикорнавирусах. Пикорнайн 3С являются цистеиновые протеазы связаны по аминокислотной последовательности с трипсиноподобным сериновые протеазы. Picornain 3C кодируется энтеровирусы, риновирусы, афтовирусы и кардиовирусы. Эти роды пиковирусов вызывают широкий спектр инфекций у людей и млекопитающих.

Пикорнавирус принадлежит к семейству Picornaviridae. Вирионы пикорнавируса не имеют оболочки, а несегментированный геном + оцРНК инкапсулирован в структуру икосаэдрического белка, состоящую из четырех белков капсида, кодируемых вирусом. Репликация вируса пикорнавируса обычно происходит в цитоплазме клетки. Геном пикорнавируса + оцРНК затем транслируется через внутренние сайты входа рибосом (IRES), который распознается рибосомами клетки-хозяина для независимой от кэп трансляции. Чтобы конкурировать с другими транскриптами мРНК, пикорнавирус разрушает кэп-зависимую трансляцию в хозяине, поэтому рибосомы клетки-хозяина будут способствовать трансляции вирусных транскриптов. + ssRNA производит промежуточные продукты –ssRNA, чтобы производить больше вирусных + ssRNA. Геном пикорнавируса представлен на рисунке 1. Как показано, пикорнавирус не имеет вирусной 5 ’кэпа, а вместо этого кодирует белок Vpg. Отсутствие 5 ’кэпа является причиной того, что геном пикорнавируса зависит от кэп-зависимой трансляции для репликации. Однако геном действительно содержит поли-А-хвост на противоположном конце белка Vpg. Оба конца генома имеют UTR (нетранслируемые области). В геноме пикорнавируса есть три белка (P1, P2, P3). P1 кодирует белки (VP1, VP2, VP3 и VP4), которые образуют белки капсида. Белки P2 и P3 способствуют инфицированию пикорнавируса, захватывая и нарушая функциональность клетки-хозяина. В частности, белки 2B, 2C и 3A мешают функционированию клетки-хозяина, и белок 3D кодируется как РНК-полимераза. 2A и 3C действуют как протеиназы, и их функция варьируется для разных родов пикорнавирусов.[1]

Рисунок 1 - Геном пикорнавируса
РодЧлены3C протеазная активностьМишень протеазы 3C
ЭнтеровирусПолиовирусВзаимодействует со связывающим белком ТАТА[2] и мешает коэффициенту перевода, зависящему от ограничения[3]Пиразолы 17 и 18[4]
CoxsackievirusАктивирует активность каспаз и препятствует трансляции, зависящей от кэпа.[5]Пиразолы 17 и 18[6]
РиновирусРасщепляет транскрипцию OCT-1[7] и мешает коэффициенту перевода, зависящему от ограничения[8]Рупинтривир AG7088, пиразолы 17 и 18[9]
АптовирусВирус ящураФрагментация аппарата Гольджи и ингибирование повторного роста микротрубочек (MTOC),[10] мешает коэффициенту перевода, зависящему от ограничения[11]α, β-ненасыщенные карбонильные группы в сочетании с пептидил-связывающими элементами[12]
ГепатовирусГепатит АРасщепление NEMO (NF-κB)[13]гексадезоксирибонуклеотиды[14]

Полиовирус является членом семьи Picornaviridae. Полиовирус передается орально-фекальным путем и не всегда вызывает симптомы. Небольшое количество полиовирусных инфекций вызывает паралич, когда вирус поражает нервную систему. Полиовирус инфицирует клетки-хозяева посредством ингибирования механизмов и функций транскрипции. Протеаза 3C полиовирусов отвечает за отключение транскрипции клетки-хозяина за счет расщепления ТАТА-связывающего белка и других факторов транскрипции на сайтах глутамин-глицина.[15] Это ингибирование транскрипции вызывается протеазой 3C, одним из 4 вирусных белков полиовируса, кодируемых в его геноме. Репликация протеазы полиовируса 3С происходит в цитоплазме, но способна подавлять транскрипцию в ядре без какой-либо ядерной локализации. Следовательно, протеаза 3C зависит от белка 3CD полиовируса для транслокации протеазы 3C для осуществления ингибирования транскрипции в ядре. Полипротеин 3CD полиовируса состоит из предшественника протеазы 3C (3Cpro) и 3D РНК-полимеразы.[16] 3CD подвергается протеолизу, что приводит к локализации в ядре. «Белок 3C, функция которого неизвестна, является продуктом расщепления 3CD с помощью 2Apro».[17] Полиовирус также участвует в расщеплении eIF4E (Фактор инициации трансляции эукариот 4Е). eIF4E - это белок, участвующий в управлении эуркариотическими рибосомами в кэп-зависимой трансляции. Протеолитическое расщепление eIF4E лишает хозяина возможности осуществлять кэп-зависимую трансляцию.

Coxsackievirus принадлежит к Picornaviridae семейство и род энтеровирусов. Вирус Коксаки передается через стул и жидкости организма и часто встречается у детей, но может инфицироваться и у взрослых. Симптомы для вирус Коксаки лихорадка, недомогание, сыпь и волдыри. Вирус Коксаки в первую очередь поражает слизистые и эпителиальные оболочки. Активность протеиназы 3C в вирусе Коксаки вызывает апоптоз в клетках-хозяевах. И 2A (про), и 3C (про) индуцируют каспазу-8, опосредованную активацией каспазы-3.[18] Каспаза означает протеазу цистеин-аспарагиновой кислоты и играет важную роль в апоптотическом пути клетки. Протеазы 2A и 3C также вызывают апоптоз посредством внутреннего апоптоза, опосредованного митохондриями, что приводит к высвобождению цитохрома C из митохондрий и активации каспазы-9 (Chau). 3C отвечает за действия, связанные с активацией Bax и расщеплением Bid.[19] Протеазы 3C и 2A также ответственны за расщепление инициации трансляции eIF4GE и поли-A-связывающего белка, PABP. Это нарушение этого связывающего домена приводит к подавлению инициации кэп-зависимой трансляции.[20] Кроме того, 3C и 2A отвечают за подавление белка, связывающего циклический AMP-чувствительный элемент (CREB), фактора клеточной транскрипции.[21] CREB снижает или увеличивает транскрипцию определенных генов и, следовательно, ингибирование CREB заставляет клетку-хозяин терять способность регулировать транскрипцию.

Риновирус является основной причиной простуды. Риновирус, также член пикорнавируса и может передаваться воздушно-капельным путем или косвенно. Риновирус поражает верхние дыхательные пути, вызывая симптомы простуды. Риновирус использует протеазы 3C и 3D для индукции цитопатических эффектов в клетке-хозяине. 3C и 3D действуют в риновирусе аналогично, как и в случае полиовируса, потому что оба они участвуют в ранней вирусной инфекции клетки-хозяина через ингибирование транскрипции клетки-хозяина протеолитической активностью 3C.[22] 3C и 3CD риновирусов специфически нацелены на фактор транскрипции OCT-1 для протеолитического расщепления. Это протеолитическое расщепление OCT-1 вызывает ингибирование дальнейшей клеточной транскрипции. Подобно полиовирусу и вирусу Коксаки, протеаза 3C риновируса также отвечает за расщепление eIF4E (фактор инициации эукариотической трансляции 4E), который отключает кэп-зависимую трансляцию в клетке-хозяине.

Вирус ящура (ящур) входит в состав родов афтовирусов. Вирус ящура в первую очередь встречается у парнокопытных животных, таких как свиньи и коровы, и вызывает сильную лихорадку в течение первых двух дней, а затем образование волдырей на ступнях и во рту животного. Ящур не передается и не заражает людей, но чрезвычайно заразен у парнокопытных животных. Активность протеазы 3C ящура отвечает за фрагментацию аппарата Гольджи и ингибирование повторного роста микротрубочек.[23] Активность протеазы 3C ответственна за потерю связывания микротрубочек с областью центра организации микротрубочек (MTOC).[24] Оба протеолитических эффекта на клетку-хозяина подавляют транспорт клеточных белков к плазматической мембране. Это разрушение секреторного пути снижает экспрессию основных антигенов гистосовместимости на плазматической мембране, замедляя секрецию провоспалительных цитокинов.[25]

Гепатит А Протеиназа 3C является членом цистеиновых протеаз, которые ответственны за инфекционность и созревание HAV. Гепатит А Протеаза 3C расщепляет NEMO по остатку Q304; NEMO является важным модулятором NF-κB, ответственным за активацию противовирусного ответа интерферона (IFN).[26] Cys24Ser (C24S) является гомологом протеиназы гепатита 3C, отвечает за инактивацию Cys172 посредством алкилирования серы в его активном центре. Алкилирование серой Cys172 вызывает неактивность, тогда как N-алкилирование His102 вызывает значительный рост ферментативной активности. Модификацию ферментативной активности можно контролировать с помощью раствора или кристаллизованного N-йодацетил-валин-фенилаланин-амида (IVF).[27] Таким образом, ЭКО контролирует протеолитическое ингибирование посредством взаимодействия с активным центром фермента.

Нацеливание на протеазу пикорнавируса 3С

Инфекционность и протеолитические эффекты протеазы пикорнавируса 3С - вот что приводит пикорнавирусы к патогенности у людей и других млекопитающих. Для большинства этих вирусов 3C необходим для цитопатического воздействия на клетку-хозяина. К настоящему времени были обнаружены ингибиторы протеазы 3C, которые используются для мониторинга эффектов пикорнавируса. Мы надеемся, что в результате многочисленных испытаний будет найдена эффективная противовирусная терапия, направленная на протеазу 3С. Мы надеемся, что нацеливание и ингибирование активности протеазы 3С снизит инфекционность клетки-хозяина. В случае полиовируса бис-виниловый органотеллуран нацелен на ингибирование 3C, которое используется в качестве противовирусной терапии. В настоящее время на рынке нет антипикорнального препарата, нацеленного на 3С протеазу, но такие ингибиторы, как рупинтривир и пиразолы, демонстрируют многообещающее воздействие на широкий спектр пикорнавирусов.[28]

Рекомендации

  1. ^ Ачесон, Николас Х (30 августа 2011 г.). Основы молекулярной вирусологии, 2e. John Wiley & Sons, Inc. ISBN  978-0470900598.
  2. ^ Шарма Р., Райчаудхури С., Дасгупта А. (март 2004 г.). «Ядерное проникновение предшественника полиовирусной протеазы-полимеразы 3CD: последствия для отключения транскрипции клетки-хозяина». Вирусология. 320 (2): 195–205. Дои:10.1016 / j.virol.2003.10.020. PMID  15016543.
  3. ^ Этчисон, Д. (1985). Дж. Вирол. С. 54, 634–638.
  4. ^ Рамаджаям Р., Тан К.П., Лян PH (октябрь 2011 г.). «Недавняя разработка ингибиторов протеазы 3C и 3CL для открытия лекарств против коронавируса и пикорнавируса». Сделки Биохимического Общества. 39 (5): 1371–5. Дои:10.1042 / BST0391371. PMID  21936817.
  5. ^ Чау Д.Х., Юань Дж., Чжан Х., Чунг П., Лим Т., Лю З., Салл А., Ян Д. (март 2007 г.). «Протеазы 2A и 3C вируса Коксаки В3 вызывают апоптотическую гибель клеток из-за повреждения митохондрий и расщепления eIF4GI, но не DAP5 / p97 / NAT1». Апоптоз. 12 (3): 513–24. Дои:10.1007 / s10495-006-0013-0. PMID  17195095.
  6. ^ Рамаджаям Р., Тан К.П., Лян PH (октябрь 2011 г.). «Недавняя разработка ингибиторов протеазы 3C и 3CL для открытия лекарств против коронавируса и пикорнавируса». Сделки Биохимического Общества. 39 (5): 1371–5. Дои:10.1042 / BST0391371. PMID  21936817.
  7. ^ Аминева С.П., Аминев А.Г., Пальменберг А.С., Герн Дж. Э. (октябрь 2004 г.). «Предшественники риновируса 3C протеазы 3CD и 3CD 'локализуются в ядрах инфицированных клеток». Журнал общей вирусологии. 85 (Пт 10): 2969–79. Дои:10.1099 / vir.0.80164-0. PMID  15448360.
  8. ^ Этчисон, Д. (1985). Дж. Вирол. С. 54, 634–638.
  9. ^ Рамаджаям Р., Тан К.П., Лян PH (октябрь 2011 г.). «Недавняя разработка ингибиторов протеазы 3C и 3CL для открытия лекарств против коронавируса и пикорнавируса». Сделки Биохимического Общества. 39 (5): 1371–5. Дои:10.1042 / BST0391371. PMID  21936817.
  10. ^ Чжоу З., Могенсен М.М., Пауэлл П.П., Карри С., Уайлман Т. (ноябрь 2013 г.). «Протеаза 3C вируса ящура вызывает фрагментацию компартмента Гольджи и блокирует транспорт внутри Гольджи» (PDF). Журнал вирусологии. 87 (21): 11721–9. Дои:10.1128 / JVI.01355-13. ЧВК  3807340. PMID  23986596.
  11. ^ Этчисон, Д. (1985). Дж. Вирол. С. 54, 634–638.
  12. ^ Рамаджаям Р., Тан К.П., Лян PH (октябрь 2011 г.). «Недавняя разработка ингибиторов протеазы 3C и 3CL для открытия лекарств против коронавируса и пикорнавируса». Сделки Биохимического Общества. 39 (5): 1371–5. Дои:10.1042 / BST0391371. PMID  21936817.
  13. ^ Ван Д., Фанг Л., Вэй Д., Чжан Х, Ло Р., Чен Х, Ли К., Сяо С. (сентябрь 2014 г.). «Протеаза 3C вируса гепатита А расщепляет NEMO, чтобы нарушить индукцию бета-интерферона». Журнал вирусологии. 88 (17): 10252–8. Дои:10.1128 / JVI.00869-14. ЧВК  4136334. PMID  24920812.
  14. ^ Рамаджаям Р., Тан К.П., Лян PH (октябрь 2011 г.). «Недавняя разработка ингибиторов протеазы 3C и 3CL для открытия лекарств против коронавируса и пикорнавируса». Сделки Биохимического Общества. 39 (5): 1371–5. Дои:10.1042 / BST0391371. PMID  21936817.
  15. ^ Шарма Р., Райчаудхури С., Дасгупта А. (март 2004 г.). «Ядерное проникновение предшественника полиовирусной протеазы-полимеразы 3CD: последствия для отключения транскрипции клетки-хозяина». Вирусология. 320 (2): 195–205. Дои:10.1016 / j.virol.2003.10.020. PMID  15016543.
  16. ^ Тиан В, Цуй З, Чжан З, Вэй Х, Чжан Х (январь 2011 г.). «Полиовирус 2A (pro) индуцирует транслокацию ядер полиовируса 3CD и 3C 'белков». Acta Biochimica et Biophysica Sinica. 43 (1): 38–44. Дои:10.1093 / abbs / gmq112. PMID  21173057.
  17. ^ Тиан В, Цуй З, Чжан З, Вэй Х, Чжан Х (январь 2011 г.). «Полиовирус 2A (pro) индуцирует транслокацию ядер полиовируса 3CD и 3C 'белков». Acta Biochimica et Biophysica Sinica. 43 (1): 38–44. Дои:10.1093 / abbs / gmq112. PMID  21173057.
  18. ^ Чау Д.Х., Юань Дж., Чжан Х., Чунг П., Лим Т., Лю З., Салл А., Ян Д. (март 2007 г.). «Протеазы 2A и 3C вируса Коксаки В3 вызывают апоптотическую гибель клеток из-за повреждения митохондрий и расщепления eIF4GI, но не DAP5 / p97 / NAT1». Апоптоз. 12 (3): 513–24. Дои:10.1007 / s10495-006-0013-0. PMID  17195095.
  19. ^ Чау Д.Х., Юань Дж., Чжан Х., Чунг П., Лим Т., Лю З., Салл А., Ян Д. (март 2007 г.). «Протеазы 2A и 3C вируса Коксаки В3 вызывают апоптотическую гибель клеток из-за повреждения митохондрий и расщепления eIF4GI, но не DAP5 / p97 / NAT1». Апоптоз. 12 (3): 513–24. Дои:10.1007 / s10495-006-0013-0. PMID  17195095.
  20. ^ Этчисон, Д. (1985). Дж. Вирол. С. 54, 634–638.
  21. ^ Чау Д.Х., Юань Дж., Чжан Х., Чунг П., Лим Т., Лю З., Салл А., Ян Д. (март 2007 г.). «Протеазы 2A и 3C вируса Коксаки В3 вызывают апоптотическую гибель клеток из-за повреждения митохондрий и расщепления eIF4GI, но не DAP5 / p97 / NAT1». Апоптоз. 12 (3): 513–24. Дои:10.1007 / s10495-006-0013-0. PMID  17195095.
  22. ^ Аминева С.П., Аминев А.Г., Пальменберг А.С., Герн Дж. Э. (октябрь 2004 г.). «Предшественники протеазы риновируса 3C 3CD и 3CD 'локализуются в ядрах инфицированных клеток». Журнал общей вирусологии. 85 (Пт 10): 2969–79. Дои:10.1099 / vir.0.80164-0. PMID  15448360.
  23. ^ Чжоу, Чжиган (2013). «Протеаза вируса ящура 3C вызывает фрагментацию компартмента Гольджи и блокирует транспорт внутри гольджи». Журнал вирусологии. 87 (21): 11721–9. Дои:10.1128 / JVI.01355-13. ЧВК  3807340. PMID  23986596.
  24. ^ Армер Х., Моффат К., Уайлман Т., Белшем Г.Дж., Джексон Т., Дюпрекс В.П., Райан М., Монаган П. (ноябрь 2008 г.). «Вирус ящура, но не энтеровирус крупного рогатого скота, нацелен на цитоскелет клетки-хозяина через неструктурный белок 3Cpro». Журнал вирусологии. 82 (21): 10556–66. Дои:10.1128 / JVI.00907-08. ЧВК  2573224. PMID  18753210.
  25. ^ Чжоу З., Могенсен М.М., Пауэлл П.П., Карри С., Уайлман Т. (ноябрь 2013 г.). «Протеаза 3C вируса ящура вызывает фрагментацию компартмента Гольджи и блокирует транспорт внутри Гольджи». Журнал вирусологии. 87 (21): 11721–9. Дои:10.1128 / JVI.01355-13. ЧВК  3807340. PMID  23986596.
  26. ^ Ван Д., Фанг Л., Вэй Д., Чжан Х, Ло Р., Чен Х, Ли К., Сяо С. (сентябрь 2014 г.). «Протеаза 3C вируса гепатита А расщепляет NEMO, чтобы нарушить индукцию бета-интерферона». Журнал вирусологии. 88 (17): 10252–8. Дои:10.1128 / JVI.00869-14. ЧВК  4136334. PMID  24920812.
  27. ^ Инь Дж., Бергманн Э.М., Черный М.М., Лалл М.С., Джейн Р.П., Ведерас Дж. К., Джеймс М.Н. (декабрь 2005 г.). «Двойные способы модификации протеазы 3C вируса гепатита А бета-лактоном, происходящим из серина: селективная кристаллизация и образование функциональной каталитической триады в активном центре». Журнал молекулярной биологии. 354 (4): 854–71. Дои:10.1016 / j.jmb.2005.09.074. ЧВК  7118759. PMID  16288920.
  28. ^ Рамаджаям Р., Тан К.П., Лян PH (октябрь 2011 г.). «Недавняя разработка ингибиторов протеазы 3C и 3CL для открытия лекарств против коронавируса и пикорнавируса». Сделки Биохимического Общества. 39 (5): 1371–5. Дои:10.1042 / BST0391371. PMID  21936817.

внешняя ссылка