RHOT1 - RHOT1
Митохондриальная Rho GTPase 1 (MIRO1) - это фермент что у людей кодируется RHOT1 ген на хромосоме 17.[5][6] Как Миро белок изоформа, белок облегчает митохондриальный транспорт, прикрепляя митохондрии к моторно-переходному комплексу.[7] Благодаря своей ключевой роли в митохондриальном транспорте RHOT1 участвует в митохондриальном транспорте. гомеостаз и апоптоз, а также Болезнь Паркинсона (PD) и рак.[7][8][9]
Структура
У млекопитающих RHOT1 является одной из двух изоформ Miro. Обе изоформы имеют общую структуру, состоящую из двух мотивов EF-hand, связывающих два GTP-связывающих домена и C-концевой трансмембранный домен, который прикрепляет белок к внешняя митохондриальная мембрана (OMM).[7][10] Мотивы EF-hand служат сайтами связывания для адапторного белка Milton и тяжелая цепь кинезина.[11] Эти домены могут также связывать ионы кальция, и это связывание приводит к конформационному изменению, которое отделяет поверхность митохондрий от кинезина.[7][10]
Функция
RHOT1 является членом Семейство Rho GTPase и одна из двух изоформ белка Miro: RHOT1 (Miro1) и RHOT2 (Miro2).[7][11] По сравнению с остальной частью семейства Rho GTPase изоформы Miro считаются атипичными из-за их различной регуляции.[9] Более того, изоформы Miro экспрессируются только в митохондриях.[12]
Миро сотрудничает с Милтоном (TRAK1 /2 ) и моторные белки кинезин и динеин с образованием митохондриального моторно-адапторного комплекса. Функция Miro связывает комплекс с митохондрией, в то время как комплекс транспортирует митохондрию через микротрубочки внутри клеток.[7][8] Хотя Миро в основном учился в нейроны, белок также участвует в транспорте митохондрий в лимфоциты к воспаленный эндотелия.[11]
Комплекс мотор / адаптер регулируется уровнем ионов кальция. В высоких концентрациях ионы кальция останавливают митохондриальный транспорт, связывая Миро, в результате чего комплекс отделяется от органеллы. Учитывая, что физиологические факторы, такие как активация рецепторы глутамата в дендритах, потенциалы действия в аксонах, и нейромодуляторы могут повышать уровни ионов кальция, этот регуляторный механизм, вероятно, служит для удержания митохондрий в таких областях, чтобы обеспечить буферизацию ионов кальция и активный экспорт и, таким образом, поддерживать гомеостаз.[7]
Кроме того, Миро регулирует митохондриальное слияние и митофагия в сочетании с митофузин. Согласно одной модели, поврежденные митохондрии изолируются от здоровых митохондрий в результате деградации Miro и митофузина. Деградация миро останавливает их движение, в то время как деградация митофузинов препятствует их слиянию со здоровыми митохондриями, тем самым облегчая их очищение аутофагосомами.[7]
Хотя точные механизмы еще предстоит выяснить, RHOT1 участвует в продвижении каспаза -зависимый апоптоз.[5]
Клиническое значение
Исследования показывают, что Миро может быть вовлечен в болезнь Паркинсона.[8] В нейронах Miro взаимодействует с двумя ключевыми белками, участвующими в PD, PINK1 и Parkin.[7] После деполяризации митохондрий PINK1 фосфорилирует Miro по множеству сайтов, включая S156, а Parkin убиквитинирует Miro, направляя его на протеасомную деградацию.[7][8] Затем распад Miro останавливает митохондриальный транспорт.[7]
Хотя семейство Rho GTPase тесно связано с прогрессированием рака, существует несколько исследований, демонстрирующих такую связь с атипичными белками Miro. Тем не менее, RHOT1 вовлечен в рак поджелудочной железы как опухолевый супрессор через регуляцию митохондриального гомеостаза и апоптоза. Таким образом, этот белок может служить терапевтической мишенью для лечения рака.[9]
Модельные организмы
| Характеристика | Фенотип |
|---|---|
| Гомозигота жизнеспособность | Аномальный |
| Рецессивный смертельное исследование | Нормальный |
| Плодородие | Нормальный |
| Масса тела | Нормальный |
| Беспокойство | Нормальный |
| Неврологический осмотр | Нормальный |
| Сила захвата | Нормальный |
| Горячая тарелка | Нормальный |
| Дисморфология | Нормальный |
| Косвенная калориметрия | Нормальный |
| Тест толерантности к глюкозе | Нормальный |
| Слуховой ответ ствола мозга | Нормальный |
| DEXA | Нормальный |
| Рентгенография | Нормальный |
| Температура тела | Нормальный |
| Морфология глаза | Нормальный |
| Клиническая химия | Нормальный |
| Плазма иммуноглобулины | Нормальный |
| Гематология | Нормальный |
| Лимфоциты периферической крови | Нормальный |
| Микроядерный тест | Нормальный |
| Вес сердца | Нормальный |
| Гистопатология кожи | Нормальный |
| Гистопатология головного мозга | Нормальный |
| Сальмонелла инфекционное заболевание | Нормальный[13] |
| Citrobacter инфекционное заболевание | Нормальный[14] |
| Все тесты и анализы от[15][16] |
Модельные организмы были использованы при изучении функции RHOT1. Условный нокаутирующая мышь линия, называемая Rhot1tm1a (EUCOMM) Wtsi[17][18] был создан как часть Международный консорциум Knockout Mouse программа - проект по мутагенезу с высокой пропускной способностью для создания и распространения моделей болезней на животных среди заинтересованных ученых.[19][20][21]
Самцы и самки животных прошли стандартизованный фенотипический скрининг для определения последствий удаления.[15][22] Было проведено 26 испытаний мутант мышей и наблюдалась одна значительная аномалия: нет гомозиготный мутанты дожили до отлучение от груди. Остальные испытания проводились на гетерозиготный мутантных взрослых мышей и никаких дальнейших отклонений не наблюдалось.[15]
Взаимодействия
RHOT1 был показан взаимодействовать с:
- ALEX3,[7]
- ДИСК1,[12]
- Дайнейн,[7]
- HUMMR,[7]
- тяжелая цепь кинезина (KHC),[7]
- Митофузин (MFN1 /MFN2 ),[7]
- Милтон (TRAK1 /TRAK2 ),[7]
- Паркин,[7]
- РОЗОВЫЙ1,[7] и
- OGT.[7]
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000126858 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000017686 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ а б Франссон А., Руусала А., Аспенстрём П. (февраль 2003 г.). «Атипичные Rho GTPases играют роль в митохондриальном гомеостазе и апоптозе». Журнал биологической химии. 278 (8): 6495–502. Дои:10.1074 / jbc.M208609200. PMID 12482879.
- ^ «Ген Entrez: семейство гомологов RHOT1 ras, член Т1».
- ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т Schwarz TL (июнь 2013 г.). «Митохондриальный трафик в нейронах». Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии. 5 (6): a011304. Дои:10.1101 / cshperspect.a011304. ЧВК 3660831. PMID 23732472.
- ^ а б c d ван дер Мерве К., Джалали Сефид Дашти З., Кристоффельс А., Лоос Б., Бардиен С. (май 2015 г.). «Доказательства общего биологического пути, связывающего три гена, вызывающих болезнь Паркинсона: паркин, PINK1 и DJ-1». Европейский журнал нейробиологии. 41 (9): 1113–25. Дои:10.1111 / ejn.12872. PMID 25761903. S2CID 24099106.
- ^ а б c Цзян Х, Хе Ц, Гэн С., Шэн Х, Шен Х, Чжан Х, Ли Х, Чжу С., Чен Х, Ян Ц., Гао Х (2012). «RhoT1 и Smad4 коррелируют с метастазами в лимфатические узлы и общей выживаемостью при раке поджелудочной железы». PLOS ONE. 7 (7): e42234. Дои:10.1371 / journal.pone.0042234. ЧВК 3409151. PMID 22860091.
- ^ а б Франссон С., Руусала А., Аспенстрём П. (июнь 2006 г.). «Атипичные Rho GTPases Miro-1 и Miro-2 играют важную роль в митохондриальном движении». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 344 (2): 500–10. Дои:10.1016 / j.bbrc.2006.03.163. PMID 16630562.
- ^ а б c Морлино Дж., Баррейро О, Байшаули Ф., Роблес-Валеро Дж., Гонсалес-Гранадо Дж. М., Вилла-Беллоста Р., Куэнка Дж., Санчес-Сорзано, Колорадо, Вейга Е., Мартин-Кофресес, Северная Каролина, Санчес-Мадрид, Ф (апрель 2014 г.). «Miro-1 связывает митохондрии и моторы Dynein микротрубочек для контроля миграции и полярности лимфоцитов» (PDF). Молекулярная и клеточная биология. 34 (8): 1412–26. Дои:10.1128 / MCB.01177-13. ЧВК 3993592. PMID 24492963.
- ^ а б Огава Ф., Малаваси Э.Л., Крамми Д.К., Эйкеленбум Дж.Э., Соарес, округ Колумбия, Маки С., Портеус DJ, Миллар Д.К. (февраль 2014 г.). «Комплексы DISC1 с TRAK1 и Miro1 для модуляции антероградного митохондриального транспорта аксонов». Молекулярная генетика человека. 23 (4): 906–19. Дои:10.1093 / hmg / ddt485. ЧВК 3900104. PMID 24092329.
- ^ "Сальмонелла данные о заражении Rhot1 ". Wellcome Trust Институт Сэнгера.
- ^ "Citrobacter данные о заражении Rhot1 ". Wellcome Trust Институт Сэнгера.
- ^ а б c Гердин А.К. (2010). "Программа генетики Sanger Mouse: характеристика мышей с высокой пропускной способностью". Acta Ophthalmologica. 88: 925–7. Дои:10.1111 / j.1755-3768.2010.4142.x. S2CID 85911512.
- ^ Портал ресурсов мыши, Институт Wellcome Trust Sanger.
- ^ «Международный консорциум нокаут-мышей».
- ^ "Информатика генома мыши".
- ^ Скарнес В.К., Розен Б., Вест А.П., Кутсуракис М., Бушелл В., Айер В., Мухика А.О., Томас М., Харроу Дж., Кокс Т., Джексон Д., Северин Дж., Биггс П., Фу Дж., Нефедов М., де Йонг П.Дж., Стюарт AF, Брэдли А. (июнь 2011 г.). «Ресурс условного нокаута для полногеномного исследования функции генов мыши». Природа. 474 (7351): 337–42. Дои:10.1038 / природа10163. ЧВК 3572410. PMID 21677750.
- ^ Долгин Э (июнь 2011 г.). "Библиотека мыши настроена на нокаут". Природа. 474 (7351): 262–3. Дои:10.1038 / 474262a. PMID 21677718.
- ^ Коллинз Ф.С., Россант Дж., Вурст В. (январь 2007 г.). «Мышь по всем причинам». Клетка. 128 (1): 9–13. Дои:10.1016 / j.cell.2006.12.018. PMID 17218247. S2CID 18872015.
- ^ ван дер Вейден Л., Уайт Дж. К., Адамс Д. Д., Логан Д. В. (2011). «Набор инструментов генетики мышей: раскрытие функции и механизма». Геномная биология. 12 (6): 224. Дои:10.1186 / gb-2011-12-6-224. ЧВК 3218837. PMID 21722353.
дальнейшее чтение
- Хартли Дж. Л., Темпл Г. Ф., Браш Массачусетс (ноябрь 2000 г.). «Клонирование ДНК с использованием сайт-специфической рекомбинации in vitro». Геномные исследования. 10 (11): 1788–95. Дои:10.1101 / гр.143000. ЧВК 310948. PMID 11076863.
- Wiemann S, Weil B, Wellenreuther R, Gassenhuber J, Glassl S, Ansorge W, Böcher M, Blöcker H, Bauersachs S, Blum H, Lauber J, Düsterhöft A, Beyer A, Köhrer K, Strack N, Mewes HW, Ottenwälder B , Обермайер Б., Тампе Дж., Хойбнер Д., Вамбутт Р., Корн Б., Кляйн М., Поустка А. (март 2001 г.). «К каталогу генов и белков человека: секвенирование и анализ 500 новых полных белков, кодирующих кДНК человека». Геномные исследования. 11 (3): 422–35. Дои:10.1101 / гр. GR1547R. ЧВК 311072. PMID 11230166.
- Аспенстрём П., Франссон А., Сарас Дж. (Январь 2004 г.). «Rho GTPases оказывают разнообразное влияние на организацию системы актиновых филаментов». Биохимический журнал. 377 (Pt 2): 327–37. Дои:10.1042 / BJ20031041. ЧВК 1223866. PMID 14521508.
- Бранденбергер Р., Вэй Х, Чжан С., Лей С., Мурадж Дж., Фиск Дж. Дж., Ли И, Сюй С., Фанг Р., Гуглер К., Рао М. С., Мандалам Р., Лебковски Дж., Стэнтон Л. В. (июнь 2004 г.). «Характеристика транскриптома проясняет сигнальные сети, которые контролируют рост и дифференцировку ES-клеток человека». Природа Биотехнологии. 22 (6): 707–16. Дои:10.1038 / nbt971. PMID 15146197. S2CID 27764390.
- Wiemann S, Arlt D, Huber W., Wellenreuther R, Schleeger S, Mehrle A, Bechtel S, Sauermann M, Korf U, Pepperkok R, Sültmann H, Poustka A (октябрь 2004 г.). «От ORFeome к биологии: конвейер функциональной геномики». Геномные исследования. 14 (10B): 2136–44. Дои:10.1101 / гр.2576704. ЧВК 528930. PMID 15489336.
- Мехрле А., Розенфельдер Х., Шупп И., дель Валь С., Арльт Д., Хане Ф., Бектель С., Симпсон Дж., Хофманн О., Хиде В., Глаттинг К. Х., Хубер В., Пепперкок Р., Поустка А., Виманн С. (январь 2006 г.). «База данных LIFEdb в 2006 году». Исследования нуклеиновых кислот. 34 (Проблема с базой данных): D415-8. Дои:10.1093 / nar / gkj139. ЧВК 1347501. PMID 16381901.
- Франссон С., Руусала А., Аспенстрём П. (июнь 2006 г.). «Атипичные Rho GTPases Miro-1 и Miro-2 играют важную роль в митохондриальном движении». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 344 (2): 500–10. Дои:10.1016 / j.bbrc.2006.03.163. PMID 16630562.