Селетрацетам - Seletracetam

Селетрацетам
Seletracetam.svg
Клинические данные
Маршруты
администрация		Устный[1][2]
Код УВД
  • никто
Легальное положение
Легальное положение
  • AU: S4 (Только по рецепту)
  • нас: Незапланированный
Фармакокинетический данные
Биодоступность>90%[1][2]
Устранение период полураспада8 часов[1][2]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
КЕГГ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC10ЧАС14F2N2О
Молярная масса232,227 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Селетрацетам (UCB 44212) - это пирролидон -полученный[2] препарат, средство, медикамент из рацетам семья, которая структурно связана с леветирацетам (торговое название Keppra).[2][3] Это было под разработка от UCB Pharmaceuticals как более мощный и эффективный противосудорожное средство препарат для замены леветирацетам но его развитие было остановлено.[1]

Существует два основных механизма действия селетрацетама. Во-первых, его высокая близость стереоспецифический связывание с гликопротеином 2A синаптических пузырьков (SV2A ).[2][3] Селетрацетам показал мощное подавление приступов на моделях приобретенной и генетической эпилепсии,[3] и хорошо переносится различными моделями на животных.[3] Второй - привязка к Кальциевые каналы N-типа и предотвращение притока Ca2+ во время высоковольтной активации, что типично для эпилепсия.[4][5][6]

Хотя по структуре похож на ноотропный лекарства, не ожидается, что они будут иметь свойства, улучшающие когнитивные функции.[7] Селетрацетам находился во второй фазе клинические испытания под наблюдением США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), но его производство приостановлено.[3]

Синтез

Молекулярная структура селетрацетама содержит элементы, общие для других противосудорожные препараты, включая леветирацетам и бриварацетам, например азотная гетероциклическая система.[8][9] Нравиться бриварацетам, селетрацетам является производным от леветирацетам.

Исследования взаимосвязи структуры и активности пришли к выводу, что наиболее сильная противосудорожная активность проявлялась у имид атом азота и что эта активность дополнительно усиливалась близлежащими электроотрицательный функциональные группы такие как ди-фтор-группа селетрацетама.[10]

Администрация

Селетрацетам - это пероральный препарат, после которого он быстро и эффективно всасывается.[2] Типичная дозировка составляет 0,03–10 мг / кг в день (до 0,6 г в день).[1]

Механизм действия

Антиэпилептические эффекты селетрацетама обусловлены его высоким сродством к связыванию с гликопротеином синаптических везикул 2A (SV2A )[1][2][3]—Часть ион кальция регулятор. В SV2A белок способствует координации экзоцитоза синаптических пузырьков,[11][12] что побуждает нейротрансмиттер выпуск при наличии притока в Ca2+. Была проведена корреляция между аффинностью связывания селетрацетама (и его аналогов) с SV2A и степень предотвращения судорог на животных моделях.[7][11][13]

Кроме того, исследования ионных токов показали, что селетрацетам значительно снижает количество высоковольтных производных. Ca2+ токи[4] которые были причастны к возникновению высокого внутриклеточного Ca2+ приток во время эпилептический Мероприятия.[5] Считается, что селетрацетам связывается с N-тип Ca2+ каналы и подавляет их способность позволять ионам кальция проникать в клетку,[4][5] хотя препарат не связывается с Каналы Т-типа которые опосредуют низковольтный активированный Ca2+ токи.[2][14] Таким образом, селетрацетам снижает клеточное возбуждение, но не влияет на потенциал-зависимые Na+ или же K+ токи.[4] Было продемонстрировано, что селекрацетам не оказывает значительного влияния на токи, управляемые NMDA, AMPA, ГАМК, глицин, или же каиновая кислота.[15]

Двойной эффект селетрацетама - общее уменьшение количества Ca2+ приток в камеру во время потенциал действия из-за привязки в Каналы N-типа, что предотвращает перевозбуждение нейрон, а также снижение нейротрансмиттер высвобождение как продукт клеточного возбуждения из-за взаимодействия препарата с SV2A, что снижает распространение возбуждения на соседние клетки.[6]

В сравнении с леветирацетам, который связывается на том же сайте,[11] селетрацетам связывается с SV2A сродством в десять раз выше.[7][13]

Природа того, почему молекула селетрацетама так специфично связывается с SV2A и как SV2A влияет на экзоцитоз, неясна.[16]

Фармакодинамика и фармакокинетика

Устный биодоступность селетрацетама> 90%[2] и это период полураспада составляет примерно 8 часов.[1][2] 25% принятого внутрь селетрацетама метаболизируется и выводится в неизменном виде, а около 53% выводится в виде неактивных веществ. карбоновая кислота метаболит.[11][14] Основной метаболический механизм - гидролиз ацетамид к карбоновая кислота.[14][17]

Селетрацетам экспонаты первый заказ однокамерный фармакокинетика, в котором существует простая линейная зависимость между количеством введенного лекарства, прошедшим временем и количеством лекарства, впоследствии остающегося в организме.[2] Это контрастирует с нелинейной фармакокинетикой, типичной для ранее доступных противосудорожные препараты Такие как фенобарбитал, фенитолин, вальпроат и карбамазепин.[2] Преимущество линейной кинетики состоит в том, что стационарная концентрация лекарственного средства прямо и надежно связана с дозой вводимого лекарственного средства; это позволяет легко и надежно корректировать дозу.

В пробирке исследования

В пробирке исследования, проведенные на срезах гиппокампа грызунов, показали, что селетрацетам вызывает полную отмену увеличения активности рост населения амплитуда в моделях эпилепсии.[7] Эти сокращения in vitro симптомы эпилепсии присутствовали в внеклеточный концентрации 3,2 мкМ.[7] Это примерно 10% от наиболее эффективной концентрации леветирацетам в аналогичных тестах.[18]

Исследования на животных

Селетрацетам был протестирован на различных животные модели при эпилепсии с неоднозначными результатами.

В отличие от лекарств, которые действуют на напряжение-управляемые натриевые каналы,[19] Было продемонстрировано, что селетрацетам не оказывает значительного влияния на результаты теста на максимальное количество приступов электрошока у мышей.[7] Точно так же он не оказывал облегчения у мышей с другой наиболее распространенной моделью острого приступа, пентилентетразол судорожно-индукционная модель.[2][7][14]

Однако селетрацетам показал многообещающие результаты на моделях приобретенной и генетической эпилепсии.[2][7] В мышиной модели киндлинга роговицы, которая демонстрирует противосудорожные свойства генерализованных двигательных припадков, дозы всего 0,07 мг / кг. внутрибрюшинная инъекция (i.p.), и ED50 0,31 мг / кг внутрибрюшинно были эффективны.[7] Возникновение аудиогенных приступов - вызванных белым шумом - у мышей также значительно снижалось за счет ED50 0,17 мг / кг внутрибрюшинно, что позволяет предположить, что селекрацетам уменьшает судороги, вызванные клонические припадки.[7]

В гиппокампе модель растопки у крыс тяжесть приступов была значительно снижена пероральными дозами селетрацетама 0,23 мг / кг. Это является дополнительным доказательством потенциальных преимуществ селекрацетама при генерализованных двигательных припадках.[7] Селетрацетам также хорошо зарекомендовал себя в качестве метода снижения подавления спонтанных всплесков и волн, которые часто связаны с отсутствие эпилепсии Мероприятия.[20] Это было продемонстрировано его действием на страсбургских крыс с генетической абсансной эпилепсией (GAERS).[21] Эта модель имела ED50 0,15 мг / кг внутрибрюшинно[7]

Было обнаружено, что у грызунов наблюдается незначительный поведенческий дефицит в результате приема селетрацетама, что измерялось по результатам ротарод задача.[7][22]

Побочные эффекты и переносимость

В отличие от предписываемых в настоящее время противосудорожные препараты такой как фенитоин, вальпроат, и фенобарбитал, seletracetam показывает несколько Центральная нервная система (ЦНС), и предполагается, что у него низкий уровень лекарственного взаимодействия из-за его низкого связывания (<10%) с белками плазмы.[2][23] Однако официальных исследований лекарственного взаимодействия с селетрацетамом не проводилось.[11]

Кроме как SV2A и высоковольтно-активированный Ca2+ каналов, селетрацетам существенно не связывается с другими рецепторами ЦНС, ионными каналами или механизмами захвата.[11] Однако селетрацетам показал небольшую селективность в отношении рецепторов глицина.[11][14][24] Этот препарат не подавляет и не вызывает без надобности действие каких-либо основных метаболизирующих ферментов человека, что дополнительно снижает побочные эффекты.[23]

Ранние данные испытаний фазы I были оптимистичными и показали, что селетрацетам хорошо переносится людьми-добровольцами.[25]

В исследованиях фазы II побочные эффекты были ограничены по происхождению ЦНС, были от легкой до умеренной степени тяжести, и большинство из них разрешалось в течение 24 часов.[2] и без медицинского вмешательства.[11] Наиболее частыми побочными эффектами селетрацетама были головокружение, чувство опьянения, эйфория, тошнота и сонливость.[11]

Селетрацетам хорошо переносился здоровыми людьми после приема однократных пероральных доз от 2 до 600 мг, а также после приема дважды в день. (дважды в сутки) дозы 200 мг.[11] Токсикология Исследования показали, что этот препарат имеет низкую острую пероральную токсичность и не оказывает значительного отрицательного воздействия на ЦНС, сердечную или дыхательную системы.[11] Высокие дозы 2000 мг / кг в день (для мышей и крыс) и более 600 мг / кг в день (для собак) переносились плохо.[11]

Статус одобрения FDA

Фаза II клинические испытания приема селетрацетама продолжались, но в июле 2007 года компания заявила, что разработка препарата приостановлена.[3] Хотя проведенные испытания фазы II показали успех, он оказался меньше ожидаемого, учитывая эффективность селетрацетама на животных моделях.[1] Не было известных фаз IIb или III. испытания.[3]

В 2010 году разработка селетрацетама была остановлена ​​в пользу разработки бриварацетам, более новая разновидность препарата.[1]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j Малых, АГ; Садаи, MR (12 февраля 2010 г.). «Пирацетам и препараты, подобные пирацетаму: от фундаментальной науки до новых клинических применений при расстройствах ЦНС». Наркотики. 70 (3): 287–312. Дои:10.2165/11319230-000000000-00000. PMID  20166767. S2CID  12176745.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q Беннетт, Б. Матань, А; Michel, P; Леонард, М; Корнет, М; Миус, Массачусетс; Тублан, Н. (январь 2007 г.). «Селетрацетам (UCB 44212)». Нейротерапия. 4 (1): 117–22. Дои:10.1016 / j.nurt.2006.11.014. ЧВК  7479702. PMID  17199025.
  3. ^ а б c d е ж грамм час Поллард-младший; Кулиг, К. (январь 2008 г.). «Селетрацетам, низкомолекулярный модулятор SV2A для лечения эпилепсии». Текущее мнение об исследуемых лекарствах. 9 (1): 101–7. PMID  18183537.
  4. ^ а б c d Martella, G; Bonsi, P; Sciamanna, G; Platania, P; Мадео, G; Тассоне, А; Куомо, Д; Пизани, А. (апрель 2009 г.). «Селетрацетам (ucb 44212) ингибирует высоковольтно-активируемый Ca2+ токи и внутриклеточный Ca2+ увеличение корковых нейронов крыс in vitro ». Эпилепсия. 50 (4): 702–10. Дои:10.1111 / j.1528-1167.2008.01915.x. PMID  19055493. S2CID  9067249.
  5. ^ а б c Пизани А., Бонси П., Мартелла Дж., Де Персис С., Коста С., Пизани Ф., Бернарди Дж., Калабрези П. (июль 2004 г.). «Повышение внутриклеточного кальция в эпилептиформной активности: модуляция леветирацетамом и ламотриджином». Эпилепсия. 45 (7): 719–28. Дои:10.1111 / j.0013-9580.2004.02204.x. PMID  15230693. S2CID  31781002.
  6. ^ а б Кастер, KL; Остин, Н.С.; Салливан, JM; Bajjalieh, SM (25 января 2006 г.). «Белок синаптических везикул 2 увеличивает вероятность высвобождения в покоящихся синапсах». Журнал неврологии. 26 (4): 1303–13. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.2699-05.2006. ЧВК  6674579. PMID  16436618.
  7. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м Матань, А; Марджиняну, ДГ; Почка, Н; Löscher, W; Michel, P; Кенда, B; Klitgaard, H (1 июля, 2009). «Профиль нового производного пирролидона селетрацетама (ucb 44212) на животных моделях эпилепсии». Европейский журнал фармакологии. 614 (1–3): 30–7. Дои:10.1016 / j.ejphar.2009.04.024. PMID  19383493.
  8. ^ Вонг, MG; Дефина, JA; Эндрюс, PR (апрель 1986 г.). «Конформационный анализ клинически активных противосудорожных препаратов». Журнал медицинской химии. 29 (4): 562–72. Дои:10.1021 / jm00154a022. PMID  3959032.
  9. ^ Бруно-Бланш, L; Gálvez, J; Гарсия-Доменек, Р. (18 августа 2003 г.). «Топологический виртуальный скрининг: способ найти новые противосудорожные препараты из химического разнообразия». Письма по биоорганической и медицинской химии. 13 (16): 2749–54. Дои:10.1016 / S0960-894X (03) 00535-3. PMID  12873507.
  10. ^ Камински, К; Жепка, S; Обниска, J (1 октября 2011 г.). «Синтез и противосудорожная активность новых 1- [2-оксо-2- (4-фенилпиперазин-1-ил) этил] пирролидин-2,5-дионов». Письма по биоорганической и медицинской химии. 21 (19): 5800–3. Дои:10.1016 / j.bmcl.2011.07.118. PMID  21875804.
  11. ^ а б c d е ж грамм час я j k л Биалер, М; Johannessen, SI; Купферберг, HJ; Леви, Р.Х .; Perucca, E; Томсон, Т. (январь 2007 г.). «Отчет о ходе разработки новых противоэпилептических препаратов: резюме Восьмой конференции в Эйлате (EILAT VIII)». Исследования эпилепсии. 73 (1): 1–52. Дои:10.1016 / j.eplepsyres.2006.10.008. PMID  17158031. S2CID  45026113.
  12. ^ Краудер, км; Gunther, JM; Джонс, TA; Hale, BD; Чжан, ХЗ; Петерсон, MR; Scheller, RH; Чавкин, К; Bajjalieh, SM (21 декабря 1999 г.). «Аномальная нейротрансмиссия у мышей, лишенных белка синаптических везикул 2A (SV2A)». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 96 (26): 15268–73. Дои:10.1073 / пнас.96.26.15268. ЧВК  24809. PMID  10611374.
  13. ^ а б Линч, BA; Lambeng, N; Нока, К; Kensel-Hammes, P; Bajjalieh, SM; Матань, А; Фукс, Б. (29 июня 2004 г.). «Белок синаптических везикул SV2A является местом связывания противоэпилептического препарата леветирацетама». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 101 (26): 9861–6. Дои:10.1073 / pnas.0308208101. ЧВК  470764. PMID  15210974.
  14. ^ а б c d е Luszczki, JJ (март – апрель 2009 г.). «Противоэпилептические препараты третьего поколения: механизмы действия, фармакокинетика и взаимодействия». Фармакологические отчеты: PR. 61 (2): 197–216. Дои:10.1016 / с1734-1140 (09) 70024-6. PMID  19443931.
  15. ^ Rigo, J.M .; Л. Нгуен; Г. Ганс; С. Белачев; Г. Мунен; А. Матань; Х. Клитгаард (2005). «Селетрацетам (ucb 44212): действие на тормозную и возбуждающую нейротрансмиссию». Эпилепсия. 46 (Приложение 8): 110. Дои:10.1111 / j.1528-1167.2005.460801_14.x. S2CID  221732819.
  16. ^ Поллард, Джон Р.; Френч, Жаклин (1 декабря 2006 г.). «Противоэпилептические препараты в разработке». Ланцетная неврология. 5 (12): 1064–1067. Дои:10.1016 / S1474-4422 (06) 70627-5. PMID  17110287. S2CID  22569327.
  17. ^ Стролин Бенедетти, М; Whomsley, R; Николас, JM; Янг, C; Балтес, Э (ноябрь 2003 г.). «Фармакокинетика и метаболизм 14C-леветирацетама, нового противоэпилептического средства, у здоровых добровольцев». Европейский журнал клинической фармакологии. 59 (8–9): 621–30. Дои:10.1007 / s00228-003-0655-6. PMID  14530892. S2CID  25017909.
  18. ^ Марджиняну, ДГ; Клитгаард, H (октябрь 2000 г.). «Ингибирование гиперсинхронии нейронов in vitro отличает леветирацетам от классических противоэпилептических препаратов». Фармакологические исследования. 42 (4): 281–5. Дои:10.1006 / phrs.2000.0689. PMID  10987984.
  19. ^ Рогавский М.А. (июнь 2006 г.). «Разнообразные механизмы противоэпилептических препаратов в стадии разработки». Эпилепсия Res. 69 (3): 273–94. Дои:10.1016 / j.eplepsyres.2006.02.004. ЧВК  1562526. PMID  16621450.
  20. ^ Хьюз, младший; Кортес Мдел, К. (август 2009 г.). «Отсутствие изъятий: обзор последних отчетов с новыми концепциями». Эпилепсия и поведение. 15 (4): 404–12. Дои:10.1016 / j.yebeh.2009.06.007. PMID  19632158. S2CID  22023692.
  21. ^ Marescaux, C; Vergnes, M; Деполис, А. (1992). Генетическая абсанс-эпилепсия у крыс из Страсбурга - обзор. Журнал нейронной передачи. Дополнение. 35. С. 37–69. Дои:10.1007/978-3-7091-9206-1_4. ISBN  978-3-211-82340-8. PMID  1512594.
  22. ^ Стефан, H; Стейнхофф, Би Джей (октябрь 2007 г.). «Новые препараты от эпилепсии и другие варианты лечения». Европейский журнал неврологии. 14 (10): 1154–61. Дои:10.1111 / j.1468-1331.2007.01706.x. PMID  17880570. S2CID  41155699.
  23. ^ а б Броди, MJ (май 2001 г.). «Нужны ли нам еще новые противоэпилептические препараты?». Исследования эпилепсии. 45 (1–3): 3–6. Дои:10.1016 / S0920-1211 (01) 00203-0. PMID  11461782. S2CID  37908949.
  24. ^ Биалер, М; Johannessen, SI; Купферберг, HJ; Леви, Р.Х .; Perucca, E; Томсон, Т. (сентябрь – октябрь 2004 г.). «Отчет о ходе разработки новых противоэпилептических препаратов: резюме Седьмой конференции в Эйлате (EILAT VII)». Исследования эпилепсии. 61 (1–3): 1–48. Дои:10.1016 / j.eplepsyres.2004.07.010. PMID  15570674. S2CID  1154454.
  25. ^ Лиз, П.Т .; D.R. Голдуотер; Р. Хулховен; Э. Салас; Н. Тублан; Д. Чен; М.Л. Саргентини-Майер; А. Штокис (2006). «Селетрацетам (UCB 44212): безопасность однократного и многократного повышения дозы, переносимость и фармакокинетика у здоровых субъектов». Рефераты Американского общества эпилепсии: 2.131.